Introduo

Processamento assp ti co o mto do usa do para manu-

fa tu rar apro xi ma da men te 85% de todos pro du tos mdi cos
est reis (1). A l ti ma dca da mos tra um enor me aumen to
no nme ro de empre sas que empre gam for mas avan a das
de pro ces sa men to assp ti co como bar rei ras de aces so res-
tri tas, auto ma o, enchi men to e sela gem de sopro (for-
mas) e tec no lo gia de iso la do res. Estas tec no lo gias avan a-
das de pro ces sa men to assp ti co evi den ciam uma melho ria
no desem pe nho da pre ven o da con ta mi na o por que
efe ti va men te dimi nuem o poten cial de ope ra do res huma-
nos em intro du zir con ta mi na o no pro du to. Atualmente,
a gran de maio ria dos pro du tos mdi cos pro du zi dos assep-
ti ca men te ain da so manu fa tu ra dos em salas lim pas con-
ven cio nais que depen de de ope ra do res huma nos para-
men ta dos. Novas tec no lo gias esto subs ti tuin do rapi da-
men te as salas lim pas de esca la huma na ou redu zin do o
nme ro reque ri do de pes soas para rea li zar a mes ma tare fa
de pro du o. Agora apro pria do per gun tar quo lon ge
pode ir a inds tria na melho ria do pro ces sa men to assp ti-
co (2). Tambm impor tan te con si de rar como as melho-
rias futu ras podem alte rar o con tro le em pro ces so de pro-
du tos enchi dos assep ti ca men te bem como os requi si tos de
tes te de pro du to final.
Assptico E Estril Dois conceitos
distintamente diferentes
Na inds tria mdi ca, temos desen vol vi do nos sas pr prias
defi ni es para os ter mos assp ti co e est ril. Interessante
que o sig ni fi ca do des tas pala vras como so usa das na
inds tria de pro du tos mdi cos com ple ta men te dife ren te
da for ma como estas pala vras so defi ni das na micro bio lo-
gia aca d mi ca. Na minha opi nio, o ter mo assp ti co foi
esco lhi do para des cre ver pro du tos manu fa tu ra dos ou
mon ta dos em um ambien te lim po por que se enten deu
que o uso da pala vra est ril no con tex to pro va vel men te
seria enga no so. Assptico, que lite ral men te sig ni fi ca a
ausn cia de orga nis mos pato g ni cos era uma meta mais
rea li z vel para pro du tos manu fa tu ra dos em salas lim pas do
que este ri li da de que sig ni fi ca livre de qual quer tipo de vida.
O uso de assp ti co para indi car pro du tos de salas lim pas
tam bm per mi tiu comu ni da de regu la do ra reser var o ter-
mo est ril para pro du tos este ri li za dos ter mi nal men te (3)
* Health Care Products tra du zi do como
pro du tos mdi cos
Infelizmente, tal vez por sim pli ci da de regu la t ria ou legal,
ou por con ve nin cia, a dis tin o entre pro du tos assp ti cos
e est reis se tor nou obs cu ro. Em nenhum lugar isto mais
decla ra do do que no Guia de Manufatura de Medicamentos
Estreis pro du zi dos por pro ces sa men to Assptico, do FDA,
de 1987 (em it li co) (4). Tecnicamente, este ttu lo apli ca
dois con cei tos dis tin ta men te dife ren tes e que so con si de-
ra dos equi va len tes no con tex to des te guia. O cha ma do
tes te de este ri li da de des cri to no com pn dio e reque ri do
para libe ra o de pro du tos est reis o mes mo para ambos,
pro du to assp ti co e est ril, entre tan to impor tan te lem-
brar que este tes te capaz de recu pe rar basi ca men te bac-
t rias e fun gos meso f li cos capa zes de cres cer em amplo
espec tro de meios de cres ci men to.
