UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA DISCIPLINA: FARMACODINMICA CURSO: FARMCIA PROFESSOR: MARIA

DO SOCORRO CORDEIRO FERREIRA

TRPLICE REAO DE LEWIS EM Homo sapiens sapiens E OS EFEITOS DE DOSES CRECENTES DE HISTAMINA SOBRE PRESSO ARTERIAL DE Canis familiaris E SEU ANTAGONISMO POR BLOQUIO DE RECEPTORES.

Ione Cristina de Meneses Evangelista

Teresina - PI Maio/2013

INTRODUO

A histamina um dos principais mediadores qumicos envolvidos na resposta inflamatria, anafiltica e na resposta alrgica. Sendo pr-formada e armazenada nos mastcitos, ela liberada mediante uma estimulao, como no caso da hipersensibilidade imediata e nas reaes alrgicas, pela interao do complexo antgeno-anticorpo na superfcie dos mastcitos. Ela apresenta ainda aes sobre diversos grupos de msculos lisos, em especial sobre os msculos brnquicos (broncoconstrio) e dos vasos sanguneos (vasodilatao), responsveis em parte pelos sinais e sintomas da resposta alrgica (GILMAN, 2003). A histamina tambm desempenha papel na regulao da secreo do acido gstrico, e, recentemente, teve reconhecidas sua funo como modulador da liberao de neurotransmissores (GILMAN, 2003). Este frmaco pode atuar em pelo menos trs subtipos de receptores, os H1, H2 e H3 (SILVA, 1994). Os experimentos realizados tiveram como objetivo demonstrao dos fenmenos que ocorrem na Trplice Reao de Lewis em Homo sapiens, mediante aplicao de histamina, e os efeitos de doses crescentes de histamina sobre a presso arterial de Canis familiaris e seu antagonismo por bloqueio de receptores H1 atravs da prometazina e de receptores H2 atravs da cimetidina.

MATERIAIS E MTODOS

No primeiro experimento, Com um algodo e lcool etlico hidratado 70 fez-se a assepsia do antebrao na rea que seria utilizada. Colocou-se uma gota de histamina sobre esta regio e logo em seguida, foi submetida a uma leve raspagem com uma agulha de seringa estril. Observou-se a ordem e o tempo de aparecimento e as caractersticas dos sinais da denominada Trplice Reao de Lewis. No segundo experimento, foi assistido em vdeo educativo onde administrou-se por via endovenosa o anestsico tionembutal sdico (25 mg/kg) a um cobaia de Canis familiaris. Em seguida, preparou-se o animal para o experimento da seguinte maneira: Administrou-se cilidocaina (1%) na face lateral do pescoo rea a ser incisada. Inciso feita lateralmente e paralela traqueia. A veia jugular externa dissecada e separa por fios. O mesmo procedimento feito com o nervo vago e a artria cartida. Em seguida interrompe-se a circulao venosa com uma pina e incisa-se a veia jugular. Introduz-se uma cnula na jugular e a ela fixada. Administra-se ento heparina. Interrompe-se provisoriamente o fluxo da artria cartida, incisa-se e introduz-se a cnula do manmetro de mercrio. Obtm-se assim dois acessos, um venoso e um arterial. Administra-se soro fisiolgico pela cnula venosa, observa-se o registro da presso arterial basal e registro depois da injeo. Em seguida, administra-se a primeira dose histamina (0,5 ug/Kg), depois a segunda dose de histamina (1,5 ug/Kg), e depois a terceira dose de histamina (4,5 ug/Kg), observa-se o registro da presso aps as injees. Administra-se prometazina aps 10 minutos administra-se uma injeo intravenosa de histamina (0,5 ug/Kg). Uma segunda injeo intravenosa de histamina (1,5 ug/Kg) administrada. Uma nova injeo de histamina (4,5 ug/Kg) administrada, observa-se o registro da presso aps as injees. Administra-se cimetidina seguindo o mesmo procedimentos anteriores, aplicando trs novas doses de histaminas nas concentraes de 0,5 ug/Kg, 1,5 ug/Kg e 4,5 ug/Kg respectivamente, observa-se o registro da presso aps as injees.

