A PRTICA CLNICA BASEADA EM EVIDNCIAS -

PARTE III

Artigo

Especial

A PRTICA CLNICA BASEAD A EM EVIDNCIAS: PARTE III BASEADA AVALIAO CRTICA DAS INFORMAES DE PESQUISAS CLNICAS
MOACYR R OBERTO CUCE N OBRE*, WANDERLEY M ARQUES BERNARDO, FBIO BISCEGLI JATENE Trabalho realizado na Associao Mdica Brasileira, So Paulo, SP.

RESUMO No presente artigo discutiremos como avaliar criticamente as informaes obtidas. Para tanto, sero revistos conceitos que a epidemiologia clnica tem colocado disposio da prtica clnica baseada em evidncias. A pesquisa clnica busca desenvolver meios diagnsticos e teraputicos medindo associaes, ou relaes de causa/efeito, entre um fator em estudo e um desfecho clnico. Onde o fator em estudo o sintoma, sinal propedutico, teste laboratorial, exame de imagem, ou tratamento. E o desfecho clnico o reconhecimento da doena, cura, morte ou limitao. um erro bsico de interpretao tomar os marcadores intermedirios como desfechos clnicos. Os desenhos de estudo na rea clnica apresentam quatro enfoques principais: diagnstico, prognstico, teraputico, dano/etiolgico. Experimentos animais, estudos anatmicos, fisiolgicos, genticos, farmacolgicos, anlises econmicas so necessrios formao bsica do mdico, no entanto, no colaboram diretamente para a tomada de deciso clnica. Os desenhos de estudo so classificados de acordo com a presena de grupo controle, seguimento dos pacientes ao longo do tempo e presena de interveno dos

pesquisadores no sentido de modificar a evoluo dos pacientes. A hierarquia da fora de evidncia cientfica est fundamentada nestas caractersticas e na susceptibilidade aos vcios decorrentes do tipo desenho de estudo. Revises sistemticas so consideradas de maior fora do que os estudos primrios que lhe deram origem, e quando envolvem ensaios clnicos randomizados so colocadas no topo da hierarquia. Desde 1998 crescente a proporo de diretrizes clnicas baseadas em evidncias quando comparada s revises sistemticas, ou s publicaes sobre diretrizes em geral, embora as primeiras sejam ainda em nmero reduzido. A avaliao crtica do artigo deve responder uma questo clnica, e ser consistente quanto adequao do desenho de estudo e ao controle dos vcios. Conclumos que se deve oferecer atualizao metodolgica aos profissionais interessados, e colocar a informao j avaliada disposio de todos, elaborando e divulgando diretrizes baseadas em evidncias. UNITERMOS: Avaliao crtica. Desfecho clnico. Desenho de estudo. Medicina baseada em evidncias. Diretrizes. Pesquisa clnica.

INTRODUO
A prtica da medicina de boa qualidade comea pelo reconhecimento da dvida sobre qual o procedimento mais eficiente para o atendimento do paciente. Qual a estratgia diagnstica de maior acurcia, considerando as limitaes de acesso e custo? Qual o procedimento teraputico mais indicado para o controle da doena? Quais as medidas preventivas para se evitar o aparecimento da doena ou de suas complicaes? No primeiro artigo desta srie sobre Prtica Clnica Baseada em Evidncias, vimos como a partir de um cenrio clnico do paciente alvo do atendimento podemos construir uma pergunta bem estruturada na
*Correspondncia Associao Mdica Brasileira Rua So Carlos do Pinhal, 324 01333-903 So Paulo SP

forma de P.I.C.O, incorporando as caractersticas do paciente (P), a interveno ou indicador (I) da qual se quer a evidncia, o controle ou condio habitual a ser comparada (C), e o desfecho ou outcome (O) que se espera1. No segundo artigo da srie vimos como podemos fazer a busca da resposta em bases de dados, onde se encontram essas bases, e como a internet pode ser til na busca da resposta2. No presente artigo discutiremos como avaliar criticamente as informaes obtidas. Para tanto sero revistos conceitos que a epidemiologia clnica tem colocado disposio da prtica clnica baseada em evidncias. Para os interessados em se aprofundar nessa rea do conhecimento recomenda-se a literatura bsica desenvolvida nas dcadas de 80 e 90 por Fletcher3, Sackett 4, Feinstein 5, introduzida no nosso meio por Schmidt e Duncan6. A primeira questo que se coloca se o

