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A cicatrizao e regenerao no so processos degenerativos, nem neoplsicos, logo tm de

ser enquadrados no processo inflamatrio. Quando se inicia um processo inflamatrio, que
sempre um mecanismo de defesa contra um agente agressor, simultaneamente, tambm se d
incio aos mecanismos desencadeadores de cicatrizao e regenerao.
Nos casos da pneumonia (inflamao), corte na pele (trauma seguido de inflamao) ou um
enfarte do miocrdio (necrose isqumica seguida de inflamao), o processo envolvido
comum: inflamao, embora o agente agressor no seja o mesmo. Mas a inflamao vai
evoluir de forma distinta, no que diz respeito regenerao e cicatrizao.

Se um corte na pele, vai levar a cicatriz, ou no, depende da extenso da leso. Um corte
superficial na pele, em geral no leva cicatrizao, o mesmo no acontece num corte mais
profundo.
J o enfarte do miocrdio leva sempre cicatrizao.
Assim, outro ponto importante da cicatrizao (para alm da extenso) o rgo, o tipo de
clulas que o constitui.

A reparao processa-se de duas formas:
- Regenerao
- Cicatrizao

O que vai depender para que uma reparao se processe por regenerao ou cicatrizao, :
-extenso da leso
-rgo lesado

Aula de Biopatologia

Regenerao e Cicatrizao

Prof. Fernando Schmitt

Aula desgravada por: Rita Mendes e Chiara Rodriguez
16 de Outubro de 2006

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Estes mecanismos no se excluem mutuamente, ou seja, aps leso, no mesmo tecido pode
haver regenerao e cicatrizao.


Estas leses foram reparadas de maneira diferente:
Imagem dum pulmo com pneumonia(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 481, Figura
13-24):
Embora exista algum enfisema, os alvolos esto vazios (cheios de ar).
O pulmo est perfeitamente normal. No se sabe se este indivduo j teve pneumonia no
passado, porque o pulmo quando agredido num indivduo imunocompetente a reparao
da leso processa-se por regenerao. H substituio do tecido morto, limpeza do processo
inflamatrio e no fica nenhuma marca, nenhuma cicatriz.

Imagem dum corao com enfarte do miocrdio (Robbins Basic Pathology 7th edition, pag
369, Figura 11-5):
Este corao tem fibrose. A parede ventricular est extremamente adelgaada, o msculo
morreu e foi substitudo por tecido conjuntivo fibroso, ficando uma cicatriz. A reparao do
enfarte do miocrdio fez-se por cicatrizao.
Outro exemplo de reparao por cicatrizao a Artrite Reumatide, em que as articulaes
sofrem um processo inflamatrio, h destruio destas, e o tecido substitudo por fibrose.

REPARAO
Regenerao Cicatrizao
Processo pelo qual as clulas que
morreram, devido agresso, so
substitudas pelas clulas do
parnquima do mesmo rgo
Processo em que as clulas
lesadas no so substitudas por
clulas parenquimatosas, mas
por tecido fibroso: cicatriz.
Morte Celular
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Se vai haver ou no cicatrizao depende de:
-Tipo de tecido
-Intensidade da agresso
-Manuteno da membrana basal, do esqueleto do tecido.

H muitos anos, que se sabe que o fgado tem capacidade de regenerao, como nos
relatado na Lenda do Prometeu. Prometeu roubou o fogo aos Deuses, e por isso foi
acorrentado. Durante o dia os abutres comiam o seu fgado, e noite este regenerava-se. E
vocs perguntam porque que eu no posso beber beber beber e o fgado no regenera, tem
que existir a maldita da cirrose! Porqu? (no Mariana, esta no nenhuma indirecta para
ti....) De certeza que beber menos agressivo que o abutre do Prometeu!














Porque que o fgado, sendo um rgo por excelncia de regenerao, leva a cirrose devido
ao alcoolismo crnico?

O prprio termo cirrose significa fibrose. O que acontece que antes de chegar a cirrose o
alcoolismo crnico provocou um processo inflamatrio: Hepatite alcolica. E a partir desta
que evoluiu para cirrose. Mas neste processo inflamatrio h destruio da membrana basal,
e portanto o fgado regenera. S que regenera duma forma desordenada: forma ndulos.
Esses ndulos cercados por fibrose constituem a Cirrose Heptica.



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Os tecidos so classificado de acordo com a capacidade de proliferar, com a capacidade das
clulas entrarem no ciclo celular, no no perodo embrionrio, mas no perodo da vida adulta.

Existem clulas que esto em G0, em fase quiescentente, e que quando so estimulados
proliferam. Como por exemplo, o hepatcito, que uma clula estvel. Na vida adulta tem
muito pouco potencial proliferativo, a no ser que seja estimulado a proliferar.