Esterilizao Terminal comparado com
produtos Asspticos
Esterilizao ter mi nal eli mi na fisi ca men te todas as for-
mas de con ta mi na o micro bia na. Os espo ros bac te ria nos
usa dos para vali dar o pro ces so de este ri li za o por calor
mi do so os orga nis mos mais resis ten tes conhe ci dos. A
vali da o da des trui o quan ti ta ti va des tes espo ros resis-
ten tes sig ni fi ca ine qui vo ca da men te que todas as bac t rias
vege ta ti vas, leve du ras, fun gos e vrus tam bm podem ser
des tru dos. Processamento assp ti co atri bu do exclu so
dos micror ga nis mos do pro du to. A prin c pio isto sig ni fi ca
a remo o de micror ga nis mos do flu xo do pro du to e a pre-
ven o da entra da da con ta mi na o ambien tal no pro du-
to e emba la gem. Processamento assp ti co repre sen ta a
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SBCC
agosto 2001
opinio
Dr. James E. Akers
O Futuro Do Processamento
Assptico De Produtos
Mdicos*
Akers Kennedy and Associates
Kansas City, MO - USA
ati vi da de mais dif cil de pro du o expe ri men ta da na
inds tria mdi ca.
Complicao adi cio nal da situa o do pro ces sa men to
assp ti co est no fato de que a este ri li da de de cada uni-
da de do lote ou no que diz res pei to a cada lote de uni da-
des no pode ser demons tra do dire ta men te usan do as
atuais tc ni cas ana l ti cas. Mais pro pria men te, ns cons-
tru mos uma cole o mul ti-fato rial de evi dn cias cir cuns-
tan ciais que nos d con fian a que este ri li da de ( mais
exa ta men te assep sia) est sen do atin gi da. O prin ci pal
para este esfor o o tes te de simu la o de pro ces so, mas
ns tam bm con fia mos no tes te do ambien te que espe-
ra mos reve la r qual quer quan ti da de alta de orga nis mos
no usual que pos sa estar nas salas lim pas de manu fa tu ra.
Infelizmente, no temos evi dn cia cien t fi ca rela cio na da
sen si bi li da de des tes mto dos. Portanto, sem pre tive mos
um nvel de incer te zas asso cia do com pro ces sa men to
assp ti co que no exis te na este ri li za o ter mi nal (5). Por
esta razo, mui tas das auto ri da des regu la t rias do mun-
do mos tram pre fe rn cia para a este ri li za o ter mi nal
quan do a esta bi li da de do pro du to ao calor tor na sua
imple men ta o pos s vel.
Tecnologia Da Excluso Quo melhor
pode ser?
Os lti mos 20 anos mos tram melho rias sig ni fi ca ti vas no
pro ces sa men to assp ti co. Desde o in cio dos anos 80, o
padro para a taxa de con ta mi na o de enchi men to de
meio ( media fill) tem sido de 0,1%, entre tan to h evi-
dn cias de que este padro est redu zin do para aten der
as atuais expec ta ti vas de desem pe nho. A recen te revi so
pro pos ta do cap tu lo <1116> da USP suge re que em um
estu do de vali da o retros pec ti va dois de cada trs tes tes
de media fill no deve ter con ta mi na o (6).
Esta suges to tem pro por cio na do pou cos deba tes na
inds tria, pois mui tas empre sas que usam tec no lo gias
moder nas atin gem este obje ti vo. Alguns anos atrs, o
PDA, no rela t rio tc ni co no 22 suge riu que o valor alvo
para qual quer tes te de media fill deve ria ser zero, mas
logo o PDA parou de suge rir uma taxa de con ta mi na o
(7). A revi so pro pos ta do cap tu lo <1116> da USP tam-
bm suge re uma taxa de con ta mi na o zero para a tec-
no lo gia de iso la do res e este requi si to tem leva do a mui to
pou cos deba tes. Parece cla ro que a inds tria e as auto ri-
da des regu la t rias reco nhe cem que a tec no lo gia de pro-
ces sa men to assp ti co tem se desen vol vi do e pode se
desen vol ver ain da mais, mas per ma ne ce a ques to h
um limi te pr ti co para este desen vol vi men to?