assunto ligado metodologia cientfica de interesse de quem pratica a medicina longe dos centros universitrios. Qual a necessidade deste profissional? Ser que ele precisa reciclar seus conhecimentos e dominar essa metodologia? Ou ser melhor ele receber a informao previamente avaliada? Ou ainda, ser que ele tem condies de praticar a medicina de acordo com a informao mais gabaritada? Quem precisa fazer a avaliao crtica da literatura mdica? O que prioritrio: ensinar o profissional a avaliar criticamente a informao ou colocar sua disposio a informao j avaliada? Ao se terminar uma aula em que diversos aspectos da medicina baseada em evidncias e dos fundamentos da epidemiologia clnica so apresentados, costuma vir a pergunta fatal e inevitvel: Como que essas recomendaes podem ser praticadas no mundo real? Como, na rotina assistencial, se pode
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NOBRE MRC ET AL. solicitar exames com a racionalidade preconizada pela probabilidade condicional de Bayes? Como fazer isso, se no mundo real quem determina os exames que podem ser pedidos a restrio econmica da fonte pagadora? No bastasse a presso que limita a autonomia profissional, h a presso no sentido oposto da sociedade, que estimula o consumo desenfreado de procedimentos diagnsticos e teraputicos. Embora muitas vezes seja expressa pelo paciente, a presso tem origem numa poderosa dupla composta pela mdia fantstica e sua parceira, a lucrativa indstria da sade. Sem falar na influncia dos interesses securitrios, a mo de ferro corretora dos desvios que se contrapem aos interesses do mercado. Convenhamos, muita presso sobre quem tem como objetivo auferir remunerao digna em decorrncia da prtica qualificada. Mas ser que esses dois mundos so to distantes como parecem? Qual o tipo de ponte que precisa ser construda para aproxim-los? Quais os buracos que precisam ser tapados? Tudo comea na boa relao mdicopaciente, na ateno que o profissional dispensa ao paciente quanto aos seus valores, crenas e preferncias. Da a necessidade de uma forte formao calcada em valores humanitrios, que atenda as necessidades de comunicao interpessoal. Numa sociedade que privilegia as responsabilidades individuais em detrimento das causas estruturais do adoecimento, a comunicao, o dilogo e as questes educativas desempenham papel central no atendimento. Isto reconhecido, como melhorar a efetividade dos procedimentos mdicos? Procedimentos efetivos Os procedimentos clnicos so de duas naturezas principais: aqueles que visam reconhecer, diagnosticar e predizer a evoluo de agravos na condio de sade e as intervenes que visam trat-los ou preveni-los. A medida da associao existente entre o fator em estudo e o desfecho clnico pode ser feita em diferentes contextos de pesquisa, como os que lidam com as pessoas em seu mundo real, outros que elegem situaes artificiais de controle sobre o objeto de
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pesquisa, ou atribuem medidas de custo financeiro. A epidemiologia clnica coloca esses estudos dentro dos conceitos de eficcia, efetividade e eficincia 3. A eficcia diz que uma interveno qualquer, por exemplo, a prescrio de um medicamento, funciona no mundo artificial, onde no s as questes relacionadas com a administrao do remdio e aderncia ao protocolo de pesquisa esto sob controle, como tambm as funes orgnicas dos participantes da pesquisa. o que acontece nos ensaios fase I ou II realizados com pacientes hospitalizados, voluntrios sadios, e experimentos com modelos animais. Diferentemente da artificialidade que cerca os estudos de eficcia, a efetividade diz que uma interveno funciona no mundo real, j que o paciente se encontra no ambiente livre do seu dia-a-dia, como os tratamos no consultrio. Por ltimo, o conceito de eficincia diz que determinado procedimento alm de efetivo economicamente vantajoso. O custo do atendimento acaba interferindo com os limites da prtica mdica. Por maior que seja a disponibilidade de recursos econmicos, eles so finitos. Ao contrrio, as alternativas que a tecnologia diagnstica e teraputica colocam disposio do atendimento sade crescem continuada e indefinidamente. No entanto, as anlises econmicas dos estudos de custo/eficincia dizem mais respeito aos planejadores de servios, como os de eficcia interessam mais de perto aos pesquisadores envolvidos nas fases iniciais de desenvolvimento de novas drogas. A todos ns que clinicamos, os estudos de efetividade so os prioritrios. Tanto o planejamento do estudo, o cenrio da pesquisa, como a forma de se medir os resultados interferem quando vamos aplicar a informao da pesquisa no paciente o qual estamos cuidando. A maior possibilidade de aplicao dos resultados depende das semelhanas entre o nosso paciente e os pacientes que foram pesquisados, em sua dimenso biolgica, clnica, psquica, social e cultural. Por razes bvias, as informaes geradas em animais de laboratrio, voluntrios e pacientes hospitalizados com a finalidade de garantir a aderncia

