V e t e r i n a r i a n D o c s

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Farmacologia
Introduo Farmacodinmica:
-A interao entre um frmaco e certos componentes celulares representam o
mecanismo de ao do frmaco.
-A parte do organismo que interage com a droga denominado receptor.
-O efeito do medicamento depende das funes que uma clula capaz de
executar.
-O frmaco no cria funes apenas modifica as que ! existem.
Alvo para a Ao dos Medicamentos:
O al"o de ligao de um medicamento no organismo animal so macromolculas
proticas com a funo de# enzimas molculas transportadoras canais i$nicos
receptores de neurotransmissores e cidos nuclicos.
A ligao dos medicamentos aos receptores en"ol"e todos os tipos de interao
qu%mica con&ecidos# i$nicas polares '%on-dipolo ou dipolo-dipolo( as pontes de
&idrog)nio as &idrof*+icas as de ,an der -aals e as co"alentes. As co"alentes so
muito dif%ceis de desfazer so irre"ers%"eis.
. / tipos principais de prote%nas reguladoras que atuam como al"os
farmacol*gicos primrios#
1
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0- Enzimas: geralmente a molcula do frmaco um anlogo do su+strato que
atua como ini+idor competiti"o da enzima se!a de modo re"ers%"el ou
irre"ers%"el.
1 alguns frmacos podem exigir a degradao enzimtica para sua
con"erso de uma forma inati"a 'pr*-frmaco( numa forma ati"a.
1x.# Aspirina ini+indo a cicloxigenase.
2- Molculas Transportadoras: medicamentos que interferem nas prote%nas
transportadoras respons"eis pelo carreamento de "rias su+st3ncias para o
interior das clulas como glicose aminocidos %ons e neurotransmissores.
1x.# 4oca%na glicos%deos card%acos 'ini+indo a +om+a
5a
6
78
6
A9:ase do m;sculo card%aco(
<- Receptores Celulares: os receptores constituem os elementos sensores no
sistema de comunicaes qu%micas que coordena a funo de todas as
diferentes clulas do corpo. =uitas su+st3ncias terapeuticamente ;teis atuam
se!a como agonistas se!a como antagonistas so+re os receptores de
mediadores end*genos con&ecidos.
/- Canais Inicos: incorporam um receptor e s* se a+rem quando este esti"er
ocupado por um agonista. Outros so regulados por diferentes mecanismos
sendo os canais i$nicos regulados por "oltagem. A interao frmaco-
receptor-canal i$nico pode ser indireta en"ol"endo uma prote%na > e outros
intermedirios ou direta quando o pr*prio frmaco liga-se ? prote%na do
canal e altera sua funo.
1xcees de al"os no proticos#
0- DNA: antimicro+ianos e antitumorais agentes mutog)nicos e carcinog)nicos
2- Sais de Clcio# +ifosfonados
Interao Frmaco-Receptor:
A ocupao de um receptor por uma molcula de um frmaco pode ou no
resultar na ati"ao do receptor. A ligao do frmaco e a ati"ao so etapas distintas.
2
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-Ativa!o: refere-se ? capacidade da molcula ligada afetar o receptor de
modo a desencadear uma resposta tecidual.
-A"inidade: a tend)ncia de um frmaco ligar-se ao seu receptor.
#E"iccia: a tend)ncia de ati"ar o receptor
-A$onista total: no necessariamente ocupa 0@@A dos receptores mas possui
eficcia de 0@@A ou suficiente para produzir uma resposta tecidual mxima.
-A$onista parcial: mesmo ocupando 0@@A dos receptores apresentam uma
resposta tecidual su+mxima.
Bormao das ligaes#
0- %i$a!o Covalente: compartil&am um par de eltrons forte e est"el.
a. %i$a!o Covalente Coordenada: quando o par de eltrons
compartil&ado do mesmo tomo. Coadores# 5 O e D
2- %i$a!o Inica: atrao eletrosttica entre dois %ons de cargas opostas.
a. %i$a!o de &idro$'nio: su+tipo de ligao i$nica
<- %i$a!o de (an der )alls# fracas 2 tomos se aproximam suficiente para que
o contato se esta+elea.
-:apel importante no esta+elecimento da seleti"idade e especificidade#
1x.# A adrenalina seleti"a para os receptores E e F.
A xilazina seleti"a para os receptores E
2
.
-Anta$onista: su+st3ncia que liga-se ao receptor sem causar a ati"ao
impedindo conseqGentemente a ligao do agonista. :ossuem eficcia zero.
Constantes Cinticas:
Do constantes que relacionam um Agonista A e seu Heceptor H ? resposta.
A + R AR RESPOSTA
3
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Afinidade :ot)ncia
1ficcia :ot)ncia
Ati"idade Intr%nseca
JKuanto maior a afinidade menor ser a C1
L@
'dose necessria para produzir L@A da
resposta mxima( e maior ser a pot)ncia.
#Rela!o Dose#Resposta:
-
Hesposta Kuantal# quando o efeito da droga tudo ou nada.
1x.# 1feito protetor dos anticon"ulsi"antes.
