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imunidade inata(aula 4 260220094)1

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Imunologia

Aula Teórica Nº 5 Imunidade Inata ou Natural

Imunologia

IMUNIDADE

INATA

ADQUIRIDA

QUAL É MAIS IMPORTANTE

ACÇÃO CONTINUA NÃO ESPECIFICA INTENSIDADE CONSTANTE FALTA DE MEMÓRIA

ACÇÃO RECRUTADA ESPECIFICA DIVERSIFICADA ESPECIALIZAÇÃO INTENSIDADE CRESCENTE AUTO-LIMITADA MEMÓRIA

O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem necessitar de substâncias ou estruturas exteriores. Mecanismos de defesa não específica Os agentes patogénicos são impedidos de entrar no organismo pelos mecanismos de defesa não específica, também designados por imunidade inata ou natural, ou são destruídos quando conseguem penetrar. Estes mecanismos desempenham uma acção geral contra corpos estranhos, independentemente da sua natureza, e exprimem-se sempre da mesma forma. Os mecanismos de defesa não específica que impedem a entrada dos agentes patogénicos são as barreiras anatómicas (pele, mucosas e pêlos das narinas), as secreções (produzidas pelas glândulas sebáceas, sudoríparas, salivares e lacrimais) e os enzimas (existentes no suco gástrico). Os mecanismos de defesa não específica que actuam sobre os agentes patogénicos que conseguiram transpor as barreiras externas são a reacção inflamatória, a fagocitose, o interferão e o sistema complemento.

 

Componentes e processos da Imunidade Inata
       

Barreiras físicas Barreiras químicas e bioquimicas Leucócitos e Macrófagos Proteínas de fase aguda Inflamação Febre Sistema do Complemento As células NK

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

SISTEMA DE IMUNIDADE INATA
          

1 - BARREIRAS FÍSICAS – pele – mucosas • muco nasal, bronquico, surfactante pulmonar • HCl estómago • saliva, cavidade oral, lágrimas, esófago • intestinos muco • tosse e espirros (expele secreções mucosas) – gordura da pele – urina – pH ácido da maior parte das secressões

1 – Pele (gordura)

Imunidade inata

Barreiras Naturais
Pele
Barreira física descamação Barreira biológica microorganismos Barreiras químicas pH ácido ácido lático lisozima ácidos gordos insat.

PELE

Barreira mecânica - Glândulas sudoríparas Ácido lático Ácido úrico - Glândulas sebáceas Triglicérides Ácidos graxos -Sistema mucociliar Integridade e funcionalidade - Secreções Lactoferina α 1-antitripsina: inibe a elastase de fagócitos Lisozima (muramidase): rompe mem. citoplasmática
Descamação de pele e mucosas

Resposta inata por meio do tractus digestivo e de tosse, espirros e febre
Barreira mecânica - pH ácido - Peristaltismo intestinal - Flora bacteriana normal - Muco: - Peptídios microbicidas - Eliminam agentes patógénicos - IL-1, TNF, IL-6

Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS TRACTUS RESPIRATÓRIO
- Cílios e muco

- Células Fagocitárias

Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS TRATUS DIGESTIVO
-SALIVA -pH BAIXO -BACTÉRIAS COMENSAIS

Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS TRATUS GENITO - URINÁRIO
FEMININO MASCULINO

-pH ÁCIDO - FLUXO DE URINA -FLORA BACTERIANA

Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS CONJUNTIVA DOS OLHOS

LISOZIMA LÁGRIMAS OUTRAS SECRESSÕES

pH ácido das secrecções

Fluidos

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

2 – Células Fagocíticas

A fagocitose é um dos principais mecanismos de suporte da imunidade inata. Trata-se do processo pelo qual microrganismos, tal como bactérias, são ingeridos pelas células fagocíticas e, depois, destruídos ou neutralizados.

Tipos de células fagocíticas
• Leucócitos e células afins  - neutrófilos (sangue)  - eosinófilos (sangue)  - monócitos (migram para tecidos macrófagos)  - NK (tecidos)

As células fagocíticas possuem movimentos ameboides que lhes permite migrar para fora dos vasos (diapdese) o qual é facilitado pelo aparecimento de moléculas no local da infecção/inflamação (quimiotaxinas).  Há dois importantes agentes de acção quimiostática.

Quimiotaxia

• A lesão dum determinado tecido origina a libertação de mediadores pró-inflamatórios (citocinas; mediadores lipídicos, proteases do plasma) que promovem a vasodilatação, o aumento da permeabilidade vascular, o aumento da aderência das células endoteliais e a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos.