ao protocolo de pesquisa tm menor possibilidade de serem aplicadas na prtica mdica habitual. No podemos esquecer que mesmo os ensaios de efetividade gerados em populaes e pases com caractersticas muito diversas das nossas nem sempre podem ser aplicados ao nosso paciente. Desfechos clnicos A pesquisa clnica busca desenvolver meios diagnsticos e teraputicos medindo associaes, ou relaes de causa/efeito, entre um fator em estudo e um desfecho clnico. Onde o fator em estudo o sintoma, sinal propedutico, teste laboratorial, exame de imagem, ou tratamento. E o desfecho clnico, outcome na lngua inglesa, o reconhecimento da doena, cura, morte, limitao funcional, complicao evolutiva, ou qualquer outro desfecho clnico que interfira com o tempo ou a qualidade de vida. No so includos entre esses ltimos os marcadores biolgicos ou de imagem porque a presena do fator reumatide no significa a presena da doena reumatide, como a elevao do colesterol srico no representa a doena coronria, como a contagem de CD4 no significa infeco oportunista no portador do vrus HIV, como a hemoglobina glicosilada no representa a evoluo da diabete, e o abaulamento do disco intervertebral no quer dizer que existe uma hrnia discal. A definio da doena pressupe obrigatoriamente a presena de outras manifestaes alm da presena destes marcadores intermedirios, da mesma forma que essas condies clnicas acontecem na ausncia deles. Sempre haver um conjunto de manifestaes que representa o padro-ouro para definio da doena, ou ela se dar por meio de sua evoluo clnica. Outras evidncias mostram que o marcador intermedirio pode enganar o raciocnio mdico7. A reduo endoscpica de ulcerao gstrica observada com os antiinflamatrios inibidores da COX-2 no acompanhada por reduo de perfuraes e sangramentos. O aumento da densidade ssea ao exame radiolgico devido terapia com flor na osteoporose ps-menopausa no reduz a ocorrncia de fraturas. O equvoco do
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marcador intermedirio capaz de induzir mortes evitveis, como o uso profiltico de lidocana ps-infarto do miocrdio que reduz o risco de arritmia ventricular, mas aumenta a mortalidade. O uso de quinidina aps o tratamento cardioversivo na fibrilao atrial, apesar de favorecer a manuteno do sinal eletrocardiogrfico de ritmo sinusal, triplica o nmero de mortes. Portanto, um erro bsico de interpretao de pesquisa tomar os marcadores intermedirios como desfechos clnicos, por mais que essa confuso atenda aos interesses de mercado da indstria farmacutica, de equipamentos e marcadores biolgicos. Eles devem ser considerados exclusivamente como fatores preditivos que auxiliam na tomada de deciso clnica que exige muitas outras competncias do profissional qualificado. Fontes secundrias de informao tm colocado restries na divulgao de pesquisas clnicas que utilizam desfecho intermedirio, como os InfoPoems7, que s divulgam pesquisas que tenham desfechos clnicos. Tipos de estudo A pesquisa clnica estuda a influncia de determinados fatores sobre a sade das pessoas, na forma de um desfecho clnico. Se esse fator favorece o aparecimento de doena, o enfoque da pesquisa chamado etiolgico. No caso especfico do agente ser um medicamento ou outra interveno mdica, chamado de enfoque de dano. Se o fator em estudo visa o reconhecimento da doena, o enfoque diagnstico. Se o fator em estudo influencia uma determinada evoluo da doena, o enfoque prognstico. Se o fator em estudo o benefcio de uma cirurgia, medicamento ou uma outra interveno experimental sobre a doena, o enfoque dito teraputico. Experimentos animais, estudos anatmicos, fisiolgicos, genticos, farmacolgicos, anlises econmicas e outros estudos biolgicos so necessrios formao bsica do mdico ou para gerar indagaes clnicas, no entanto, no colaboram diretamente para a tomada de deciso clnica, e por esse motivo devem ser considerados como de apoio ou complementares s pesquisas clnicas (Figura 1). A relao temporal entre o fator em estudo e o desfecho clnico determina os trs
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Figura 1 Caractersticas a serem observadas na avaliao crtica da pesquisa clnica

E F E T I V I D AD E D E S FE CH O CL N ICO

A V A LIA O C RT IC A D A P E S Q U IS A CL N ICA

D E SE N H O D E E S T U D O E s tu d o de C o or t e E n s ai o C l n i co E s tu d o T r a n sv er s al E s tu d o E co l g ic o E s tu d o C a s o- C o n tr o le R e v is o S is te m tic a

E N F O Q U E D E PE S Q U I S A D i ag n st ico P r og n st ico T er a p u tic o D a n o /e tio lo g ia

P ES QU IS A B S IC A O U DE A P OIO P ES QU IS A CL N ICA E s tu d o s d e E f ic c ia F a s e I e I I d os E n s a io s C l n ic os E stu d os d e Eficincia E f ic n ci a o u C u s t o M a r ca d or e s B io l g ic os I n te r m ed i r io s E s tu d o s F a r m a co l g ic os , F i sio l g i c o s e G e n tic os M od e lo s E x p er im e n ta is A n i m a is

tipos bsicos de desenho de estudo. Se o registro dos dados de pesquisa se inicia com o fator estudado para posterior aferio do desfecho clnico, o desenho observa no tempo a histria natural de vida das pessoas, por exemplo, o estudo de coorte que segue indivduos com obesidade com a finalidade de estudar sua influncia sobre o surgimento da diabete. As informaes sobre o fator em estudo como os do desfecho clnico podem ser colhidas ao mesmo tempo ou no mesmo intervalo de tempo. Por exemplo, quando o ndice de massa corporal como fator em estudo avaliado em conjunto com a aferio dos nveis pressricos para se estimar a associao existente entre obesidade e hipertenso arterial, esse desenho chamado transversal, ou survey na lngua inglesa. Se no mesmo intervalo de tempo se mede o fator em estudo de forma agregada como a taxa de infeco hospitalar e o desfecho clnico registrado como bitos hospitalares na unidade de terapia intensiva, para se avaliar a associao entre os dois, o desenho chamado estudo agregado ou ecolgico. A diferena bsica entre eles que no transversal o pesquisador afere os dados avaliando individualmente as pessoas que participam do