-*ndice Terap'utico:
a( C1
L@
# dose efeti"a L@A
+( CM
L@
# dose letal L@A N efeito t*xico extremo 'morte(.
-Rela!o entre Dro$a e E"eito +iol,$ico:
As respostas +iol*gicas so graduadas a resposta aumenta continuamente 'at a
capacidade mxima de resposta do sistema em questo( com o cont%nuo aumento da
dose administrada. :ermitem a estimati"a da resposta mxima pass%"el de ser produzida
pela su+st3ncia +em como a concentrao ou a dose necessria para produzir L@A da
resposta mxima constituindo 2 par3metros uteis para comparar as pot)ncias de
su+st3ncias diferentes que produzem efeitos semel&antes.
Resposta -raduada .Curva de Dose / E"eito0:
4
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JO efeito fisiol*gico nem sempre o efeito mximo.
J1stas cur"as no podem ser utilizadas para medirem a afinidade de su+st3ncias
agonistas pelos seus receptores pois a resposta fisiol*gica produzida no diretamente
proporcional ? ocupao.
-Curva de %i$a!o ou 1+lindin$2:
5
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J:ara se ter o efeito mximo no preciso ocupar todos os receptores.
Relao Droa-Receptor:
0- A$onistas: so su+st3ncias que interagem com o receptor e inicia uma
resposta celular.
a. Total: agonistas que possuem o efeito mximo ati"idade intr%nseca
de 0 'eficcia(.
+. 3arcial: agonistas cu!o efeito mximo a metade do efeito mximo
poss%"el ati"idade intr%nseca entre @ e 0 'eficcia(. A capacidade de
uma molcula do frmaco ati"ar o receptor constitui mais uma
propriedade graduada do que um processo de tudo-ou-nada. A
diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre a
ocupao e resposta.
c. Inverso: Kuando um ligante reduz o n%"el de ati"ao
considerado um agonista in"erso. Do consideradas drogas de
eficcia negati"a distinguindo-se dos agonistas 'eficcia positi"a( e
dos antagonistas 'eficcia zero(.
2- Anta$onista: so su+st3ncias que interagem com o receptor mas incapaz de
induzir alterao celular ati"idade intr%nseca de @. >eralmente existe
semel&ana entre as estruturas de antagonistas e agonistas. As duas
su+st3ncias competem entre si mas o receptor s* pode se ligar a uma
molcula de cada "ez. Oma "ez o antagonista ocupando o receptor a
ele"ao da concentrao de um agonista pode restaurar a ligao agonista-
receptor. O grfico que possui a representao agonista na presena de
antagonistas a cur"a sofre des"io para a direita sem qualquer alterao na
inclinao ou mximo. O antagonismo competiti"o constitui o mecanismo
mais direto pelo qual uma su+st3ncia pode reduzir o efeito de outra.
a. Competitivo: competio pelo s%tio de ligao.
6
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i. Revers4vel .ou supervel0: ligao fraca entre o antagonista e
o receptor. O antagonismo diminui com o aumento da
concentrao do agonista.
ii. Irrevers4vel: ligao co"alente e a dissociao lenta ou no
dissocia.
+. N!o Competitivo: Age em um s%tio distinto do receptor do agonista.
O antagonista +loqueia em algum ponto a cadeia de e"entos que
le"a a produo de uma resposta pelo agonista.
5# 6armacodin7mico:
a8 Competitivo revers4vel
98 Competitivo irrevers4vel
c8 N!o competitivo
/- 6armacocintico: o antagonista reduz efeti"amente a concentrao da
su+st3ncia ati"a em seu local de ao.
L- :u4mico: se refere a situao incomum em que as duas su+st3ncias se
com+inam em soluo de modo que o efeito do frmaco ati"o perdido.
P- 6isiol,$ico: interao de duas su+st3ncias cu!as aes opostas no organismo
tendem a anular uma a outra.
1x.# .istamina 6 Omeprazol
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!"ccia #Atividade Intr$nseca%:
De"ini!o: descre"e a pot)ncia de um complexo frmaco-receptor de
desencadear uma resposta do tecido.
Igual a 0# ele ser um agonista total ou pleno
Igual a @# ele ser um antagonista
1ntre @ e 0# ele ser um agonista parcial
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Mecanismo de Ao e Relao Dose-Resposta
-Om medicamento no cria uma funo no organismo mas apenas modifica uma
preexistente.
-Os medicamentos podem ser di"ididos em dois grandes grupos# estruturalmente
inespec%ficos e os estruturalmente espec%ficos
0-Medicamentos Estruturalmente Inespec4"icos: so aqueles cu!o efeito
farmacol*gico no decorre diretamente da estrutura qu%mica da molcula mas sim
pro"ocando alteraes nas propriedades f%sico-qu%micas 'como grau de ionizao
solu+ilidade tenso superficial e ati"idade termodin3mica(.
1x.# anestsicos gerais inalat*rios
2-Medicamentos Estruturalmente Espec4"icos: so aqueles cu!a ao +iol*gica
decorre essencialmente de sua estrutura qu%mica. 1stes medicamentos se ligam ?
receptores formando com eles um complexo o que le"a a uma determinada alterao
na funo celular. A ao farmacol*gica destes agentes ocorre com concentraes
menores do que as necessrias para os estruturalmente inespec%ficos.
Receptores:
4omponente do organismo o qual o agente qu%mico presumi"elmente interage.