A con si de ra o de onde a inds tria che gou em ter mos
de tec no lo gia nos lti mos 20 anos tor na fcil enten der o
desem pe nho melho ra do. 20 anos atrs uma tpi ca ope ra-
o de pro du o de fras cos (esco lhi do como um exem-
plo por que este pro va vel men te a apre sen ta o de
enchi men to assp ti co mais comum) reque ria 56 fun cio-
n rios para ope rar uma linha com velo ci da de mdia de
100 u/m. Em 2000, as velo ci da des tpi cas das linhas esto
na fai xa de 250400, o que sig ni fi ca que cada uni da de
est expos ta ao ambien te da sala lim pa no mxi mo _ do
tem po que comu men te esta va expos to h 20 anos. Alm
dis to, a moder na ope ra o auto m ti ca de enchi men to
assp ti co requer mui to menos pes soas, sig ni fi can do que
o pro du to est expos to por menor tem po ao ar de
melhor qua li da de micro bio l gi ca. Assim, a con ta mi na o
rara nos moder nos sis te mas de enchi men to assp ti co e
a pro mes sa de sis te mas que redu zem o poten cial para
con ta mi na o huma na iso la do res por exem plo ir
melho rar o desem pe nho.
Melhorias evolutivas dos isoladores
Na minha opi nio, ns esta mos ape nas come an do nas
melho rais de desem pe nho da tec no lo gia dos iso la do res.
Os atuais iso la do res so depen den tes do uso de luvas e
aces s rios que per mi tem ope ra do res fazer a inter fa ce
com o equi pa men to. Apenas modi fi ca es meno res vem
sen do fei tas ao atual equi pa men to de enchi men to de
salas lim pas para fechar estes sis te mas em iso la do res. Eu
acre di to que a pr xi ma eta pa no desen vol vi men to inclui-
r o melho ria dra m ti ca na auto ma o da mqui na. O
obje ti vo final ser a eli mi na o com ple ta do ope ra dor
huma no no nvel de enchi men to assp ti co. Muitas des tas
tec no lo gias j exis tem. Eu tenho tes te mu nha do ope ra-
es de enchi men to assp ti co de alta velo ci da de na
inds tria de bebi das que ope ra den tro de iso la do res a
velo ci da des de linha to altas como 1200 u/m com todas
ope ra es e par tes de ali men ta o, pesa gem e lim pe za de
linha total men te auto ma ti za das.
As atuais salas lim pas ain da pos suem air- locks para
trans fe rn cia de mate riais e mes mo este tra ba lho sen do
razoa vel men te bem fei to, eles cer ta men te so um pon to
poten cial de entra da de con ta mi na o. Em iso la do res e
outros sis te mas assp ti cos avan a dos, estes air- locks
tm sido subs ti tu dos pelo cha ma do sis te ma Porta de
Transferncia Rpida - RTP. A por ta de trans fe rn cia
rpi da aumen ta da em alguns sis te mas de iso la do res
pelos tneis cujas par tes ou com po nen tes podem ser
des con ta mi na dos por gs ou tra ta men to de vapor ou luz
UV. Os dese nhos mais recen tes de RTP que esto entran-
do no mer ca do, com sis te mas de luz UV incli na da de alta
inten si da de so empre ga dos para atin gir altos nveis de
segu ran a na trans fe rn cia de mate riais. Tambm tec no-
lo gias em linha como este ri li za o por e- beam tm sido
explo ra das para intro du o e este ri li za o de com po nen-
tes. Na opi nio do autor, mui to pos s vel que pos sa mos
con se guir mate riais est reis sobre todas as con di es
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den tro dos pr xi mos anos.