estudo e no agregado as informaes provm de registros coletivos, e no individuais. O terceiro e ltimo desenho bsico de pesquisa clnica colhe as informaes de maneira invertida com relao evoluo natural das doenas. Parte do desfecho clnico j est instalada e se pergunta ao participante do estudo sobre o fator em estudo ocorrido no passado. Por exemplo, o desenho do tipo caso-controle com pessoas que tm cncer de prstata como desfecho clnico, que so indagadas se foram submetidas vasectomia no passado, comparadas com os controles que no tm o cncer. A indagao clnica, neste exemplo, se a vasectomia, como fator em estudo, est associada ao cncer de prstata como desfecho clnico. Esses so os nicos trs desenhos bsicos de pesquisa clnica: coorte, transversal e caso/controle. Todos os demais so variaes destes trs, como a coorte histrica em que os dados sobre o fator em estudo foram registrados no passado. A diferena para o caso/controle que a coorte se vale de registro confivel, realizado no momento que o fator em estudo realmente aconteceu. Por exemplo, as coortes de nascimento que avaliam a correlao negativa entre baixo peso ao nascer, como fator em estudo, e a hipertenso
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NOBRE MRC ET AL. arterial na idade adulta, como desfecho clnico. No desenho do tipo coorte histrica, como na coorte em que os eventos so registrados de forma contempornea e prospectiva, garantida a precedncia do fator em estudo com relao ao desfecho clnico, evitando-se o vcio que depende da memria das pessoas estudadas, comum nos estudos do tipo caso-controle. H tambm o ensaio clnico que apresenta o mesmo desenho da coorte, com uma nica diferena: enquanto na coorte as informaes so provenientes da observao evolutiva, no ensaio clnico elas decorrem de uma interveno teraputica dos pesquisadores. No planejamento de um ensaio clnico, a aleatorizao dos grupos que so comparados a melhor forma de torn-los semelhantes em todas as suas caractersticas, menos quanto ao tratamento que se estuda. Estes estudos, conhecidos como ensaios clnicos randomizados, so considerados os de maior fora de evidncia cientfica entre as pesquisas de enfoque teraputico. Os desenhos de estudo so classificados de acordo com a presena de grupo controle, seguimento dos pacientes ao longo do tempo e presena de interveno dos pesquisadores no sentido de modificar a evoluo dos pacientes (Tabela 1). A hierarquia da fora de evidncia cientfica fundamentada na susceptibilidade aos vcios decorrentes do tipo desenho de estudo consensual entre as agncias preventivas canadense e norteamericana, e as sociedades de especialidades mdicas. A presena das trs caractersticas acima citadas no desenvolvimento da pesquisa confere a maior fora de evidncia cientfica ao ensaio clnico randomizado. Na perda da condio experimental, os estudos observacionais, por serem mais suscetveis aos vcios de confuso, ficam no segundo patamar da hierarquia, como os estudos de coorte. A ausncia de seguimento no tempo confere potencial maior de susceptibilidade aos vcios de confuso, alm de no garantir a precedncia da exposio com relao ao desfecho, colocando o transversal no terceiro patamar. Os potenciais vcios de memria nas informaes dadas pelos pacientes de ocorrncias do passado, e os que se devem
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Tabela 1 Tipos de desenho de pesquisa em funo da presena de grupo controle, acompanhamento dos pacientes no tempo e interveno do pesquisador Grupo controle sim no sim no sim no Acompanhamento no tempo Sim No ENSAIO CLNICO (1) ENSAIO NO CONTROLADO COORTE (2) TRANSVERSAL(3) INCIDNCIA PREVALNCIA CASO-CONTROLE (4) RELATO DE CASOS (5) Interveno experimental

observacional

Os nmeros entre parnteses correspondem hierarquia decrescente na fora de evidncia cientfica

ao fato dos casos e controles se originarem de populaes diferentes, colocam o casocontrole no quarto patamar. E, por fim, a ausncia do grupo controle coloca o relato de casos no quinto patamar da hierarquia. No entanto, a lgica desta classificao deve ser considerada como mais um instrumento auxiliar na avaliao crtica. No pode ser confundida com uma regra inflexvel. Existem inmeros exemplos de trabalhos cientficos no controlados, como relatos de casos, com fora suficiente para comprovar o benefcio clnico da penicilina, ou retirar do mercado os anorticos base de fenfluramina e fentermina, em funo do malefcio para a vlvula cardaca. O artigo de reviso clssico, por vezes na forma de captulo de livro, considerado uma reviso narrativa. No apresenta descrio de como as referncias foram obtidas, nem como foram avaliadas criticamente, como tambm no inclui mtodos de controle sobre os vcios que podem comprometer suas concluses. No preenche, portanto, a premissa bsica para ser considerado um trabalho cientfico, no qual a metodologia deve garantir as informaes que permitam que outros autores possam chegar s mesmas concluses, caso queiram reproduzir o mesmo trabalho. Algumas revises so compilaes de resumos de artigos, com a finalidade precpua de refletir a opinio do autor, por vezes contrria s melhores evidncias cientficas, ou discordante da opinio de publicaes feitas por outros autores da mesma especialidade. Estas observaes no pretendem desqualificar a reviso narrativa que, por sua excelncia