9r)s caracter%sticas encontradas em alguns grupos de medicamentos reforaram
a &ip*tese da exist)ncia dos receptores#
1- Alta pot'ncia: algumas su+st3ncias atuam apresentando efeito
farmacol*gico de ampla intensidade mesmo em concentraes muito
+aixas.
2- Especi"icidade :u4mica: is$meros *pticos apresentando diferentes
aes farmacol*gicas.
3- Especi"icidade +iol,$ica: exemplificando a 1pinefrina exerce um
efeito acentuado so+re o m;sculo card%aco porm apresentam fraca
ao so+re o m;sculo estriado.
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Curvas de Concentrao-!&eito do Aonista:
A ligao dos frmacos podem ser medidas pela cur"a de concentrao-efeito ou
dose-resposta. 1stas cur"as permitem a estimati"a da resposta mxima pass%"el de ser
produzida pela su+st3ncia '1
max
( +em como a concentrao ou dose necessria para
produzir L@A da resposta mxima '41
L@
ou C1
L@
( constituindo dois par3metros ;teis
para a comparao de pot)ncias. 5o so utilizadas para medir a afinidade de
su+st3ncias agonistas pelos seus receptores.
Como Aem os Frmacos: Aspectos Moleculares
#Alvo para a A!o de 6rmacos:
0- Receptores: constituem os elementos sensores do sistema de comunicaes
qu%micas que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo sendo os
mensageiros qu%micos representados por "rios &orm$nios transmissores e outros
mediadores. Q s%tio de ligao para Antagonistas e Agonistas.
2-Canais Inicos: existem os regulados por ligantes 'receptores ionotr*picos( e
os regulados por "oltagem. 1stes receptores Ionotr*picos incorporam um receptor e s*
se a+rem quando esti"erem ocupados por um agonista. Os frmacos podem afetar a
funo dos canais i$nicos ao interagirem com o s%tio receptor dos canais regulados por
ligantes ou com outras partes da molcula do canal. A interao poder ser#
Indireta# en"ol"endo uma prote%na > e outros intermedirios
Cireta# quando o pr*prio frmaco liga-se ? prote%na do canal e altera a
sua funo.
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<-1nzimas#
a- A molcula da su+st3ncia um anlogo do su+strato que atua como
ini+idor competiti"o da enzima se!a de modo re"ers%"el ou
irre"ers%"el.
+- As su+st3ncias tam+m podem atuar como su+stratos falsos em que a
molcula da su+st3ncia sofre transformao qu%mica para formar um
produto anormal que su+"erte a "ia meta+*lica normal.
c- Alguns frmacos podem exigir degradao enzimtica para sua
con"erso de uma forma inati"a 'pr*-frmaco( para uma forma ati"a.
/-Molculas Transportadoras:
O transporte de %ons e de pequenas molculas org3nicas atra"s das mem+ranas
celulares geralmente exige uma prote%na transportadora "isto que as molculas
perme"eis so muito polares 'insuficientemente lipossol;"eis( para penetrar por si
pr*prias nas mem+ranas lip%dicas.
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Receptores:
0- Tipo ;: canais i$nicos controlados por ligantes 'ionotr*picos(
1x.# 5icot%nico da Acetilcolina
2- Tipo <: receptores acoplados ? prote%na > '>:4Hs R =eta+otr*picos(#
1x.# =uscar%nico da Acetilcolina
<- Tipo 5: receptores ligados a quinases e correlatos
1x.# Insulina
/- Tipo =: receptores nucleares.
1x.# receptores dos 1ster*ides.
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Receptor 'ipo (: Ionotr)picos '4anais I$nicos regulados por ligantes(
Canais Inicos: so macromolculas transmem+r3nicas formando um poro
aquoso atra"s da mem+rana lip%dica. Do elementos fundamentais na ati"idade celular
eltrica e funcional.
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-Classi"ica!o:
-A+ertura de canais de 5a
6
e 4a
66
causa despolarizao 'carga
intracelular fica mais positi"a( facilitando a ati"ao da clula.
-A+ertura de canais de 4l
-
e 8
6
causa a &iperpolarizao 'carga
intracelular fica mais negati"a( dificultando a ati"ao da clula.
#Estrutura: possui / ou L su+unidades 'E FS e T( Jpodendo ter 2 su+unidades E.
4ada su+unidade atra"essa quatro "ezes a mem+rana circundando um poro central.
:ossui 2 s%tios para ligao da acetilcolina 'na su+unidade E e sua "izin&a(.
-Caracter4sticas:
-O canal incorpora o s%tio de ligao ? droga
-1sto en"ol"idos principalmente na transmisso sinptica rpida
-A ligao direta ou indireta '"ia prote%na >(
-1xemplos# >AUA
A
5icot%nico 5=CA L-.9
<
'serotonina(
0- Receptor Nicot4nico: seleti"os para ctions '5a
6
principalmente(
Agonista# acetilcolina
2-Receptor NMDA: seleti"o para %ons +i"alentes '=g
66
e 4a
66
principalmente(
Agonista# glutamato
<-Heceptor >AUA
A
# seleti"o para 3nions '4l
-
principalmente(
Agonista# >AUA
Receptor 'ipo *: Meta+otr)picos: >:4Hs
E/emplos# receptores muscar%nicos de acetilcolina receptores adrenrgicos
receptores de dopamina de L-.9 opiceos.