Existem outras clulas que esto continuadamente no ciclo celular: sempre em replicao,
como por exemplo, as clulas da epiderme. Estas so chamadas clulas lbeis. Outro
exemplo a mucosa intestinal, as suas clulas esto em contnua proliferao a partir das
criptas, migram e descamam para o lmen.
A medula ssea outro tecido lbil. As clulas sanguneas so destrudas a nvel do bao e do
sistema macrofgico-monoctico, removidas e repostas imediatamente a partir das clulas
me que esto na medula ssea.

Existem tecidos que na vida adulta muito dificilmente reentram no ciclo celular, por isso no
so capazes de se dividir, como por exemplo os micitos e os neurnios, que so chamadas
de clulas permanentes.
Assim, entende-se porque que o enfarte do miocrdio no se faz por regenerao, mas por
cicatrizao. As clulas vizinhas no tm capacidade de proliferar e substiturem a rea
lesada. Talvez no futuro, qui, poderemos colocar na rea de enfarte, clulas estaminais,
capazes de se diferenciar em micitos cardacos e que possam repovoar aquela rea sem
clulas (como talvez no futuro, quia o slb poder ser campeo outra vez!), mas por
enquanto ainda fico cientfica!!!!! (isto j no fui eu que disse!) e estas clulas ainda so
consideradas clulas permanentes.



Ponto de situao

A regenerao depende:
-do tipo de tecido
-da intensidade da leso
-manuteno da estrutura prvia do tecido

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Classificao dos tecidos/clulas de acordo com o potencial
proliferativo:

Lbeis: clulas que esto em contnuo processo de proliferao
Ex: pele, mucosa e medula ssea

Estvel: clulas quiescentes com baixo potencial proliferativo, mas quando
estimuladas entram em proliferao

Ex: parnquima do fgado, do rim e do pncreas, clulas
endoteliais, fibroblastos e msculo liso

Permanentes: dividem-se preferencialmente no perodo embrionrio
Ex: neurnios e msculo cardaco

A evoluo dum processo inflamatrio pode ser distinta:





















Leso tecidular
(morte celular)
Reaco inflamatria
Leso mnima e
resoluo da inflamao
Clulas
lbeis/estveis
Resoluo ou
Regenerao
Leso tecidular maior e
resoluo da inflamao
Organizao por
fagcitos
formao do tecido
de granulao
Clulas
permanentes
Reparao por
cicatrizao
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Se um tecido for constitudo por clulas lbeis, ou estveis vai haver regenerao. Porque o
tecido capaz de reparar por proliferao aquelas clulas que morreram.
Mas no caso de ser um tecido constitudo por clulas permanentes, mesmo que a intensidade
da agresso seja pequena, vai haver reparao por cicatrizao.

Se a leso tecidual for extensa, vai haver grande destruio do tecido, mesmo que isto
acontea num tecido de clulas lbeis e estveis, isto pode evoluir para uma reparao
por cicatrizao, dependendo da intensidade da agresso. o que acontece quando h
formao do tecido de granulao, aps um processo inflamatrio, a reparao faz-se por
cicatrizao.
Outro factor importante a matriz extracelular, que contribui para a sustentao e conexes
da clula com o tecido conjuntivo. Se esta matriz for extensamente lesada a reparao faz-se
por cicatrizao.


Depois da morte de um conjunto de clulas num tecido, as clulas lbeis ou estveis da
vizinhana so estimuladas a crescerem ou a proliferarem para substiturem as clulas mortas.
Os estmulos, para as clulas entrarem no ciclo celular, so os mediadores qumicos e
factores de crescimento. Estes ltimos so os maiores estimuladores positivos para as
clulas proliferarem.



Os factores de crescimento podem ser libertados:
(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 65, figura 3-4)

-pelas clulas inflamatrias efeito parcrino
-podem chegar ao local pela corrente sangunea efeito endcrino
-pela prpria clula efeito autcrino

Quando as clulas comeam a proliferar, a regenerar, esse crescimento no se pode dar de
forma descontrolada e ilimitada, porque se no forma-se um tumor. A proliferao no
controlada um princpio bsico das neoplasias.
Por isso tem de haver estmulos negativos para parar a proliferao. Um dos estmulos
negativos mais potentes a chamada inibio por contacto. Ou seja, quando as clulas
comeam a proliferar e comeam a entrar em contacto umas com as outras (suas
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malandras!!!), desenvolvem ligaes clula a clula, e isso um potente estmulo para que a
proliferao pre.
Numa placa de cultura de clulas no neoplsicas, as clulas vo proliferar at ocuparem
toda a placa, depois pram de crescer porque h inibio por contacto. Se forem clulas
neoplsicas, elas no param de crescer (comem muito danoninho!), vo crescer umas sobre
as outras e algumas delas vo comear a morrer, porque numa placa de cultura no h
nutrio suficiente para manter aquele crescimento celular.