RESULTADOS

Tabela 1.0 - Registro da observao da Trplice reao de Lewis aps a aplicao de uma gota de histamina sobre a pele raspada de Homo sapiens e do tempo para o aparecimento dos sinais. Teresina-PI, 2013. Sinais Ponto avermelhado Rubor Caractersticas Ponto vermelho localizado Rubor intenso localizado e posteriormente extendido as reas Edema prximas Edema inicialmente localizado seguido de expanso
FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMCIA 2011.1

Tempo (segundos) 9 70

300

Tabela 2.0 - Registro da presso arterial e frequncia cardaca, antes e aps aplicao intravenosa de soro fisiolgico e histamina nessa ordem em Canis familiaris. Teresina-PI, 2013.1. Solues ANTES Soro fisiolgico Histamina (0,5 ug/ Kg ) Histamina (1,5 ug/ Kg ) Histamina (4,5 ug/ Kg )
LEGENDA: P.A: Presso arterial; FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMCIA 2011.1

P.A. (mmHg) APS 140 120 80 60

140 140 140 145

Tabela 3.0 - Registro da presso arterial e frequncia cardaca, antes e aps aplicao intravenosa de prometazina e histamina nessa ordem em Canis familiaris. Teresina-PI, 2013. Solues ANTES Prometazina Histamina (0,5 ug/ Kg ) Histamina (1,5 ug/ Kg ) Histamina (4,5 ug/ Kg ) 145 150 150 150 P.A. (mmHg) APS 115 150 135 120

LEGENDA: P.A: Presso arterial; FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMCIA 2011.1

Tabela 4.0 - Registro da presso arterial e frequncia cardaca, antes e aps aplicao intravenosa de cimetidina e histamina nessa ordem em Canis familiaris. Teresina-PI, 2013.

LEGENDA: P.A: Presso arterial; FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMCIA 2011.1

DISCUSSO

Segundo GILMAN (2003) quando injetada por via intradrmica, a histamina desencadeia um fenmeno caracterstico conhecido com resposta tripla. Solues ANTES Cimetidina Histamina (0,5 ug/ Kg ) Histamina (1,5 ug/ Kg ) Histamina (4,5 ug/ Kg ) 150 150 150 150 P.A. (mmHg) APS 120 150 150 150

Esta resposta constituda de (1) um ponto avermelhado localizado, que se estende por alguns milmetros a partir do local da injeo, que aparece dentro de poucos segundos e atinge um mximo em cerca de 1 min; (2) um rubor vermelho mais intenso, ou eritema, que se estende cerca de 1 cm ou mais alm da mancha vermelha original e desenvolve-se mais lentamente; e (3) uma ppula que visvel dentro de 1-2 min e que ocupa a mesma rea da pequena mancha vermelha original no local de injeo. A mancha vermelhada resulta do efeito vasodilatador direto da histamina , o rubor devido a estimulao induzida pela histamina de reflexos axnicos que indiretamente provocam vasodilatao; e a ppula reflete a