Uma preo cu pa o adi cio nal so os cha ma dos iso la do res
aber tos ou ar-sela do, aque les onde o cha ma do bura co de
rato reque ri do para a sa da do pro du to do sis te ma do
iso la dor nos sis te mas de pro du o de alta velo ci da de.
Sistemas mui to efe cien tes ope ran do com con tro le con t-
nuo de CLP j ven do sen do imple men ta dos. Estes sis te mas
podem con tro lar para me tri ca men te o flu xo de ar atra vs
da aber tu ra em tem po real para per mi tir a segu ran a mxi-
ma com rela o intro du o de con ta mi na o.
Finalmente, pos s vel garan tir que o supri men to de ar no
iso la dor cer ta men te est ril usan do as tec no lo gias exis ten-
tes. Pode-se obter ar est ril por fil tra o ou por calor seco,
por exem plo. Filtrao o mto do mais pr ti co e bara to,
embo ra cer tos pro du tos bio l gi cos secos por calor sejam
van ta jo sos. Certamente, o desem pe nho alcan a do pelos
moder nos fil tros HEPA emi nen te e h ampla evi dn cia
em demons trar a capa bi li da de de reter mate rial par ti cu la-
do e bac t rias des tes fil tros para pro du zir nveis mui to
bai xos at no-detec t veis de con ta mi na o em ambien te
de pro ces sa men to assp ti co. Porm, pro va vel men te no
futu ro, os iso la do res sero meno res em ter mos de volu me
fecha do total e as altas taxas de flu xo que temos usa do em
ambien tes con ven cio nais para diluir a con ta mi na o no
sero reque ri das nos iso la do res. Eu j vi um sis te ma de
enchi men to assp ti co de bebi da em que a taxa de tro ca de
ar de ape nas qua tro/ hora foi usa do em con jun to com fil-
tros de ar de grau este ri li zan te. O desem pe nho obti do em
ter mos de bac t rias do ar e taxa de con ta mi na o simu la-
da de pro ces so foi excep cio nal.
Filtrao do Fluxo de Produto
Esterilidade Real Possvel
Certamente, a tec no lo gia exis te para remo ver vrus de
pro du tos, mas no h dados que indi quem que os vrus ou
qual quer outro agen te de tama nho sub-micro me tro repre-
sen tam um peri go aos pacien tes que usam pro du tos
manu fa tu ra dos assep ti ca men te. O uso man da t rio de fil-
tros mais res tri ti vos pode levar a refor mu la o de mui tos
pro du tos e em alguns casos pode se pro var impos s vel.
Recentemente, tem havi do deba tes rela cio na dos com
mono bac t rias, mas a rele vn cia des tes agen tes na manu-
fa tu ra de pro du tos mdi cos des co nhe ci da. De fato, con-
ti nua a dis cus so rela ti va exis tn cia des tas bac t rias.
Certamente, h um limi te do menor tama nho pr ti co
para bac t ria livre viva, uma vez que estes micror ga nis mos
devem ter um geno ma sufi cien te men te gran de para codi-
fi car enzi mas repli ca ti vas e meta b li cas bem como para
macro mo l cu las estru tu rais. Certamente, no h dados
epi de mio l gi cos que mos tre que haja qual quer mor bi da de
ou pro ble mas de mor ta li da de asso cia dos a pro du tos mdi-
cos est reis (assp ti cos) dis po n veis no mer ca do.
Alteraes Revolucionrias no
Processamento Assptico
Eu j tenho dis cu ti do as pro v veis alte ra es evo lu ti vas
na tec no lo gia avan a da de pro ces sa men to assp ti co na
pr xi ma dca da. Entretanto, impor tan te con si de rar que
enquan to estes desen vol vi men tos evo lu ti vos con ti nuam, a
revo lu o na tec no lo gia de pro ces sa men to assp ti co atual-
men te em mar cha che ga r a sua ine vi t vel con clu so.
