Modelo Linear Quad

X Congresso Brasileiro de Fsica Mdica
Salvador, 26 a 29 de maio de 2005

X Congresso Brasileiro de Fsica Mdica
Salvador, 26 a 29 de maio de 2005
Radiobiologia:
Conceitos Bsicos e o
Modelo Linear-quadrtico
Dr. Arthur Accioly Rosa
Mdico dos Servios de Radioterapia
Hospital Portugus
Hospital Aristides Maltez
Dr. Arthur Accioly Rosa
Mdico dos Servios de Radioterapia
Hospital Portugus
Hospital Aristides Maltez
Radiobiologia
Conceitos Bsicos
http://www.wordreference.com/definition/radiobiology
DEFINIO
Ramo da Biologia que estuda os efeitos da radiao
nos organismos vivos
DNA
Molcula em dupla hlice
Espinha Dorsal
grupos fosfato e acar
alternados
Duas cadeias unidas por pontes de
hidrognio
4 bases nitrogenadas
Reproduo Celular
Mitose
Objetivo da Radioterapia
Morte celular
Perda da capacidade proliferativa
Perda da integridade reprodutiva
Mecanismo
Leso do DNA
Alterao no DNA impede diviso e
reproduo
Acmulo de danos subletais.
S S
S
S
S
S S
S
A
A
P
P
P
P
P
P
T
T
C
C
G
G
2 nm
4 nm
p
+
e
-
f
t
o
n
O
H
H
OH
-
Mecanismo de Leso Celular
p
+
e
-
f
t
o
n
Ao Indireta
Ao Direta
Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
5
th
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins
0.2
0.1
0.05
0.02
0.01
0.005
M G1 S G2
1.0
0.1
0.01
0.001
7.1 Gy
G2/M
G1 S Inicial
S tardia
5.0
10.0
15.0
Dose (Gy)
F
r
a
o

d
e

S
o
b
r
e
v
i
d
a
)
Fase do Ciclo Celular
Efetividade no Ciclo Celular
Sobrevida Celular x fases da clula
Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1
st
Ed -2000- Churchil Livingston
Mesma dose de radiao em diferentes fases do ciclo celular
Efetividade no Ciclo Celular
M
M
G
2
G
2
G
1
G
1
S (fase de sntese de DNA)
S (fase de sntese de DNA)
(Mitose)
(Mitose)
Radiosensibilidade
Hall EJ et Al
5
th
0.1
100
0
2
4
Dose, mGy
0.01
10
1
0.001
A B
C
D
f
r
a
o
d
e

s
o
b
r
e
v
i
d
a
Chinese Hamsters Cells
E
Concentrao de Oxignio
Efeito da Radiao
A: air (210,000 ppm)
B: 2200 ppm O2(0.25%)
C: 355 ppm O2
D: 100 ppm O2
E: 10 ppm O2
Hall EJ et Al
5
th
ppm=partes por milho
Concentrao de Oxignio
Efeito da Radiao
100
75
50
25
0
1 2
3
4 5
6
7
8
9
0
C
o
n
t
r
o
l
e

L
o
c
a
l
Anos aps tratamento
< 13 g/dl
< 13 g/dl
P=0.01
100
75
50
25
0
1 2
3
4 5
6
7
8
9
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

g
l
o
b
a
l
Anos aps tratamento
< 13 g/dl
< 13 g/dl
P=0.01
Fein DA, et al.
J Clin Oncol 1995;13:207783.
Nveis de Hemoglobina Pr-tratamento Influenciam o Controle Local e a
Sobrevida de Pacientes com Tumores T1 e T2 de laringe Gltica
Produtos da Leso Celular
Hall EJ et Al
5
th
Dano Letal
Dano Sub-letal
Reparo
Mutao
Apoptose
Dano Potencialmente letal
Os R da Radioterapia
horas dias
Re-oxigenao
Redistribuio
Reparo
Repopula
o
Intervalo entre fraes
M
o
r
t
e