capacidade da histamina de aumentar a permeabilidade capilar. Com base no observado na tabela 1.0, ao se provocar uma leso tecidual a pele de Homo sapiens em presena de histamina no local irritado, observou-se as reaes caractersticas da chamada Tripla Reao. A microcirculao prxima ao local que sofreu injria tecidual apresentar mudanas tanto no calibre dos vasos, como no fluxo sanguneo local. H uma vasoconstrico inicial e fugaz, seguida de uma vasodilatao e de um aumento da permeabilidade vascular (principalmente venular). Ocorre abertura dos esfncteres pr-capilares e a densidade sangunea local aumenta, ocasionando o rubor ou vermelhido (SILVA, 1994). Essa caracterstica representada pela marca localizada que seria o prprio local da leso tecidual que a primeira atividade a ser observada, conforme os resultados apresentados na Tabela 1.0. O rubor intenso se deve estimulao induzida pela histamina dos reflexos axonais antidrmicos que causam indiretamente vasodilatao. Estes arcos reflexos so incompletos. O estmulo atinge o vaso sanguneo por uma fibra sensitiva, sem antes esta passar pelo neurnio do gnglio sensitivo, dando como resposta a vasodilatao (SILVA, 1994). Conforme a Tabela 1.0 essa a segunda atividade observada que o rubor intenso e local e depois se expande ao redor da leso tecidual que pode ser explicado pelo fato da histamina ativar os receptores H 1 e os vasos sanguneos por no possurem inervao parassimptica tem como principal mediador liberao de xido ntrico do endotlio. Conforme a Tabela 1.0 a terceira caracterstica observada edema que pode ser explicado por GILMAN (2003) onde dito que esse efeito clssico da histamina sobre os pequenos vasos resulta da passagem de protena plasmtica e lquido para os espaos extracelulares, em aumento no fluxo de linfa e seu contedo de protenas e na formao de edema. Os receptores H1 so claramente importantes nessa resposta, e no se sabe ao certo se os receptores H2 tambm participam nesse processo. O aumento da permeabilidade resulta sobretudo, das aes da histamina sobre as vnulas ps-capilares, nas quais a histamina provoca contraes das clulas endoteliais e sua separao nos seus limites, expondo, assim, a membrana basal, que livremente permevel protena e ao lquido do plasma. Os espaos entre as clulas endoteliais tambm podem permitir a passagem de clulas circulantes que so recrutadas para os tecidos durante a

resposta dos mastcitos. O recrutamento dos leuccitos circulantes promovido pela supra-regulao de adeso dos leuccitos mediada pelos receptores H1. Esse processo envolve a expresso induzida pela histamina da molcula de adeso Pselectina nas clulas endoteliais. O efeito da histamina sobre a presso arterial de Canis familiaris, ilustrado na Tabela 2.0. Todos os antagonistas dos receptores H1 disponveis so inibidores competitivos e reversveis da interao da histamina com os receptores H1 contem uma poro etilamina substituda. Ao contrario da histamina, a maioria dos antagonistas H1 exibe um grupo amino tercirio ligado por uma cadeia de 2 ou 3 tomos a dois substituintes aromticos. Essa caracterstica pode ser observada na Tabela 3.0, onde a diminuio da presso arterial pode ser explicada pelo fato da prometazina ser um antagonista competitivo que ocupa os receptores H1 acoplada a protena Gq/11 reversivelmente, ou seja, quando administrada doses maiores de histamina o efeito da prometazina revertido e o musculo liso endotelial volta a responder as doses de histamina diminuindo a presso arterial. Quando administrou-se cimetidina por via endovenosa, houve a diminuio da presso arterial pois a cimetidina bloqueou o receptores H 2, e a histamina administrada em seguida agi em H 1, fazendo a vasodilatao, fazendo assim a diminuio da presso arterial momentaneamente. Depois de um determinado tempo a cimetidina tambm bloqueoeu tanto receptores H 1 quanto H2, no sendo puramente especfica para receptores H 2. Por isso, nas administraes de histamina, no houveram-se alteraes na presso arterial.

CONCLUSO

Com base nos experimentos realizados em Homo sapiens e em Canis familiaris, conclui-se que a histamina possui uma grande efeito vasodilatador, e como consequncia aumento da permeabilidade vascular atravs dos receptores H 1 e H2, que podem ser observadas na Trplice Reao de Lewis. Verificou-se que altas doses de histamina podem reverter os efeitos de antagonistas sobre os receptores H1 quanto H2.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

GILMAN, A., GOODMAN, L. S. As Bases Farmacolgicas da Teraputica . 10 ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2003.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica . 10 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.

SILVA, P. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.