didtica, tem um papel fundamental para a educao mdica, mas argumentar a favor da superioridade da fora de evidncia cientfica da reviso sistemtica sobre a reviso narrativa. Trabalho de boa qualidade cientfica com controle de vcios sistemticos e aleatrios mostrou que as revises sistemticas so duas vezes mais citadas que as revises narrativas. A anlise ajustada para o veculo de publicao foi realizada em 170 revistas de clnica geral, atendimento primrio, enfermagem e sade mental, no ano 2000. Dezenove revistas concentraram 80% das revises sistemticas publicadas, excludas a Cochrane Library, que s publica revises sistemticas, e o New England Journal of Medicine que veta este tipo de publicao8. Revises sistemticas so consideradas de maior fora de evidncia cientfica do que os estudos primrios que lhes deram origem, tanto o casocontrole como a coorte. A reviso sistemtica de ensaios clnicos randomizados colocada no topo da hierarquia da evidncia cientfica9. Tomando o banco de dados do Medline como indicador da incorporao de conceitos da epidemiologia clnica na literatura mdica, constatamos que em 1990 introduzida a reviso sistemtica como tipo de estudo. Em 1992, publicado no JAMA o artigo que lana o movimento da medicina baseada em evidncias propondo um novo paradigma para o ensino da medicina. Em 1993, acrescida a diretriz clnica como tipo de estudo no Medline. Em 1995, so publicados no JAMA os trs primeiros artigos sobre diretrizes clnicas baseadas em evidncias da srie Users guides to the medical literature .
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Em 1997, a vez do termo medicina baseada em evidncias ser acrescido como descritor no Medline. Desde 1998 crescente a proporo de diretrizes clnicas baseadas em evidncias (Figura 2) quando comparada s revises sistemticas, ou s publicaes sobre diretrizes em geral, embora em nmero absoluto, os 254 trabalhos estejam bem aqum da quantidade observada dos outros tipos de publicao (Tabela 2). No perodo de seis anos, que vai de 1998 at 2003, foram classificadas, no Medline, 19.759 revises narrativas, 12.216 artigos de medicina baseada em evidncias, 5.435 revises sistemticas e 4.455 diretrizes clnicas. Consistncia do artigo10 A primeira questo a ser aplicada a todo artigo obtido na busca para responder a uma questo clnica est relacionada consistncia da informao, se os componentes adequados que devem compor o desenho de estudo esto presentes. Se a busca na base de dados primria resultar em grande quantidade de trabalhos, necessrio reduzi-los atravs da combinao adequada das palavras-chave por meio dos booleanos, iniciando com OR e concluindo com AND E NOT. A aplicao dos filtros de faixa etria, sexo e excluso dos trabalhos com animais tambm auxilia o encontro de trabalhos mais apropriados. Ainda assim, a busca costuma recuperar artigos que no respondem dvida surgida no atendimento ao paciente. A triagem feita em duas etapas: comea pela leitura dos ttulos dos trabalhos, e, aps a excluso dos que no interessam, continua com a leitura do resumo. Aps a segunda excluso, a literatura deve ter razovel tamanho, que se adeque ao tempo disponvel para a leitura do texto completo, e, na seqncia, responder s questes referentes informao obtida. A avaliao crtica permite saber se os resultados so vlidos e se estes podem trazer benefcio nos cuidados com o meu paciente. A anlise de estudos de bases secundrias avalia se a questo foi adequadamente formulada, se a evidncia foi coletada, avaliada e sumarizada apropriadamente.
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Figura 2 Distribuio percentual dos artigos recuperados sobre diretrizes clnicas baseadas em evidncias (DCBE), revises sistemticas (Rev Sis), e diretrizes clnicas (Dir Cli), entre os anos de 1998 e 2003 no banco de dados Medline

1998-1999 DCBE

2000-2001 Rev Sis

2002-2003 Dir Cli

Tabela 2 Revises sistemticas, diretrizes clnicas e artigos classificados como sendo de medicina baseada em evidncias no Banco de Dados Medline, ano de introduo no banco de dados e nmero de artigos recuperados entre os anos de 1998 e 2003 Forma de busca no Medline Revises sistemticas (Meta-Analysis[Publication Type]) Diretrizes clnicas (Practice Guideline[Publication Type]) Medicina Baseada em Evidncias (Evidence-Based Medicine[MeSH]) Diretrizes clnicas baseadas em Evidncias (Evidence-Based Medicine[MeSH] AND Practice Guideline[Publication Type] Ano de introduo 1990 1993 1997 1997 Artigos entre 1998 e 2003 5.435 4.455 12.216 254