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6un>es 9iol,$icas: odor e paladar percepo de luz neurotransmisso funo
de gl3ndulas end*crinas e ex*crinas quimiotaxia exocitose controle da presso
arterial em+riog)nese crescimento celular e diferenciao e oncog)nese.
Estrutura: constituem-se de sete E-&lices transmem+rana 'mon$meros( com
dom%nio 5-terminal extracelular de comprimento "ari"el e um dom%nio 4-terminal
intracelular.
Divis!o: >:4Hs so di"ididos em < fam%lias estas fam%lias compartil&am a
mesma estrutural &epta-&elicoidal mas diferem-se principalmente no dom%nio 5-
terminal e na localizao do dom%nio de ligao do agonista.
-6am4lia A: Bam%lia da Hodopsina# a maior incluindo a maioria dos
receptores de monoaminas e neuropept%deos.
-6am4lia +: Bam%lia da Decretina e >lucagon# receptores para &orm$nios
pept%dicos incluindo a secretina glucagon e calcitonina.
-6am4lia C: Bam%lia do >lutamato e receptores sensores de 4a
66
# o
menor receptores meta+otr*picos do glutamato >AUA
U
e receptores sens%"eis ao 4a
66
.
JO receptor sensor de 4a
66
um >:4H incomum que ati"ado na presena de 4a
66
extracelular. 1x.# gl3ndula paratire*ide controlando a seqG)ncia do &orm$nio
paratire*ideo.
JA terceira ala citoplasmtica constitui a regio da molcula que se acopla ? prote%na
>.
JA ligao de determinado >:4H a uma "ia particular de transduo de sinais depende
principalmente da estrutura do receptor so+retudo na regio da terceira ala intracelular
que confere especificidade a determinada prote%na >.
--3CR da Trom9ina:
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A trom+ina uma protease que atua ao remo"er res%duos de aminocidos da
cauda 5-terminal extracelular do receptor. A seguir os res%duos 5-terminais expostos
ligam-se a dom%nios do receptor nas alas extracelulares. A inati"ao ocorre por
fosforilao e a recuperao requer no"a s%ntese do receptor.
#Transdu!o de Sinais pelos -3CR:
A ligao entre o receptor de mem+rana e a primeira etapa da cascata de
transduo de sinais esta+elecida atra"s das prote%nas >.
-3rote4nas -: so denominadas prote%nas > em "irtude de sua interao com os
nucleot%deos guanina >9: e >C:.
-Caracter4sticas: consistem em tr)s su+unidades 'EF e S(. Os
nucleot%deos guanina ligam-se ? su+unidade E 'ati"idade enzimtica( catalisando a
con"erso de >9: em >C:. As su+unidades F e S permanecem unidas. 9odas as <
su+unidades esto ligadas ? mem+rana atra"s de cidos graxos. 5o estado de repouso
encontra-se na forma de tr%mero e o >C: ocupa o s%tio na su+unidade E.
-Ativa!o: Kuando o >:4H ocupado por um agonista ocorre uma
alterao na conformao resultando na aquisio de uma alta afinidade pelo tr%mero
EFS. A associao do tr%mero com o receptor pro"oca a dissociao do >C: e sua
su+stituio por >9: que por sua "ez causa a dissociao do tr%mero da prote%na >
li+erando su+unidades >9:-E e FS. 9rata-se de 2 formas ati"as da prote%na > que
podem associar-se a di"ersas enzimas ou canais i$nicos ati"ando-as ou inati"ando-as.
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-Conclus!o do 3rocesso: conclu%-se quando ocorre a &idr*lise do >9: a
>C: atra"s da ati"idade da >9:ase da su+unidade E 'enzima intr%nseca(.
-Resultado: Om ;nico complexo agonista-receptor capaz de ati"ar
"rias molculas de prote%na > podendo cada uma delas permanecer associada ?
enzima efetora durante o tempo suficiente para produzir muitas molculas do produto.
O produto com freqG)ncia um segundo mensageiro
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-(aria>es: quatro classes principais de prote%na > '>
D
>
i
>
o
e >
q
( que
exi+em seleti"idade tanto para os receptores quanto para os efetores aos quais se
acoplam. As su+unidades E dessas prote%nas > diferem na sua estrutura.
JIsto explica porque os receptores muscar%nicos de acetilcolina e os receptores F-
adrenrgicos produzem efeitos opostos.
->
D
# estimula a Adenil-4iclase 'A9: A=:c( aumentando a funo do
A=:c.
->
i
# ini+io da enzima Adenilato 4iclase 'A9: A=:c( diminuindo a
funo do A=:c.
->
o
# efeitos de"em-se principalmente ?s su+unidades FS.
->
q
# ati"a a fosfolipase 4 ':M4( aumentando a produo dos segundos
mensageiros Inusitol 9rifosfato 'I:
<
( e Ciacilglicerol 'CA>(
-Du+unidade FS# iguais a su+unidade E e outras funes como ati"ar
canais de 8
6
. 1x.# promo"e a a+ertura de um canal de 8
6
na mem+rana plasmtica de
uma clula muscular card%aca.
-Alvos das 3rote4nas -:
-Adenilato Ciclase: a enzima respons"el pela formao do A=:c
-6os"olipase C: enzima respons"el pela formao de fosfato de inusitol
e diacilglicerol
-Canais Inicos: particularmente os canais de clcio e potssio
,istema da Adenilato Ciclase-AM.c:
O A=:c um nucleot%deo sintetizado no interior da clulas a partir do A9: so+
a ao de uma enzima ligada ? mem+rana a adenilato ciclase.