Componente C5 do complemento

Resultante da acção de enzimas peoteolíticas libertadas no foco inflamatório ou dos lipossacarídeos da membrana das bactérias gram-negativas

Meteonina formilada
Bloqueia a o azoto terminal de péptidos da parede bacteriana.  Desta forma a metionina formilada assinala a presença de bactérias para a qual as céluls fagocíticas se movem.

O mecanismo da fagocitose
4 fases  - quimiotaxia  - aderência  - ingestão  - digestão
 

Eliminação (exocitose)

Fagocitose

Quando a célula fagocítica entra em contacto com o agente patogénico emite dois pseudópodes que se unem, fundem e formam um vacuolo que inclui a bactéria (fagosoma). Seguidamente funde-se com as membranas dos lisossomas e forma o fagolisossoma.

CARACTERÍSTICAS DA FAGOCITOSE Etapas de adesão e ingestão da fagocitose
Fagocitose por neutrófilos, monócitos e macrófagos

Etapas
1) Aderência C3b CR1 Bactéria LPS 2) Ingestão Vacúolo fagocítico contendo bactérias Ativa sistema complemento C3b

Etapas da digestão e eliminação da fagocitose

Etapas
3) Digestão Fagolisossomo

4) Eliminação Restos bacterianos eliminados

Aderência

Fixação da membrana plasmática do fagócito à superfície do microrganismo ou outro material estranho ao organismo. • Cápsula bacteriana – estrutura escorregadia presente em algumas bactérias com função de não permitir a fagocitose

Ingestão

A membrana plasmática do fagócito estende projecções denominadas pseudópodes, que englobam o microrganismo • Uma vez que o microrganismo é circundado, os pseudópodes encontram-se e fundem-se, envolvendo o microrganismo com um saco denominado fagosoma

Digestão

O fagosoma destaca-se da membrana plasmática e penetra no citoplasma • Entra em contacto com lisosomas que emitem enzimas digestivas e substâncias bactericidas • O fagosoma e o lisosoma fundem-se, originando fagolisosoma • Após a digestão pelas enzimas, o fagolisosoma contém material indigestível denominado corpo residual que então é eliminado para fora da célula

Esquema da fagocitose

Excepções

Alguns microrganismos fagocitados não conseguem ser digeridos • Alguns microganismos lisam os fagolisosomas • Os fagócitos podem ser alvo de alguns microrganismo impedindo a fusão do fagosoma com o lisosoma, os germes então passam a multiplicar-se o que pode levar à morte do fagócito

 

Mecanismos que ocorrem durante a etapa de digestão da fagocitose

1) Reacções dependentes de oxigénio 2) Reacções oxigénio -independentes

Mecanismos independentes do oxigénio
Enzimas hidrolíticas (lizosima, quitinases, fosfolipases, glicosidases, fosfatases …)  Proteínas e péptidos antimicrobianos que destroem os microrganismos por um processo de lesão das membranas celulares (defensinas, complemento)

Mecanismos dependentes do oxigénio

_ após afagocitose há a produção de metabolitos tóxicos do xigénio: H2O2 (peróxido de hidrogénio) OH (radicais hidroxilo) O2 – (anião super óxido) … Juntamente com iões de cloreto promove a formação d ácido hipocloroso (HOCl)

    

Citocinas no metabolismo dependente de oxigênio e proteínas do metabolismo independente de oxigênio na fagocitose
Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos

AG

AG

Metabolismo oxidativo

Metabolismo Independente de oxigênio

IL-1 TNF γ INF

Peptídicos catônicos Hidrolases ácidas Fosfatase alcalina Lactoferrina Arginina

Proteínas libertadas eosinófilos

na

etapa

de

digestão

por

Fagocitose por eosinófilos * Proteína básica principal Toxina para helmintos Promove liberação de histamina Citotoxina * Proteína catiônica eosinofílica Toxina para helmintos Promove liberação de histamina Microbicida Lise de células tumorais * Peroxidase eosinofílica Microbicida Promove liberação de histamina Dano epitelial

Grânulos libertados resultantes da fagocitose por eosinófilos.
Grânulos libertados pelos eosinófilos

•Proteinases •Elastases •Leucotrienos •Prostaglandinas •Tromboxano A2

Inflamação

Fagocitose

O que acontecerá com a bactéria dentro da célula fagocitária?

Macrófago aderindo bactérias E. coli

Macrófago alveolar

bactéria

Exocitose
Após a digestão os lisossomas libertam o seu conteúdo no fagossoma originando o fagolisossoma o qual é depois expelido para o espaço extracelular.  Pode ainda ocorrer a morte dos neutrófilos  Ou a fixação de imunocomplexos na membrana das células fagocíticas activando o sistema de complemento.