C
e
l
u
l
a
r
Reparo ao dano sub-letal
Redistribuio no ciclo celular
Repopulao a partir de clone resistente
Reoxigenao a partir de uma clula hipxica
Hall EJ et Al
5
th
Fracionamento
Objetivos:
Permitir a recuperao dos tecidos normais entre os tratamentos (repopulao)
Diminuir a morbidade aguda da radiao (reparo)
Permitir morte celular em momentos diferentes do ciclo cecular (redistribuio)
Dose x Fracionamento
Strandqvist
Stradqvist (1944)
Induo de esterelidade em carneiros
Dose nica alta = leso cutnea + esterelidade
Dose fracionada = esterelidade sem efeito cutneo
Os tecidos respondem de forma diferente radiao
Testculos = modelo de resposta tumoral
Pele = modelo de tecido normal dose-limitante
Modelo qualitativo (grosseiro)
Strandqvist M
Acta Radiol Suppl 55:1. 1944
Zeeman EM
1
st
Modelo NSD
Nominal Standard Dose
Interesse Histrico
Modelo de equivalncia de dose
Tolerncia cutnea a radiao x Controle de CEC de pele
Zeeman EM
1
st
TDF (Ellis - 1969)
Primeiro modelo efetivo (evoluo do NSD)
Comparao de programas de radioterapia (equivalncia biolgica)
Split course, braquiterapia e interrupo de tratamento
Observao em modelos de resposta precoce
Inacurada para avaliao de efeitos tardios
D= (NSD) N
0,24
T
0,11
D= Dose Administrada
N= Numero de fraes
NSD= constante (proporcional ao
tecido que esta sendo irradiado)
T= Tempo total de tratamento
Esto Acompanhando?
Modelo Linear -Quadrtico
Modelo Linear Quadrtico (Douglas & Fowler - 1976)
Estudos de multi-fracionamento com ratos
Interpretao de curvas de isoefeito em termos de curvas de dose
resposta (clulas putativas)
Curto tempo total de tratamento = efeitos proliferativos incipientes
Reparo (nico fator envolvido)
Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
1
st
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6 8 12
D
D
2
Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
1
st
Log
e
S = D + D
2
S= Sobrevida celular
D= dose frao
= morte em evento nico (componente linear)
= morte em eventos mltiplos (componente quadrtico)
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6
8 12
D
D
2
Foco nos parmetros:
Reparo celular
Forma da curva dose-resposta
O tamanho da dose-frao mais crtico que a dose-total
A capacidade de reparo x efeito proliferativo do tecido irradiado
Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
1
st
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6 8 12
D
D
2
Modelo Linear-quadrtico
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4
6
8
12
D
D
2
Esparsamente ionizante
Densamente ionizante
/
Modelo Linear Quadrtico

Fracionamento e Curvas de Sobrevida
Tecidos de Resposta Tardia
/ pequeno, grande mudana nos
efeitos devido ao fracionamento
/ = 3
Dose (Gy)
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
10
-2
10
-1
10
0
0 2
6 8 12 4 10 12
Tecidos de Resposta Precoce
/ grande, pequena mudana nos
efeitos devido ao fracionamento
/ = 10
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
10
-2
10
-1
10
0
Dose (Gy)
0 2
6 8 12 4 10 12
S= -ln d+d
2
Continuam Acompanhando?
Imaginem qual seria minha careta
se eu tivesse me dedicado
radiobiologia ?
Imaginem qual seria minha careta
se eu tivesse me dedicado
radiobiologia ?
Valores para / (Gy)
Representativos para Tecidos Normais Humanos
2.7 (-0.1; 8.1)
1.7 (0.6; 3.0)
< 3.8
3.9 (2.2; 8.0)
< 3.8
4.5 (3.4; 10.5)
1.6 - 3.5
Tipo de Tecido
Razo /
CI + 95%
Tecidos normais de resposta aguda
Pele (eritema)
Pele (descamao)
Pulmo (Pneumonite subaguda)
Mucosa Oral (mucosite)
10.6 (1.8; 22.8)
11.2 (8.5; 17.6)
> 8.8
~10.8 (5.8; 18.0)
Tecidos normais de resposta tardia
Pele (teleangectasia)
Pele (fibrose)
Pulmo (Pneumonite tardia)
Intestino (Perfurao/sub-ocluso)
Medula Vertebral (mielopatia)
Cartilagem e osso (necrose)
Nervos (plexopatia braquial)
Dados de Steel GG. , Thames and Henry e Thames and Colleagues
Valores para / (Gy)
Representativos para Tumores em Humanos
Tipo de Tecido
Razo /
CI + 95%
Tumores
Nasofaringe
Corda Vocal
Orofaringe
Amgdala
Laringe
Pulmo (CEC)
Colo Uterino (CEC)
Pele (CEC)
Pele (Melanoma)
Liposarcoma
16 (-11; 43)
~13
~16
> 7.2
14.5 (9.5; 19.5)
~50-90
>13.9
8.5 (4.5; 11.3)
0.6 (-1.1; 2.5)
0.4 (-1.4; 5.4)
Dados de Steel GG. , Thames and Henry e Thames and Colleagues
Adaptado de Zeeman EM
1st Ed -2000- Churchil Livingston
Comparaes entre
Fracionamentos
Fowler J. Br J Cancer Suppl 46:285, 1984
D
2
/D
1
=
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6 8 12
D
D
2
(/ + d
1
)
(/ + d
2
)
D
1
= Dose total fracionamento 1
D
2
= Dose total fracionamento 2
d
2
= frao de dose fracionamento 2
d
1
= frao de dose fracionamento 1
/ = razo em estudo
BED=
)
(
/
1 + d
nd
Zeeman EM
1
st
BED = Dose Biolgica Equivalente
Projetada utilizando valores de /
Compara regimes diferentes de fracionamento
BED
E= isoefeito
d= dose frao
n= nmero de fraes
/= razo /
Expressa em valores Gy
X
Tumor e tecidos de resposta aguda / = 10
Isoefeito expresso em Gy
10
Tecidos de resposta tardia / = 3
Isoefeito expresso em Gy
3
BED= E/ =
)
(
/
1 + d
nd
Zeeman EM
1
st
Sem proviso da influncia do ciclo celular, de efeitos proliferativos
ou ambientais na relao dose resposta global
No leva em conta:
diferenas nas taxas de reparo em diferentes tecidos
Volumes irradiados
No adequado para aplicao em RXT+QT
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6 8 12
D
D
2
Limitaes do
Modelo Linear Quadrtico
10
-2
10
-1
10
0
S
o
b
r
e
v
i
d
a