O A=:c constantemente produzido e inati"ado por &idr*lise 'por enzimas
Bosfodisterases(. =uitas su+st3ncias diferentes &orm$nios neurotransmissores atuam
so+re os >:4H e produzem seus efeitos ao aumentar ou diminuir a ati"idade catal%tica
da adenilato ciclase.
18
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Alvos do AM3c: enzimas do meta+olismo energtico di"iso e diferenciao
celular transporte de %ons canais i$nicos e prote%nas contrteis no m;sculo liso.
O A=:c ati"a proteinoquinases ':rote%na Kuinase A R :8A( e essas t)m como
funo catalisar a fosforilao de res%duos de serina e treonina utilizando A9: como
fonte de grupo fosfato. A fosforilao pode ati"ar ou ini+ir enzimas-al"os ou canais
i$nicos.
JO Dildenafil ',iagra( ini+e as Bosfodiesterases.
,istema de Fos&olipase C-Fos&ato de Inusitol:
I:
2
I:
<
6 CA> 'Ciacilglicerol(
I:
<
e CA># mensageiros intracelulares
I3
5
: O I:
<

um mediador &idrossol;"el li+erado no citossol e que atua so+re um
receptor espec%fico 'o receptor de I:
<
R um canal de clcio regulador por ligante
existente na mem+rana do ret%culo endoplasmtico(.
6un!o: controlar a li+erao de 4a
66
das reser"as intracelulares. O
aumento de 4a
66
inicia "rios e"entos incluindo a contrao secreo e ati"ao de
enzimas.
JA ati"ao da :M4
F
'Bosfolipase( por "rios agonistas mediada atra"s de uma
prote%na > de maneira id)ntica ? adenilato ciclase em+ora este!am en"ol"idos
diferentes su+tipos de prote%na >.
DA-: produzido assim como o I:
<
sempre que ocorre a &idr*lise de :I
'fosfoinosit%dios( induzida por receptores.
6un!o: ati"ar uma proteinoquinase ligada ? mem+rana a
proteinoquinase 4 ':84( que catalisa a fosforilao de uma "ariedade de prote%nas
intracelulares. 1 tam+m ati"a a Bosfolipase A
2
':MA
2
( e portanto controla a formao
de cido Araquid$nico e eicosan*ides. Ao contrrio do I: o CA> altamente lipof%lico
e permanece no interior da mem+rana. A maioria das :84 ati"ada pela CA> e por
altas concentraes de 4a
66
am+os produzidos pela ati"ao de >:4H.
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P!
JVcido Araquid$nico# est presente nas mem+ranas das clulas corporais e o
precursor da produo de eicosan*ides.
J1icosan*ides# exercem um complexo controle so+re di"ersos sistemas do organismo
&umano especialmente na inflamao imunidade e como mensageiros do sistema
ner"oso central.
Canais I/nicos como alvos das .rote$nas 0:
5o & en"ol"imento de segundos mensageiros. As aes ocorrem por interao
direta entre a su+unidade da prote%na > e o canal sem participao de segundos
mensageiros. Os principais canais regulados so os de 4a
66
e os de 8
6
.
Receptores 'ipo *: Meta+otr)picos (>:4H( continuao
Rodopsina:
-Kuo rpido um susto pode fazer seu corao +ater mais rpido 'adrenalina
estimula os >:4Hs nas clulas do m;sculo card%aco(
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-Kuo rpido o aroma da comida pode faz)-lo sali"ar 'por >:4Hs para odores
no nariz e para >:4Hs para acetilcolina nas gl3ndulas sali"ares estimulando a
secreo(
-1ntre as mais rpidas de todas estas os >:4Hs do ol&o em resposta ? luz# 2@
milissegundos para as clulas fotorreceptoras da retina produzirem uma resposta
eltrica.
-9udo comea quando a luz incide so+re a Hodopsina um receptor acoplado a
prote%na >.
-1sse receptor ati"a uma prote%na > c&amada 9ransducina.
Como ocorre:
Kuando o +astonete estimulado pela luz um sinal propagado a partir das
molculas de rodopsina at os canais de %ons da mem+rana fec&ando-os.
Detal?ando# a luz estimula rodopsina que ati"a a prote%na > 'transducina( esta
prote%na > ati"ada ir ati"ar uma :C1 'fosfodiesterase( que ir &idrolisar >=:c que
respons"el por deixar os canais de 5a
6
a+ertos.
5o somente na "iso mas tam+m na gustao e o olfato dependem deste
mecanismo de recepo de sinal.
:ara a "iso existe a prote%na >
9
'transducina( no olfato a prote%na >
OMB
'olfat*ria( e para o paladar existe a prote%na >
>OD9
'gustati"a(.