Produtos segregados pelos fagócitos
        

Enzimas hidrolíticas (hialuronidase, colagenase, fosfatases, lipases … Factores citotóxicos (caquetinas, TNF alfa Pirogénios endógenos (IL1) Interferon alfa Proteinas plasmáticas e factores de coagulação Componentes do sistema de complemento C 1…. Componentes oxigeno reactivos (H2O2 … Metabolitos do ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos…) Interleucina 8 ( um agente quimiostático que recruta os neutrófilos para o foco inflamatório)

Evolução celular na infecção
    

• Fase inicial: predomínio de neutrófilos activamente fagocíticos • Fase tardia: predomínio de macrófagos • Em ambas o aumento é verificado no hemograma Obs.: nas infecções virais e fúngicas, os macrófagos predominam em todas as fases

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

Papel dos factores humorais na imunidade inata:

O mais importante é o sistema de complemento Os componentes C5 e C9 da activação da cascada de complemento dão origem a um sistema de ataque à membrana celular que destroi as bactérias que resulta na sua destruição. Além do complemento há outros factores humorais que intervém na imunidade natural:

- Componente C5 do complemento
        

Sistema de complemento • O Sistema Complemento é composto por proteínas de membrana plasmáticas solúveis no sangue e participam nas defesas inatas. Essas proteínas reagem entre si desencadeando uma cascata de reacções para facilitar a destruição dos agentes patogénicos e induzir uma série de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção.

Sistema Complemento
- Inflamação
- Aumento da permeabilidade vascular - Degranulação de Mastócitos

- Complexo de ataque a membrana
- ruptura do microorganismo

- facilitação da fagocitose

Sistema Complemento
CONCEITO O sistema complemento é um conjunto de no mínimo 30 proteínas plasmáticas que podem fazer parte da resposta imunológica, tendo como resultado final a formação de factores quimiotáticos, opsonização No e lise de células ou de microrganismos. sistema complemento, aparecem

fenómenos microscópicos e clínicos, a partir de um fenómeno molecular por activação de várias proteínas plasmáticas.

O sistema complemento atua como uma cascata de amplificação
Conceito de sistema complemento “ Conjunto de pelo menos 30 proteínas plasmáticas que podem fazer parte da resposta imunológica, tendo como resultado final a lise de células ou de microrganismos.” “São componentes termo instáveis.” “Funcionam em cascata de amplificação.”

Desta forma o sistema de complemento desempenha um papel essencial nos mecanismos de defesa do organismo participando de forma decisiva no processo inflamatório e consequentemente nos processos de imunidade inata.

Nomenclatura dos componentes do complemento:
Cada componente do complemento é designado por “C” Como são 9 denominam-se C1, c2, … C9. Os péptidos da cisão enzimática de cada componente são identificados por letras minúsculas “a” e “b” “a” para o fragmento menor e “b” para o fragmento maior Um traço sobre o símbolo indica que esse componente adquiriu actividade enzimática.

O Sistema Complemento é composto por proteínas das membranas plasmáticas solúveis no sangue e participam das defesas inatas (natural) e adquiridas (memória). Essas proteínas reagem entre elas para opsonizar os agentes patogénicos e induzir uma série de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção. Inúmeras proteínas do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica

Vias de activação do complemento

A activação do complemento pode processar-se por três vias:

Via clássica (iniciada por um anticorpo/antigénio por vírus e micoplasmas. Via da lectina ligação do complemento a estruturas carbo hidratadas das paredes de agentes bacterianos. Via alternativa – iniciada por certos produtos e componentes bacterianos, alguns vírus e enzimas proteolíticas.

Fases de activação do complemento

Fase de iniciação Fase de amplificação Fase de ataque à membrana (termina na destruição do agente patogénico).

Visualização da via clássica
Complexo de ataque de membrana
  

C5b liga-se á superfície da membrana Inactiva-se em 2 minutos na ausência de C6 C5b6 liga-se ao C7  complexo sofre uma mudança estrutural que o torna hidrofóbico, inserindo-se na membrana  Se a reacção ocorre num complexo imune, o C5bC7 liga-se a uma membrana próxima promovendo a lise dessa célula (LES) Ligação de C8 origina um poro com 10 Å  Lise de eritrócitos mas não de células nucleadas Ligação e polimerização de 10-17 moléculas de C9, originando um poro com 70-100 Å

A via das lectinas
 

 

Lectinas são proteínas ligadas a um carbohidrato MBL (análogo a C1q) liga-se a resíduos de glicoproteínas da membrana de microorganismos Protease de Serina associada a MBL liga-se então à MBL Este complexo cliva o C4 e o C2 Os detalhes de funcionamento desta via estão ainda pouco esclarecidos