Modo de actuao dos factores de crescimento:
(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 66, figura 3-5)

os factores ligam-se a receptores que esto na membrana da clula, que em geral um
receptor transmembranar, com um domnio extracelular, intramembranar e intracelular.
Depois da ligao do factor de crescimento ao receptor h activao da fosforilao de
protenas dentro da clula. Este o mecanismo mais potente de sinalizao dentro da clula,
uma cascata de fosforilao. Uma protena vai fosforilando a outra at que o ltimo target
entra no ncleo, liga-se ao DNA e activa a transcrio de determinado gene. Este gene pode,
por exemplo, levar uma clula a entrar no ciclo celular e participar na produo das protenas
do fuso mittico.


Imagem dum corte histolgico da pele, uma cicatriz recente...
H uma zona em que a epiderme est muito espessada, h proliferao para fecharem a ferida,
em que no princpio o crescimento muito exagerado. Mas depois algumas destas clulas
vo morrer, por apoptose, e a espessura da epiderme fica normal.

Os principais factores de crescimento so:
EGF (factor de crescimento epidrmico)
-actua nas clulas epidrmicas, endoteliais, fibroblastos
-estimula a angiognese, a proliferao celular e a sntese de colagnio

PDGF (factor de crescimento das plaquetas)
-actua sobre os macrfagos, clulas epiteliais e o msculo liso
-quimiotaxia (atrai macrfagos para a rea de inflamo) e proliferao dos
fibroblastos
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FGF (factor de crescimento dos fibroblastos)
- produzido principalmente pelos macrfagos
-estimula a angiognese, a proliferao celular e a sntese de colagnio

VEGF (factor de crescimento endotelial vascular)
-produzido pelas prprias clulas endoteliais
-o mais importante estimulador da angiognese

TGF- (factor de crescimento transformador )
TGF- (factor de crescimento transformador )
produzido pelos macrfagos, endotlio e plaquetas
inibe o crescimento das clulas epiteliais
estimula a proliferao e quimiotaxia dos fibroblastos
papel na fibrinognese

Interleucinas: clulas inflamatrias
Induzem a proliferao e quimiotaxia de fibroblastos



Matriz extracelular

Um elemento muito importante durante a reparao celular e que precisa de se manter ntegro
para que ocorra regenerao a matriz extracelular.
Esta consiste basicamente, em protenas estruturais fibrosas (que incluem vrios tipos de
colagnio e glicoprotenas de adeso), e numa matriz intersticial constituda por
proteoglicanos. A matriz extracelular tem um papel muito importante na estimulao da
proliferao e diferenciao celular, direcciona a migrao celular entre os tecidos e permite
a adeso das clulas aos tecidos.

As clulas parnquimatosas ligam-se matriz extracelular atravs de integrinas. Assim, as
integrinas, medeiam o contacto entre as clulas e a protenas da matriz (colagnio e
fibronectina) e permitem, tambm a transmisso de estmulos da matriz para o ncleo da
clula. Estes estmulos induzem proliferao, diferenciao e sntese de protenas que
interferem na migrao celular.
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Concluso: a matriz um elemento extremamente activo e dinmico. Para que se processe a
reparao, regenerao e cicatrizao essencial a comunicao entre as clulas do
parnquima e os elementos da matriz.


Cicatrizao

Ocorre cicatrizao:
num tecido constitudo predominantemente por clulas permanentes,
se o dano tecidular for extenso
e/ou se afectar a matriz extracelular.

Fases da cicatrizao:

Induo da resposta inflamatria pela leso
nesta fase que se forma o tecido de granulao que um tecido muito
edematoso, rico em vasos, com angiognese muita activa, com muitas clulas
inflamatrias e com uma matriz muito laxa. A formao deste tecido o primeiro
fenmeno que ocorre quando se vai originar uma cicatriz (no confundir com
granuloma, que caracterstico dum processo inflamatrio crnico).
Regenerao das clulas parnquimatosas
Migrao e proliferao das clulas parnquimatosas e do tecido conjuntivo
Sntese das protenas da matriz extracelular
Remodelao dos elementos do parnquima para restaurar a funo
Remodelao do tecido conjuntivo

Trs mecanismos essenciais que ocorrem durante o processo de cicatrizao:

Angiognese
Estmulos formao de novos vasos sanguneos, estmulos esses que so
levados a cabo por factores de crescimento como o VEGF/ FGF/ EGF/ CPA/
PDGF- beta. Por outro lado este processo pode ser inibido por estatinas, a
trombospondina e o P53.