4MADD1 1W1=:MAH1D
5ucleot%deos Adenosina A=:c melatonina
Aminas +iog)nicas Adrenalina noradrenalina dopamina &istamina
:ept%deos e :rote%nas Angiotensina +radicinina calcitonina BD. glucagon
4ompostos lip%dicos 4ana+in*ides fator de ati"ao das plaquetas
Aminocidos excitat*rios >lutamato >AUA
Outros compostos 00-cis-retinal
Heceptores *rfos Bam%lia A Bam%lia U Bam%lia 4
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-Neurotransmissor e Receptores:
51OHO9HA5D=IDDOH1D H141:9OH1D
Acetilcolina 'Ac&( =uscar%nicos '=
0
=
2
=
<
...(
>lutamato '>lu( Heceptor >lutamato
>AUA Heceptor >AUA
U
Derotonina 'L-.9( L-.9
0
L-.9
2
Copamina 'CA( C
0
C
<
C
/
5orepinefrina '51( E
0
E
2
F
0
e F
2
.
,istema R1o - R1o 2uinase:
E"eitos da prote4na R?o :uinase:
-4ontrao e proliferao do m;sculo liso
-Angiog)nese
-Hemodelao Dinptica
.rote$nas 3uinases:
Oma prote%na quinase transfere o terminal fosfato do A9: para um grupo
&idroxil de um res%duo de aminocido particular 'serina treonina ou tirosina(.
A prote%na fosfatase catalisa a remoo do :
i
por &idr*lise.
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"gonista
#P!$
%&ndotelina
Prote'na #
12(13
$)o
"ngiog*nes
Oma fosforilao pode alterar diretamente a ati"idade de uma prote%na.
JAlgumas prote%nas quinases so ati"adas pela 4a
66
- calmodulina.
1x.# =M48 # prote%na quinase de cadeia le"e que fosforila a miosina.
Fosfodiesterases: ':C1s(
6un!o: enzimas que cli"am o A=:c A=:c 6 .
2
O
-As :C1s so ati"adas por fosforilao catalisadas pela prote%na quinase A.
-1xistem muitos su+tipos de :C1s que so seleti"os para A=:c ':C1
<
e :C1
/
(
enquanto outros so seleti"os para >=:c ':C1
L
(.
-:odem ser ini+idos por frmacos como#
-=etilxantinas# 'teofilina e cafe%na(
-Dildenafila ',iagra( R aumenta os efeitos "asodilatadores do 5O.
-Holipram# asma
-=ilrinona# insufici)ncia card%aca
Reciclaem do Receptor:
Dinalizao e dessensi+ilizao esto intimamente ligadas
-A dessensi+ilizao uma caracter%stica de todos >:4Hs
->arante a responsi"idade do receptor frente est%mulos persistentes
-Borma de atenuao ou mesmo terminalizao do sinal do receptor.
-1xiste 2 mecanismos de dessensi+ilizao#
-Bosforilao do receptor
-Internalizao do receptor 'endocitose(
Como ocorre a Dessensi9iliza!o ou ta@ui"ila/ia: a fosforilao pela
:8A e :84 geralmente resulta na reduo do acoplamento entre o receptor e a prote%na
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> com conseqGente reduo do efeito do agonista. 1 existe a fosforilao por >H8 que
espec%fica e afeta os receptores no estado ati"ado 'com o agonista ligado(.
JArrestinas# prote%nas que +loqueiam a interao do receptor com a prote%na > e
direciona para endocitose produzindo uma dessensi+ilizao mais profunda e de maior
durao.
O efeito do frmaco diminui gradualmente quando ele administrado de modo
cont%nuo ou repetido. 4ausas#
-Alterao dos receptores
-:erda de receptores
-Cepleo dos mediadores
-Aumento da degradao meta+*lica
-Adaptao fisiol*gica
-1xtruso ati"a do frmaco.
Dimeri4ao dos 0.CR:
A maioria se no todos os >:4Hs existem como olig$meros
1x# >AUA
U
Receptores constitutivamente ativos:
Ati"os na aus)ncia de qualquer agonista
1x.# receptor da &istamina .
<
,inali4ao Independente das .rote$nas 0:
Heceptor muscar%nico =
<
e os &istam%nico .
0
so capazes de ati"ar a :MC
'fosfolipase( atra"s da interao com as small > proteins H&oa e Arf sem passar pela
prote%na >.
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Receptores 5iados a 3uinases e Correlatos:
1stes receptores medeiam as aes de uma ampla "ariedade de mediadores
proticos 'fatores de crescimento citocinas insulina e leptina(.
0-Receptor Tirosina :uinase .TRA0: fosforila 9irosina
1x.# fator de crescimento neuronal '5>B(
2-Receptores de Bcitocinas: associados com prote%nas intracelulares que tem
ati"idade tirosina quinase
1x.# interferons &orm$nio do crescimento '>.( eritropoetina e
prolactina.
<-Receptor -uanilato Ciclase: cataliza diretamente a produo de >=:c.
1x.# Bator 5atriurtico Atrial
/-Receptor SerinaCTreonina :uinase# fosforila os aminocidos serina e treonina.
1x.# Bator de 9ransformao de 4rescimento '9>B(
-6un>es +iol,$icas: 4ontrole da di"iso crescimento e diferenciao celulares
inflamao reparao tecidual apoptose respostas imunol*gicas e regulao
meta+*lica
#Estrutura: Apresentam dom%nios extracelulares e intracelulares 'efetores( muito
grandes cada um constitu%do com cerca de /@@ a X@@ res%duos de aminocidos. 4om
uma ;nica &lice transmem+rana ligando o dom%nio externo ao interno. O receptor de
9irosina Kuinase possui uma poro de tirosina incorporada na regio intracelular.