A avaliao crtica de pesquisas clnicas depende do enfoque do estudo realizado, se diagnstico, prognstico, teraputico ou dano. Estudos diagnsticos Os elementos necessrios, para que um artigo de estudo do tipo diagnstico ou de rastreamento seja considerado consistente, podem ser agrupados de forma a responder a trs diferentes questes: a) Existe uma comparao cegada e independente do teste diagnstico com o padro ouro usado no reconhecimento da doena? Os pacientes em estudo devem ser submetidos aos dois procedimentos diagnsticos, aquele sendo testado e o padro ouro de referncia, reconhecidos como

provas de que o paciente tem ou no tem uma determinada doena. Alm disso, os resultados de um procedimento no podem ser conhecidos por quem aplica ou interpreta o teste que est sendo comparado. Esses dois elementos so fundamentais para que sejam afastados os vcios de interpretao, conscientes ou inconscientes, dos investigadores. O padro-ouro de referncia deve ser aplicado em todos os pacientes testados. b) O teste diagnstico foi avaliado em uma amostra apropriada de pacientes semelhante quela encontrada na prtica clnica diria? Os pacientes em estudo devem apresentar os achados clnicos comumente presentes na doena em questo, bem como as caractersticas clnicas presentes em doenas que entram no diagnstico diferencial. Estudos
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NOBRE MRC ET AL. que aplicam testes diagnsticos comparando casos clnicos atpicos, muito especficos, ou utilizando pacientes assintomticos no so relevantes. c) O teste diagnstico foi validado em um segundo grupo independente de pacientes? O primeiro estudo (com o teste diagnstico) serve para se fazer uma predio da sua acurcia. A confirmao dos nveis semelhantes de desempenho com a aplicao em uma segunda amostra, independente, de pacientes permite a estimativa real da acurcia do teste diagnstico em estudo. Estudos teraputicos A avaliao de estudos individuais de teraputica, identificando a presena dos elementos que os caracterizam como consistentes, no define esses estudos como a melhor evidncia, uma vez que as revises sistemticas desses estudos individuais fornecem resultados de melhor consistncia. No entanto, ao obtermos a resposta para uma dvida clnica de tratamento em um estudo individual, devemos analisar os seguintes itens: a) A seleo dos pacientes foi aleatorizada e cegada? Aleatorizar os grupos de pacientes a serem comparados faz com que esses grupos, o tratado e o controle, tenham a mesma chance de ocorrncia do evento que se espera prevenir com o tratamento. Alm disso, promove um equilbrio nos preditores de bom e mau prognstico, evitando exagerar, reduzir ou contrariar os efeitos da terapia. O cegamento busca impedir o pesquisador de saber qual o tratamento que o prximo paciente receber, e, assim, evitar a influncia consciente ou inconsciente na resposta dos grupos em comparao. O objetivo principal da aleatorizao e do cegamento se obter o maior nmero possvel de verdadeiros positivos e negativos na resposta teraputica. Outros recursos como a anlise por inteno de tratamento, o cegamento de outros elementos do estudo como o paciente, profissionais de sade, analisador, e do prprio sorteio tm como objetivo garantir a aleatorizao inicial. b) O tempo de seguimento dos pacientes foi suficientemente longo e completo?
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Perdas de seguimento dos pacientes ao longo do estudo podem afetar as concluses deste, uma vez que a resposta desconhecida desses pacientes ao tratamento poderia mudar os resultados da comparao. Trabalhos com perda de pacientes acima de 20% no devem ser aceitos. O efeito do tratamento, na dependncia da histria natural da doena, s pode ser avaliado aps um perodo adequado de tempo de seguimento. Esse perodo, quando encurtado, pode levar, por meio de desfechos intermedirios, a concluses inadequadas, que exageram ou reduzem os efeitos do tratamento. c) Todos os pacientes foram analisados dentro do grupo no qual foram inicialmente aleatoriamente alocados? A fim de preservar a aleatorizao, a anlise por inteno de tratamento deve ser utilizada. Todos os pacientes que completam o estudo so analisados nos grupos em que foram inicialmente alocados, independentemente do tipo de tratamento que esses pacientes tenham recebido. Estudos prognsticos As questes sobre prognstico tm feito parte da prtica clnica diria, seja quando originadas em dvidas do paciente, por exemplo, quando estes questionam quanto tempo de vida ainda possuem, seja quando originadas em dvidas de deciso mdica. Essas questes possuem trs componentes principais relacionados ao desfecho: um componente qualitativo relacionado ao tipo de desfecho, um componente quantitativo relacionado probabilidade de ocorrncia e um componente relacionado durao de tempo. Assim como nos estudos diagnsticos, a estrutura de avaliao crtica da evidncia em prognstico, visando validar esses estudos, baseada na resposta a quatro questes principais: a) Foi reunido um grupo representativo de pacientes no mesmo estgio da doena, preferencialmente inicial? A alocao ideal, mas impossvel de pacientes seria aquela que inclusse toda a populao de pacientes com uma determinada doena, estudada a partir do seu incio.