Fibroplasia
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Quando h induo da resposta inflamatria, na primeira fase, h regenerao das
clulas parnquimatosas. Depois d-se migrao e proliferao, (se for um tecido
que o permita) tanto das clulas parnquimatosas como das clulas do tecido
conjuntivo, principalmente dos fibroblastos. Ento, na fibroplasia h migrao e
proliferao dos fibroblastos no local da leso. As clulas inflamatrias so a
principal fonte de factores de crescimento (FGF), que chamam os fibroblastos e
os induzem a proliferar e a produzir matriz. At que se cessa a proliferao dos
fibroblastos, para evitar a formao de neoplasias.

Remodelao
Devido a grande proliferao celular e desorganizada secreo de matriz
extracelular essencial a existncia de um processo que organize a cicatriz,
processo denominado remodelao. Este processo regulado por
metaloprotenases (metalo, porque so dependentes de metais para funcionar,
como o zinco) e a sua funo a degradao do colagnio.
Os TIMPs (tissue inhibitors of metaloproteinase) so activados conjuntamente com as
metaloprotenases, e sua funo regular o dempenho destas. Para alm dos TIMPs, existem
outros inibidores das metaloproteinases, como o TGF- beta e os corticosterides. Por outro
lado, o PDGF, o IGF, as citocinas (interleucinas e TNF) estimulam a sntese das
metaloprotenases.
















Cicatrizao
2 inteno 1 inteno
Organizao
Reparao
Formao de cicatriz
+
+
+

+
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Tipos de cicatrizao

Existem dois tipos de cicatrizao: a cicatrizao por primeira inteno e a cicatrizao
por segunda inteno. A diferena bsica entre estes dois tipos a intensidade (de
organizao, de reparao, de formao de cicatriz).
Um exemplo clssico de cicatrizao por primeira inteno quando feito um corte na
pele durante uma cirurgia e os bordos da ferida so aproximados (por exemplo, com pontos).
A perda de tecido neste caso muito pequena, e da h menos organizao, menos formao
de tecido conjuntivo.
Uma cicatrizao por segunda inteno quando a ferida muito grande, os bordos da
ferida no so aproximados, vai haver mais organizao, mais deposio de colagnio, mais
formao de cicatriz.


Factores que influenciam a cicatrizao
Estes factores podem ser extrnsecos ou intrnsecos ao organismo.

Factores extrnsecos:
M nutrio: indivduos mal nutridos tm dificuldade em formar cicatriz devido
ausncia de certas protenas, metais (como o zinco, importante para o funcionamento
das metaloproteinases) e vitaminas (como a vitamina C) que so importantes para a
sntese de colagnio.
Isquemia tecidual: vai haver dificuldade em chegarem clulas inflamatrias, zona
lesada, logo vo existir menos factores que estimulem a proliferao dos fibroblastos
e a sntese de colagneo.
Infeco: dano tecidual constante e reaco inflamatria persistente
Presena de corpos estranhos: inflamao e infeco persistente
Uso de esterodes sistmicos
Diabetes: porque causa isquemia e aumenta a susceptibilidade a infeces
Desnervao

Factores intrnsecos:
Tipo de tecido lesado: lbil, estvel ou permanente
Localizao da leso: cavidade pleural, peritoneal, sinovial
Aberrao do crescimento celular e produo de matriz extracelular: cicatriz
hipertrfica, quelodes e granulomas piognicos
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Reaces imunolgicas/auto imunes que resultam em estimulao persistente da
fibrognese: reumatide, cirrose, fibrose pulmonar

(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 76, figura 3-15)
Um quelide uma forma exagerada de cicatrizao. A cicatriz em vez de parar, inibir o
crescimento, inibir a deposio de colagnio, no pra de crescer e forma uma espcie de
tumoraco. Existe provavelmente uma predisposio gentica para a formao de
quelides. Para tratar um quelide administra-se corticosterides na periferia do quelide
para inibir os TIMPs.
Tambm existem reaces imunolgicas ou auto imunes que estimulam persistentemente a
deposio de colagnio nos tecidos, um exemplo clssico a artrite reumatide, que pode
levar deformao acentuada das articulaes.


Resumo:

Fiquem com esta mensagem!: Os processos de reparao dependem do tipo de clulas
que constituem um tecido, dependem da intensidade da agresso e se a matriz extra
celular ficou intacta ou no.



Chiara Rodriguez
Rita Mendes
Turma 3
PS: Ler a aula com sotaque original de quem a leccionou...(tem muito mais piada!)
Cl. Lbeis/ estveis Cl. permanentes
Morte celular com
MEC normal
Leso celular
Morte celular com
destruio da MEC
Regenerao Cicatrizao
Morte celular