5o caso do receptor da insulina o dom%nio extracelular consiste em um
polipept%deo separado que est ligado ao restante por ponte de dissulfeto.
5o caso dos receptores de Batores de 4rescimento consistem em uma ;nica
cadeia longa. Heceptores da 4itocinas so semel&antes mas frequentemente dimricos.
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JHeceptores de Batores de 4rescimento e Insulina a regio intracelular possui ati"idade
tirosinoquinase e incorpora s%tios de ligao de A9:. Otilizando a "ia da Has7Haf7=A:
quinase.
JHeceptores de 4itocinas carecem da ati"idade quinase intr%nseca mas quando ati"ados
por ligantes associam-se ? quinases con&ecidas como YaZs. Otilizando a "ia YaZ7Dtat.
#%i$antes: Insulina 'estimula a utilizao de 4.O e s%ntese protica( Heceptores
9oll 'recon&ecem M:D( Bator de 4rescimento 5euronal '5>B( Bator de 4rescimento
deri"ado das :laquetas ':C>B R estimula a so+re"i")ncia crescimento e a proliferao
de "rios tipos de clulas( 1frinas 'angiog)nese( entre outros.
JHeceptores para Batores de 4rescimento diferenciam-se pela quantidade de dom%nios
de imunoglo+ulina no exterior.
JHeceptor de Insulina um d%mero e sua ati"ao se d por uma mudana
conformacional.
-Transdu!o de Sinal: en"ol"e uma dimerizao dos receptores '!uno de dois
destes(. :ermitindo uma auto-fosforilao dos res%duos de 9irosina. A seguir essas
9irosinas fosforiladas atuam como s%tios de ligao para prote%nas intracelulares. . a
ligao de uma prote%na adaptadora ':rote%nas de dom%nio D.2( estas prote%nas so
seleti"as.
-Mecanismo de 6os"orila!o: 'cascata das quinases(#
0- (ia RasCRa": A prote%na de dom%nio D.2 ao se ligar ?s tirosinas
fosforiladas do dom%nio interno do receptor iro ati"ar uma prote%na Has 'est associada
? mem+rana plasmtica( ati"ando uma cascata de quinases 'ocorrendo sucessi"as
fosforilaes( comeando pela ati"ao da Haf 'primeira sequ)ncia de
serino7treoninoquinase( ati"ando outras prote%nas at c&egar na ;ltima delas a =A: que
ira ati"ar fatores de transcrio que iro atuar no n;cleo na transcrio g)nica.
JHas # produto de proto-oncogene atua como uma prote%na > 'transmite o sinal atra"s
da troca de >C:7>9:(.
J=A:# prote%na ati"ada por mit*geno
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2- (ia DaECStat: ocorre a dimerizao dos receptores 'de ocitocina( com a
ligao da citocina atraindo uma unidade de 9irosinoquinase 'YaZ( citoss*lica que se
associa ao d%mero desses receptores fosforilando-os.A YaZ tem efeito so+re uma fam%lia
de fatores de transcrio 'Dtat(. A Dtat so prote%nas de dom%nio D.2 que se ligam ao
complexo receptor-YaZ uma prote%na Dtat fosforila a outra Dtat. 1nto assim a Dtat
ati"ada e migra para o n;cleo e ati"a a expresso g)nica.
Receptores 6ucleares:
Oma fam%lia de /[ receptores que podem detectar lip%deos e sinais &ormonais e
modular a transcrio g)nica.
-Receptor Classe I: citoss*lico
-Receptor Classe II: nuclear
-Classe &49rida:
-A$onistas: 1ster*ides 'estr*geno progesterona andr*genos glicocortic*ides e
mineralocortic*ides( e .orm$nios '&orm$nio tireoideano "itamina C
<
e cido graxos(.
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J1stes ligantes 'agonistas( so todos compostos lipof%licos que atra"essam a mem+rana
plasmtica facilmente.
J0@A dos frmacos atuam nestes receptores.
-6un>es: :apel "ital na sinalizao end*crina e regulao meta+*lica
#Estrutura $eral:
Dom4nio central o receptor possui uma regio no meio da molcula com
P@ aminocidos constituindo o dom%nio para ligao do C5A. 1sta regio
contm duas alas com cerca de 0L res%duos de aminocidos e essas alas
possuem essa conformao pelo fato de conter dois \n
66
fazendo uma ponte
entre res%duos de ciste%na 'Cedos de \inco R que agem em regies polindr$micas
do C5A(
JO gene a ser transcrito no onde se ligam os dedos de \inco e sim uma regio que
est localizada antes do 9A9A+ox.
JO receptor pode ati"ar ou inati"ar os fatores de transcrio.
Re$i!o N terminal: se liga de maneira independente e a+riga AB0 'funo
de ati"ao(. Hegio "ari"el que respons"el pelo controle da transcrio de genes.
Re$i!o de Do9radia: permite a dimerizao e possui capacidade de
ligao ao C5A.
Re$i!o C#terminal: ati"ao dependente de ligante. Hegio AB-2.
Mais especi"icamente: L regies 'A7U 4 C 1 e B(
-A7U# regio independente de ligante '1x.# receptores de testosterona
estr*geno glicocortic*ides diferem-se entre si nesta regio(.
