HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL

Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto

Captulo do livro Assistncia ao Recm-Nascido de Risco, editado por

Paulo R. Margotto, 3 Edio, em preparao
Ictercia a colorao amarelada da pele, mucosas e esclerticas devido a uma
elevao da concentrao de bilirrubinas sricas que surge em decorrncia da
incapacidade do fgado em conjugar toda bilirrubina produzida.
Apresenta etiologias diversas, sendo a manifestao clnica mais freqente do
perodo neonatal, e as conseqncias podem ser graves uma vez que pode levar a
leso SNC.
I) METABOLISMO DA BILIRRUBINA
A bilirrubina forma-se essencialmente pela degradao da hemoglobina (Hb). Do
produto desta degradao surge o heme que passa por um processo catablico em duas
etapas resultado na formao da bilirrubina.
25% eritropoisese
ineficaz dos
tecidos, protenas

75% catabolismo
hemcias

Heme
Hemeoxigenase

NADPH
O2
NADPH Citocromo C
P(450) redutase
NADP
H2O
CO (excretado pelos pulmes)

(reciclado) Fe
Biliverdina
(excretada pala Bile)

NADPH

Reao de
oxidao
ocorre
dentro
Sistema
Retculo
endotelial

NADP
Biliverdina
Redutase
Bilirrubina
Nos mamferos, a beliverdina metabolizada pela beliverdina redutase para
formar a bilirrubina; para ser excretada precisa ser transportada at o fgado e conjugada
para ser excretada pela bile.

Sabemos que 1g de hemoglobina forma 35mg de bilirrubina.

A bilirrubina que chega circulao Bilirrubina indireta (BI) ou no conjugada
liga-se a albumina e assim no atravessa a barreira hematoliqurica, mas a bilirrubina
livre, no ligada albumina pode penetrar no sistema nervoso central.
A bilirrubina para ser excretada deve ser conjugada com o acido glicurnico sob
a ao da glicuroniltransferase formando o glicurondio de bilirrubina.

Captao Cel
Heptica
Bilirrubina + Albumina

excreo

Bilirrubina
Conjugada
Ac. Glicurnico sob
ao da
glicuroniltransferase
Processo seletivo difuso mediado

Intestino
Circulao
enteroheptica
B
Reabsorvida
Glucoronidase
Eliminada mecnio
urobilinognio

Pela protena Y ligandina protena Z

O intestino do feto no funciona, assim a via de excreo da bilirrubina a

placenta, e apenas 40mg de bilirrubina encontrada no mecnio. Normalmente a
bilirrubina no conjugada (bilirrubina indireta) resultante da destruio das hemcias
fetais envelhecidas depurada atravs da placenta para a circulao materna onde
conjugada no fgado da gestante. Para ser transportada atravs da placenta a bilirrubina
deve permanecer em sua forma no conjugada
O feto produz duas vezes mais bilirrubina que o adulto; e as produz
precocemente em torno da 24. semana, a biliverdina encontrada na vida fetal em
torno 16. semana de vida. Como no feto a excreo no feto da bilirrubina
completamente diferente da do adulto no h interesse por parte do organismo fetal no
desenvolvimento do sistema de glicuronizao, assim como na produo de protenas Y
e Z e ligandina.
Assim muitos bebs apresentam um acmulo transitrio de BI nos primeiros
dias de vida.
Ento podemos compreender que a etiopatogenia da hiperbilirrubinemia pode
ser esquematizada como se segue:
A. AUMENTO DA PRODUO

Isoimunizao Rh, ABO e subgrupos;

Esferocitose hereditria;
Deficincia enzimtica do eritrcito: G-6 PD; piruvatoquinase e
outras;

Hematomas;
Policitemia;
Drogas (Vitamina K 3)

B. AUMENTO DA CIRCULAO NTERO-HEPTICA

Jejum prolongado
Sangue deglutido
Obstruo intestinal
leo paraltico (induzido por drogas)

C. DIMINUIO DA CONJUGAO

Deficincia congnita da glucoronil-transferase;

Hipotireoidismo congnito;
Inibio enzimtica;
Drogas e hormnios (novobiocina e pregnanediol);
Galactosemia (inicial);
Sndrome de Lucey-Driscol;
Leite humano;
Recm-nascido (RN) de diabtica;
Prematuridade;
Sndrome de Down.

II) CLASSIFICAO E FISIOPATOLOGIA

A. ICTERCIA FISIOLGICA

1) CARACTERSTICAS
A. FISIOLGICA

Inicia-se aps as 24 h de vida.

No RN a termo

-nveis sricos at 13mg%

-pico entre 3 e 5
.durao de 1 semana.

RN pr-termo

-nveis sricos at 15 mg%

-pico entre o 5 e 7 dia de vida
-durao at 2 semanas.

B. HEMOLTICA
1. CARACTERSTICAS

Inicia-se antes de 24 horas de vida, com valores de bilirrubina

que ultrapassam 13 mg% nos RN a termo e 15mg% nos RN prtermo e com formas eritrocitrias jovens (reticulcitos) e
anormais (eliptcitos e esfercitos).

2. TIPOS
a) Anemias hemolticas adquiridas: por incompatibilidade materno-fetal (ABO,
Rh, grupos raros) ou associadas a infeces.
1) incompatibilidade ABO
2) incompatibilidade Rh:

H risco menor de sensibilizao materna se houver

incompatibilidade ABO concomitante: passa de 16% para 2%.