Ento, ao avaliarmos um determinado estudo prognstico, o que devemos e podemos fazer frente ao ideal observarmos, com ateno, como a doena foi definida e como os pacientes foram alocados. A amostra precisa representar as caractersticas da doena, da maneira que a encontramos em nossa prtica diria, mas principalmente, a doena deve estar em seu curso inicial, e no mesmo ponto em todos os pacientes alocados, o que podemos definir como uma coorte a partir da fase inicial da doena, na lngua inglesa inception cohort. claro que, se nosso objetivo avaliar o prognstico tardio de uma doena, e s nessa situao, podemos alocar pacientes no mesmo ponto avanado de doena. b) Os pacientes foram acompanhados durante um tempo suficientemente longo e completo? O desfecho de interesse do estudo nem sempre obtido atravs de um longo tempo de seguimento. No entanto, desfechos prognsticos devem ser avaliados de maneira que todos os pacientes tenham seguimento suficiente e completo para que possam manifestar esse desfecho. O bom prognstico constatado quando, aps um tempo suficientemente longo, o evento adverso no est presente nos pacientes alocados. O estudo pode ser invalidado quando o seguimento dos doentes interrompido antes que o evento adverso possa se manifestar. No podemos estabelecer concluses prognsticas baseadas em estudos cujo desfecho analisado como um marcador intermedirio, e nessa situao devemos buscar outra evidncia. Seguir pacientes ao longo do tempo tem como problema central o nmero de perda de seguimento dos pacientes que iniciaram o estudo. O motivo da perda pode no estar relacionado ao desfecho, como por exemplo, mudana de cidade ou de pas, mas as perdas podem estar relacionadas diretamente ao evento adverso, como no caso de morte ou agravamento da doena, o que produz prejuzo s concluses do estudo prognstico. Uma perda inferior a 5% da amostra no deve produzir efeitos negativos nas concluses do estudo, no entanto, uma perda de 20%, certamente alterar as concluses,
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uma vez que mais provvel que somente os pacientes de melhor condio clnica terminem o estudo. Ao avaliarmos o nmero de perdas do estudo, devemos sempre levar em considerao que o evento morte pode estar presente em todos os pacientes com seguimento perdido. c) O critrio de aferio do desfecho objetivo e foi aplicado de maneira cegada? Os desfechos extremos relacionados morte e cura total no so difceis de serem avaliados: nesta situao dificilmente ocorrero vcios que dependam do pesquisador. O mesmo no pode ser afirmado quando imaginamos que o desfecho pode estar relacionado s causas de mortalidade ou capacidade de retorno s atividades de trabalho. Por isso, os critrios de aferio do desfecho devem ser objetivos e claramente definidos no incio do estudo. prefervel que o investigador que afere o desfecho seja vendado, ou seja, no conhea previamente as caractersticas clnicas e os fatores prognsticos dos pacientes, uma vez que poder interferir na observao do desfecho, por mais que os critrios de aferio sejam objetivos. d) Se diferentes subgrupos prognsticos foram identificados: Os mesmos foram ajustados com relao aos fatores prognsticos principais? Houve teste piloto em grupo independente de pacientes para validar os fatores prognsticos? Sabe-se que em grupo de pacientes estudados pode haver subgrupos com diferentes prognsticos. Muitas vezes esses subgrupos so claramente definidos, mas em outras situaes clnicas no. Por exemplo, o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilao atrial pode variar em funo do tamanho do trio esquerdo. necessrio que se leve em considerao possvel interao com outros fatores prognsticos relevantes, que nesse exemplo poderiam ser a hipertenso arterial e a funo ventricular. A ocorrncia de distribuio heterognea desses fatores nos subgrupos pode provocar interao e influncias mtuas que levem a um desvio das concluses. Deve se avaliar a sesso do mtodo e resultados em busca dessas caractersticas antes de se aceitar um prognstico diferente para o subgrupo de interesse.
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A anlise estatstica de subgrupos deve ser preditora e no explanatria. No deve levar em considerao se o fator prognstico plausvel no ponto de vista fisiolgico, como no exemplo do trio esquerdo, ou biologicamente sem sentido, ou ainda, quando parte dos dados do paciente, mas sem nexo causal com o desfecho, como o signo e o time do corao. Fatores prognsticos supostos podem ser sexo, idade, extenso da doena e comorbidades. Por essas razes, no h garantia de que a identificao de um fator prognstico possa afirmar que ele identifica subgrupo de pacientes de prognstico diferente. Por isso a necessidade de que o estudo tenha avaliado e confirmado previamente o poder de predio desses fatores prognsticos, em grupos independentes de pacientes, denominados grupos de teste ou grupos de validao. Respondendo s questes colocadas no incio do artigo sobre qual deve ser o papel das entidades mdicas: ensinar o profissional a avaliar criticamente a informao ou colocar sua disposio a informao j avaliada. Conclumos que as duas devem ser contempladas. Ensinar os profissionais interessados, por meio de curso de atualizao metodolgica, e colocar a informao j avaliada disposio de todos, elaborando e divulgando diretrizes baseadas em evidncias. Conflito de interesse: no h.

intervention. It is a mistake to take surrogate end-points instead of clinical outcomes. The main types of clinical study design are diagnostic, prognostic, therapeutic and harm/etiology. Experimental, physiologic and animal studies are useful for the medical undergraduate education, but do not contribute with clinical decisions. The study designs are classified according with the presence of a control group, patients followup, and therapy interventions. The evidence hierarchy was done by the previous characteristics and the presence of systematic bias. Systematic reviews are stronger than the primary observational studies and are on the top when they revised randomized clinical trial. Since 1998 the proportion of evidence based practice guidelines was increasing compared with systematic reviews or other types of practice guidelines, although the former still are in a few numbers. The article critical appraisal must answer the clinical question, and need to have consistent study design and bias under control. In conclusion we ought to offer methodological actualization to interested physicians and put the information already critically assessed on evidence-based practice guidelines. [Rev Assoc Med Bras 2004; 50(2): 221-8] KEY WORDS : Critical appraisal. Outcome. Study design. Evidence based medicine. Guidelines. Clinical research.