Claramente, salas lim pas de esca la huma na pode ago ra ser
con si de ra da uma tec no lo gia velha. Uma ana lo gia com
avies de com bus to inter na no in cio dos anos 60 apro-
pria da. Dentro de pou cos anos aps a intro du o dos
avies com pis tes tur bo jet, aque les foram rele ga dos a
segun do pla no. Tecnologia avan a da de pro ces sa men to
assp ti co subs ti tui r a sala lim pa con ven cio nal de for ma
simi lar, embo ra dada a natu re za con ser va do ra da inds tria
mdi ca, ser reque ri da outra dca da para com ple tar esta
revo lu o. Eu estou cer to que aps 2010, no vere mos mais
cons tru o de sala lim pa de esca la huma na para pro ces sa-
men to assp ti co e acre di to que esta esti ma ti va con ser va-
do ra. Ns esta mos nos est gios avan a dos de uma fase
com ple ta da tec no lo gia con ven cio nal de sala lim pa, assim
como mais e mais iso la do res so apro va dos pelas auto ri da-
des regu la t rias, a taxa de imple men ta o ser ace le ra da e
iso la do res de lti ma gera o e outras for mas de pro ces sa-
men to assp ti co avan a do se tor na r CGMP.
cla ro que os seguin tes obje ti vos de desem pe nho do
pro ces sa men to assp ti co esto den tro da atual for a tec-
no l gi ca:
1. Eliminao com ple ta do homem no poten cial de con-
ta mi na o em pro du tos mdi cos pro du zi dos assep ti ca-
men te.
2. Eliminao com ple ta da con ta mi na o do ar.
Isto com bi na do com flu xo de pro du to est ril pro du zi r
um pro du to final que pode ser con si de ra do est ril antes
que assp ti co. Certamente no h dados no momen to
indi can do que pro du tos manu fa tu ra dos sobre os requi si-
tos atuais de CGMP em salas lim pas con ven cio nais so
inse gu ros para o con su mi dor final. Entretanto, a imple-
men ta o de pro ces sa men to assp ti co avan a do tor na r,
na minha opi nio, qual quer dife ren a negli gen ci vel entre
pro du tos pro du zi dos assep ti ca men te e este ri li za dos ter mi-
nal men te.
Testes para Produtos Produzidos
Assepticamente - O Que o futuro reserva
Est cla ro, pelo menos nos lti mos 510 anos, que a
impor tn cia do moni to ra men to ambien tal como uma dis-
ci pli na de con tro le de pro ces so est dimi nuin do. Nas salas
lim pas con ven cio nais atual men te em ope ra o, a popu la-
o huma na redu zi da, a melho ria das ins ta la es e o dese-
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opinio
nho do equi pa men to tem redu zi do dras ti ca men te a inci-
dn cia de con ta mi na o ambien tal. Mais de 95% de amos-
tras toma das em salas lim pas clas se A so livres de con ta-
mi na o. Em iso la do res o nme ro de amos tras sem con ta-
mi na o >>99%. Em salas lim pas moder nas e ambien tes
avan a dos de pro ces sa men to assp ti co no obser va mos
esta ten dn cia. As auto ri da des regu la t rias tm enfa ti za do
a an li se de ten dn cias e o esta be le ci men to de nveis de
ao e aler ta. Entretanto, em moder nas ins ta la es, ten-
dn cias no so obser va das. As con ta gens so tipi ca men te
bai xas, no fre qen tes e ran d mi ca em sua dis tri bui o
(8). De fato, meu argu men to que a maio ria das con ta gens
obser va das em moder nas ou avan a das ins ta la es so
pro va vel men te ori gi nan das do ato de amos tra gem por si
mes mo. Alm dis to, deve mos lem brar que so as pes soas
que ain da fazem a amos tra gem que por si s uma ati vi-
da de assp ti ca. Infelizmente, as auto ri da des regu la t rias e
o cor po de padro ni za o so len tos para res pon der s alte-
ra es obser va das. Eles con ti nuam enfa ti zan do o moni to-
ra men to e an li se de ten dn cias e con ti nuam suge rin do
que os dados ambien tais devem ser usa dos como cri t rio
de libe ra o de lote. Algumas auto ri da des suge rem que
uma vez que as con ta gens so raras, mais amos tras devem
ser toma das. Isto cer ta men te um des ca mi nho cien t fi co e
peri go poten cial. A bai xa sen si bi li da de dos mto dos micro-
bio l gi cos far des tes mto dos de con tro le menos valio sos
do que eram h 20 anos atrs, quan do o moni to ra men to
ambien tal se tor nou uma dis ci pli na maior no pro ces sa-
men to assp ti co. Acreditamos que com as alte ra es
obser va das, novas estra t gias para o con tro le de pro ces so
devem ser basea das mais nos par me tros fsi cos e menos
na deter mi na o micro bio l gi ca.