-4# regio que possui os dedos de \n
-C# regio de articulao 'local onde & unio entre receptores para
formao do d%mero(
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-1
-B
-Tipos:
-Receptor Nuclear Classe I: presentes no citoplasma na aus)ncia do
ligante. Bormam um complexo com a .D: '.D]@ - prote%na de c&oque trmico( e com
outras prote%nas. Operam &omod%meros na presena do ligante. Do translocados para o
n;cleo e agem em modo feed+acZ negati"o 'controlam e"entos +iol*gicos(.
.omod%mero# >H# receptor para glicocortic*ides.
J.D]@# prote%na que confere esta+ilidade para o receptor liga-se na regio 4 e 1.
Classi"ica!o: receptores para os &orm$nios ester*ides
'glicocortic*ides e mineralocortic*ides( e receptores para estr*geno '1H( progesterona
':H( e andr*geno 'AH(.
J,rios genes podem ser regulados por um ;nico ligante.
-Mecanismos Moleculares de a!o dos -C:
0- Mecanismo 9sico de transativa!o:
-=aquinaria de transcrio operando em n%"el +aixo
-O d%mero >H->H modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de
resposta aos glicocort%coides '>H1( dentro da seqG)ncia promotora.
-1stimulam a transcrio
2- Mecanismo 9sico de transrepress!o:
-=aquinaria de transcrio constituti"amente controlada por fatores de
transcrio
-O d%mero >H->H modificado pelo ligante liga-se ao elemento de resposta aos
glicocortic*ides negati"os 'n>H1(.
-O complexo receptor desloca os fatores de transcrio e a resposta reduzida.
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# #
<- Mecanismo 6osCDun: .oncog)nese(
-A transcrio ocorre acelerada com a ligao dos fatores de transcrio Bos7Yun
ao seu s%tio regulat*rio A:-0.
-O d%mero >H->H modificado pelo ligante liga-se aos fatores de transcrio.
-O complexo receptor reduz a expresso.
/- Mecanismo do "ator Nuclear E+:
-Os fatores de transcrio :PL e :L@ ligam-se ao s%rio 5B
ZU
promo"endo a
expresso g)nica
-O d%mero >H->H modificado pelo ligante liga-se aos fatores de transcrio.
-O complexo receptor impede a transcrio.
- est presente no n;cleo e operam como &eterod%meros com o receptor
retin*ides 'HWH(. 4ausam efeitos de feed+acZ positi"o amplificando um efeito
+iol*gico.
Jo HWH opera com o HWH formando uma exceo por ser um &omod%mero.
.eterod%mero# .omod%mero#
-4aracter%sticas# os ligantes so geralmente lip%dicos '1x.# cidos
graxos( ! presentes em certas quantidades dentro da clula.
-Heceptor ati"ador de proliferao de peroxissomo '::AH( para cidos graxos
-Heceptor de oxiesterol 'MWH( para o colesterol
-Heceptor de farnes*ides 'BWH( para cido +iliar
-Heceptor xeno+i*tico ':WH( para recon&ecer su+st3ncias estran&as no
organismo incluindo frmacos.
JInduzem enzimas que meta+olizam drogas como a 4^:<A 'que meta+oliza cerca de
P@A de todos os frmacos(.
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$+ ligant $+ $+
#Classe &49rida: presente no n;cleo e operam &eterod%meros com o
receptor retin*ide. Q utilizado principalmente para ligantes end*genos.
1x.# Heceptor do &orm$nio da tire*ide '9H( receptor para
"itamina C ',CH( e receptor do cido retin*ico 'HAH(.
.eterod%mero#
-Mecanismo de A!o: so fatores de transcrio ati"ados por ligantes e
modificam a transcrio g)nica.
Atra"s da ligao do receptor a uma molcula de ester*ide ou &orm$nio
o receptor muda sua conformao facilitando a formao de d%meros do receptor. 1sses
d%meros ligam-se a seqG)ncias espec%ficas do C5A con&ecidas como elementos
responsi"os a &orm$nios situados alguns pares de +ases acima dos genes que so
regulados.
Ocorre o aumento da H5A-polimerase e na produo de H5Am dentro
de poucos minutos ap*s a adio do agonista em+ora a resposta fisiol*gica possa le"ar
&oras ou dias para desen"ol"er-se.
JH5A polimerase# respons"el pela transcrio de C5A em H5A.
->licocortic*ides# aumentam a s%ntese da Mipocortina que ini+e a fosfolipase-E2
que+rar fosfolip%deos em cido araquid$nico que precursor de prostaglandinas e
leucotrienos 'fatores de inflamao( assim ini+em a inflamao.
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$+ ,
Re&er7ncias 8i+lior"cas:
D:I5ODA .elenice de Douza et al. Farmacologia Aplicada Medicina Veterinria.
/. ed. Hio de Yaneiro# >uana+ara 8oogan 2@@P.
HA5> ..: e CAM1 =.=.. Farmacologia. L. 1d. Hio de Yaneiro# 1lsel"ier 2@@/.
-1UD91H 4_nt&ia H. M. Farmacologia Clnica em Medicina Veterinria! 0ed. Do
:aulo# Hoca 2@@L.
A5CHAC1 Dil"ia Branco. Man"eal de Terap#"tica Veterinria! 2 ed. Do :aulo#
Hoca 2@@2.
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