SUMMARY
E VIDENCE BASED CLINICAL PRACTICE . PART III CRITICAL APPRAISAL OF CLINICAL
RESEARCH

REFERNCIAS
1. Nobre MR, Bernardo WM, Jatene FB. Evidence based clinical practice. Part 1 well structured clinical questions. Rev Assoc Med Bras. 2003 Oct-Dec;49(4):445-9. 2. Bernardo WM, Nobre MR, Jatene FB. A prtica clnica baseada em evidncias: parte II - buscando as evidncias em fontes de informao. Rev Assoc Med Bras. 2004 Jan-Fev;50(1):104-8. 3. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Clnica: Elementos Essenciais, 3a. ed. Porto Alegre: Artes Mdicas, 1996. 4. Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P, Guyatt GH. Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine. 2a.ed. Boston: Little Brown, 1992. 5. Feinstein AR. Clinical Epidemiology: The Architecture of Clinical Research. Philadelphia: Saunders, 1985, 812 p.

Evidence based health care begins with a clinical question and the search on data bases to retrieve the relevant information, that was the issue of two preceding articles of this series. At present it will be discussed how to critically appraise the medical literature using the clinical epidemiological methodology. Clinical research aims to develop diagnostic and therapeutic procedures measuring association and causality between the exposure and outcome. In this case the exposures are signs, symptoms, laboratorial or image exam, and therapy

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NOBRE MRC ET AL.

6. Schmidt MI, Duncan BB. O mtodo epidemiolgico na conduta e na pesquisa clnica. In: Rouquayrol MZ. Epidemiologia e Sade. 4a. ed. Rio de Janeiro: Medsi, 1993. p. 183-207. 7. Shaughnessy AF, Slawson DC. What happened to the valid POEMs? A survey of review articles on the treatment of type 2 diabetes. BMJ. 2003 Aug 2;327 (7409):266. 10. Sackett DL, Straus S, Richardson S, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. 2 ed. Londres: Churchill Livingstone; 2000.

8. Montori VM, Wilczynski NL, Morgan D and Haynes RB. Systematic reviews: a crosssectional study of location and citation counts. BMC Medicine 2003, 1:2 9. Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ. Users guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. EvidenceBased Medicine Working Group. JAMA. 1995 Dec 13;274(22):1800-4.

Artigo recebido: 08/02/04 Aceito para publicao: 28/02/04

HOMENAGEM
PROFESSOR LIBERA T O J. DI DIO LIBERAT
07/05/1920 06/06/2004
A Revista da Associao Mdica Brasileira presta a sua homenagem ao querido e eterno Professor Di Dio. Para ns foi uma honra contar, em nosso corpo editorial, com a sabedoria e a experincia de um profissional que dignificou a arte da medicina no Brasil e no mundo. Devemos ao seu trabalho como presidente da International Federation of Associations of Anatomists os avanos na nomenclatura da rea. De seu extenso currculo, podemos destacar ainda: foi professor da Northwestern University em Chicago (1963 a 1967), Faculdade de Direito da University of Toledo (Ohio), fundador, catedrtico, diretor e pr-reitor da Medical University of Ohio (1967 a 1992); professor honoris causa de vrias universidades nacionais (Mogi das Cruzes e Rio de Janeiro) e estrangeiras (Lisboa, Chile, Peru, Romnia); eleito Anatomista Mundial do Ano, por ter sido o que mais se distinguiu no mundo, cada trinio por quatro vezes consecutivas, a partir de 1979. Presidente da Comisso de tica em Pesquisa da Universidade de Santo Amaro e da Universidade Metropolitana de Santos; presidente e, desde 1989, eleito primeiro Presidente Honorrio da International Federation of Associations of Anatomists, sendo o Secretrio-Geral da Comisso Federativa da Terminologia Anatmica; presidente da Academia de Cincias de Ohio e da Associao Panamericana de Anatomia; membro da Comisso de Recursos Humanos da Organizao Mundial da Sade, assessor da Pan American Health Organization; consultor do Ministrio da Educao e Cultura do Governo do Brasil para o Programa de Ensino Integrado nas Universidades; presidente do Federative Committee for Scientific and Anatomical Press. Foi presidente da Comisso de Educao Mdica e Ps-Graduao da Associao Mdica Brasileira, em 1998. Recebeu a Ordem do Mrito Mdico (no grau de Grande Oficial) da Presidncia da Repblica do Brasil, o Grande Colar da Inconfidncia do Governo de Minas Gerais e a Ordem do Ipiranga (no grau de Grande Oficial) do Governo de So Paulo.

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