Visualização da via alternativa
  

O complexo C3bBb é C3 convertase A properdina estabiliza o complexo, aumentandolhe o tempo de semi-vida de 5 a 30 minutos C3bBb3b é uma c5 convertase

   

Hidrolise de c3 espontânea C3b liga-se a membranas Alta [ácido siálico] das membranas eucariotas inactiva o C3b C3b liga-se a factor B sendo então clivado pelo factor D

INFECÇÃO X INFLAMAÇÃO

Infecção: capacidade do microorganismo, aderir, penetrar, se instalar, se reproduzir e causar danos ao organismo • Inflamação: DOR, CALOR, TUMOR E RUBOR

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

Papel das células linfocíticas na imunidade inata
 

Linfócitos NK São citotóxicos para as células tumorais e para as infectadas por virus Participam nos mecanismos de regulação imunológica através da produção de citocinas.  Il2  INF gama  TN alfa

Linfócitos T gama-delta

Após a ligação a receptores produzem citocinas. Encontram-se predominantemente nos epitélios

Linfócitos B1

Produzem anticorpos naturais com uma diversidade limitada e encontam-se nas cavidades pleurais e peritoneal

Efeitos da resposta inflamatória

FEBRE

O aumento de determinadas citocinas, denominadas pirógenos endógenos, que emitem mensagens para o hipotálamo, leva ao aparecimento da febre. Entre os pirógenos endógenos importantes encontram-se: IL-1 e TNF, sintetizadas por monócitos e macrófagos, e IL-6, que é secretada por linfócitos T auxiliares.

Proteínas e Moléculas da Inflamação

Sangue

- Proteínas que atuam na inflamação

• Proteína C reativa: opsonização (72horas) • α 2-macroglobulina: inibe proteases plasmáticas • α 1-antitripsina: inibe proteases plasmáticas • Amilóide A sérica: quimiotática para neutrófilos, linfócitos e monócitos • Haptoglobulina: une-se à hemoglobina • Ceruplasmina: transporta cobre para o citocromo C • Transferrina: transportadora de ferro • Fibrinogênio: degrada fibrina, proliferação de fibroblastos • α 1-glicoproteína ácida: expressão de moléculas de adesão

Constitui a primeira linha de defesa do organismo
1 – papel desempenhado pelos factores mecânicos, químicos e fisiológicos  2 – papel desempenhado pelas células fagocíticas  3 – papel dos factores humorais  4 - papel das células linfocíticas  5 – papel de outras células: dendríticas, mastócitos e basófilos.

Papel de outras células:
Células dendríticas  Mastócitos  Basófilos

Células dendríticas fagocitam microrganismos, podendo produzir ácido nítrico que é um forte componente antimicrobiano.

Mastócitos:

Fagocitam microrganismos e produzem grandes quantidades de mediadores inflamatórios : TNF alfa leukotrieno B4

Eosinófilos: São ricos em enzimas e produzem citocinas e mediadores lipídicos do processo inflamatório.

IMUNIDADE INATA
      

• COMPONENTES HUMORAIS – enzimas e proteinas antimicrobianas – peptidos antibióticos – factores humorais de reconhecimento do LPS – cascata do complemento – proteinas de fase aguda – mediadores da inflamação (citocinas, prostaglandinas, … )

LPS - Lipopolissacarídeo

É uma molécula de grandes dimensões constituída de um lípido e um polissacarídeo (carhohidrato) ligados por uma ligação covalente. O LPS é um dos principais componentes da membrana exterior de bactérias gram-negativas, contribuindo muito para a integridade estrutural da bactéria, protegendo a membrana de certos tipos de ataque químico. É desta forma uma endotoxina, provocando uma forte resposta por parte dos sistemas imunitários dos animais normais.

Proteínas de fase aguda

As proteínas conhecidas como de fase aguda são sintetizadas na vigência de lesões teciduais, sejam estas provocadas por traumatismos extensos ou cirurgias; têm função protetora junto ao organismo

Efeitos locais das citocinas inflamatórias

Efeitos sistémicos das citocinas inflamatórias

A inflamação induz a imunidade adaptativa

As proteínas da fase aguda

Produzidas no figado em resposta à IL-1, IL-6 e TNF da inflamação aguda  CRP (PCR ou Proteína C reactiva)  MBP/MBL (Manose Binding Proteín/Lectin)  SAA (Serum Ayloid A)  Fibrinogenio  Proteínas do complemento

A Proteína C Reactiva
  

Concentração sérica aumenta 1000X durante a resposta aguda bacteriana Composta por 5 cadeias polipetídicas idênticas juntas por ligação não covalentes Liga-se a um grande leque de microorganismos e activa o complemento, resultando na deposição de C3b na superfície dos microorganismos Utilizada em análises clínicas como marcador indirecto de infecção bacteriana

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