C
e
l
u
l
a
r
Dose (Gy)
0 4 6 8 12
D
D
2
Repopulao Celular
Repopulao pode ser grosseiramente definida por:
N=No
et
N= numero de clonogenes
No= numero de clonogenes inicial
t= tempo
log
e
2
=
T
pot
0,693
T
pot
=
T
pot
tempo efetivo de duplicao celular nas clulas de uma amostra tumoral
Ignorando-se perda espontnea de clulas:
T
pot
in vitro ~ T
pot
in vivo T
pot
= 5 (2-25)
Para Tecidos de resposta tardia o T
pot
to grande que considerado 0
Perez C
Principles and Practice of Radiation Oncology
4
th
Ed -2004- LWW
Alguns Exemplos
Esquema teraputico de 50 Gy em 25 Fraes
Qual seria a dose total considerando mesmo BED para frao dia de 4Gy?
Considerar / = 5
D
2
/D
1
=
(/ + d
1
)
(/ + d
2
)
D
2
=
D
1
x (/ + d
1
)
(/ + d
2
)
D
2
=
50 x (5 + 2)
(5 + 4)
D
2
=
38,9 Gy
Perez C
4
th
Ed -2004- LWW
Alguns Exemplos
BED para Gy3 e Gy10
Como ajustar mesmo isoefeito para fracionamento de 3 Gy/dia?
Perez C
4
th
Ed -2004- LWW
BED= E/ =
)
/
1 + d
nd
(
BED=
)
3
1 + 2
25 x 2
(
BED=
83.3 Gy
3
BED= E/ =
)
/
1 + d
nd
(
BED=
)
10
1 + 2
25 x 2
(
BED=
60 Gy
10
Alguns Exemplos
BED para Gy3 e Gy10
Como ajustar mesmo isoefeito para fracionamento de 3 Gy/dia?
Perez C
4
th
Ed -2004- LWW
BED= E/ =
)
/
1 + d
nd
(
83.3 Gy
3
=
)
3
1 + 3
N 3
(
83.3 Gy
3
=
N 6
N =14 fx
BED= E/ =
)
/
1 + d
nd
(
60 Gy
10
=
)
10
1 + 3
N 3
(
60 Gy
10
= N 3.9
N = 15,3 fx
Rodin A.
Le Penseour
Muse Rodin - Paris
Histogramas Dose Volume
NTCP
Normal Tissue Complication Probability
TCP
Tumor Control Probability
EUD
Equivalent Uniform Dose
Modelos Biolgicos de Resposta
O ponto mais importante de qualquer modelo
biolgico que voc no deve acreditar muito nele;
seu uso adequado deve ser como orientao
grosseira e como indicao para mais
investigaes.
The most important point of any biologic model is
that you should not believe in [it] too much; [its]
proper use is a rough guidelines and as prompts for
further thoutght
Dr. John Fowlers Law
Obrigado e aproveite as belezas da Boa Terra
AX!
AX!
arthur.rosa@terra.com.br

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