O tes te de este ri li da de do pro du to final empre ga do tan to
para pro du tos pro du zi dos assep ti ca men te quan to para pro-
du tos este ri li za dos ter mi nal men te tam bm tem sobre vi vi do
em seu pr prio bene fi cio. Este tes te limi ta do na reso lu o,
sen si bi li da de e pre ci so e nun ca for ne ce qual quer dado til
com rela o segu ran a dos pro du tos este ri li za dos ter mi-
nal men te. Com as atuais alte ra es revo lu cio n rias no pro-
ces sa men to assp ti co, o tes te de este ri li da de se tor na des ne-
ces s rio para estes pro du tos. Muitos cien tis tas tm obser va-
do que o tes te de este ri li da de no real men te um tes te para
este ri li da de, mas um tes te para alto nvel de con ta mi na o.
Os avan os futu ros no pro ces sa men to assp ti co tor na r o
tes te de este ri li da de total men te obso le to.
Concluso
Os avan os con se gui dos nos lti mos 20 anos no pro ces-
sa men to assp ti co basea do em salas lim pas con ven cio nais
resul ta ram em pro du tos mui to segu ros. Embora os bene f-
cios ao pacien te pos sa ser peque no nos nveis atuais de
segu ran a obti do, poten cial redu zi do para con ta mi na o
pelo homem de pro du tos enchi dos assep ti ca men te ser a
expec ta ti va para a pr xi ma dca da. Isto pode dis cor rer que
no mui to dis tan te no ser neces s rio fazer dis tin o entre
pro du to assp ti co ou pro du to est ril este ri li za do ter mi-
nal men te. No futu ro, ns atin gi re mos o pon to onde sere-
mos capa zes de con si de rar que pro du tos manu fa tu ra dos
pela tec no lo gia da exclu so ser ver da dei ra men te est ril.
A tem po, come a uma sria dis cus so cien t fi ca sobre o
regi me de tes te para pro du to em-pro ces so e final de pro-
du tos est reis. Ns no deve mos man ter tes tes que no
pos suem rele vn cia cien t fi ca por hbi to.
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SBCC
agosto 2001
Referncia
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Validation of Aseptic Processing. 1992. J. Parenteral Science
and Technology 1993: 47, 2nd supplement.
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Edited by F. J. Carleton and J. P. Agalloco. Marcel Dekker, Inc.
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Validation of Aseptic Processing. 1997. 2nd Supplement.
8. Akers, J. Environmental Monitoring and Control: Proposed
Standards, Current Practices and Future Directions. Journal
of Pharma. Sci. and Technol. 1997; 51: 36-48.
Trabalho apresentado durante o 15
o
Simpsio
Internacional do ICCCS e 31
o
Simpsio em Controle
de Contaminao do R3-Nordic
(2000-Copenhagen, Dinamarca)
Reproduzido com a permisso do autor.
Traduo: Alba Santos