C. OUTRAS CAUSAS

Ictercia induzida pelo leite materno

Policitemia
Sangue no extravascular
Defeito de conjugao de bilirrubina
Patologias que retardam o trnsito intestinal.

III) QUADRO CLNICO

O RN dever ser avaliado quanto intensidade (expressa em cruzes) e a
abrangncia da ictercia (zona de Kramer).

RN a termo

RN Baixo peso

Limites

Mdia

Limites

Mdia

4,3-7,8

5,9 (0,3)

4,1-7,5

5,4-12,2

8,9 (1,7)

5,6-12,1

9,4 (1,9)

8,1-16,5

11,8 (1,8)

7,1-14,8

11,4 (2,3)

11,1-18,3

15,0 (1,7)

9,3-18,4

13,3 (2,1)

15
Bilirrubina (mg/100ml)

10,5

.
Zonas drmicas de progresso craniocaudal da ictercia:
1. Cabea e Pescoo
2. Tronco at umbigo
3. Hipogstrico e coxas
4. Mos e ps, incluindo palmas e plantas

IV) DIAGNSTICO

Dosagem de bilirrubinas (total e fraes);

Determinao de grupo sanguneo e Rh maternos e do RN;

Teste de Coombs direto do sangue do RN;
Determinao do hematcrito;
Contagem de reticulcitos (caso hematcrito normal ou baixo).

V) CONTROLE LABORATORIAL
Nos casos de ictercia precoce e hemlise acentuada: dosagem de
bilirrubinas e hematcrito de 6 em 6 horas.
Nos casos de ictercia tardia, controlar de 12/12 horas ou de
24/24h conforme a gravidade do caso
VI) TRATAMENTO
O tratamento da hiperbilirrubinemia na verdade no se modificou. Devemos
promover uma diminuio da circulao enteroheptica, atravs do aumento da ingesta
enteral e uso da fototerapia intensiva e exsanguineotransfuso e h um interesse
crescente hoje na quimiopreveno (diminuio da produo de bilirrubina, preveno
da reabsoro da bilirrubina, aumento da eliminao enteral da bilirrubina). O que
esperamos prevenir so os casos de kernicterus. Muitos neonatos que apresentaram
kernicterus no receberam um tratamento rpido para reduzir a hiperbilirrubinemia de
forma rpida. O nmero de casos vem crescendo, principalmente em bebs nascido no
incio e final dos anos 90. Estudos mostram que todos os recm-nascidos com nveis de
bilirrubina total acima de 35mg% passaram a ter danos irreversveis no crebro. A taxa
de elevao nestes RN antes dos 5 dias de vida foi de 0,2 mg%/hora (taxa que
corresponde ao percentil 95 do Bilimapa).
A. FOTOTERAPIA
A fototerapia vem sendo extensivamente usada como modalidade teraputica
de escolha para Hiperbilirrubinemia Indireta Neonatal
1)MECANISMO DE AO:
Consiste na aplicao de luz de alta intensidade a qual promove transformao
fotoqumica da bilirrubina nas reas expostas a luz. Essas reaes alteram a estrutura da
molcula de bilirrubina e permite que os fotoprodutos sejam eliminados pelos rins ou
pelo fgado sem sofrerem modificaes metablicas. Contudo, a molcula de bilirrubina
absorve energia luminosa emitida no comprimento de onda entre 400-500 nanmetros
(nm), a luz emitida nesta faixa penetra na epiderme e atinge o tecido subcutneo,
entretanto somente a bilirrubina que estiver prxima da superfcie da pele ser afetada
diretamente pela luz e a eficcia da fototerapia depender da quantidade de energia
luminosa liberada no comprimento de onda citado.

Utilizao de energia luminosa na transformao da bilirrubina

em produtos mais hidrossolveis, atravs da fotoisomerizao e
fotooxidao

Fotoisomerizao: a mais importante; causando a

transformao de bilirrubina em lumirrubina: solvel em gua,
rapidamente excretada pela bile e urina sem necessidade de
conjugao
A molcula de bilirrubina absorve energia luminosa emitida no
comprimento de onda entre 425-475 nm. A eficcia da
fototerapia depender da sua irradincia no comprimento de onda
citado

Irradincia: a quantidade de energia luminosa liberada. A

irradincia ideal ainda discutvel, mas a mnima considerada
eficaz de 4 w/cm2/nm

2)EFICCIA
Depender de:
a) Dose teraputica mnima de irradincia que corresponde a 4
w/cm /nm
2

b) Ideal que a irradincia seja superior a 16 w/cm 2/nm (a irradincia

mdia dos aparelhos de fototerapia encontram-se muito abaixo da
recomendada na literatura).
c) Irradincia do aparelho: quantidade de energia luminosa emitida na
faixa de comprimento de onda entre 425-475 (lmpadas azuis so as que
tm maior irradincia nesse comprimento de onda).A bilirrubina absorve
luz entre 400-500 nm (pico mximo: 460nm que corresponde luz azul);
d) Nvel srico inicial de bilirrubina: quanto maior, mais rpida a queda.
A eficcia mnima com nveis < 5mg%;
e) Superfcie corporal exposta luz: reduo significativa de
bilirrubina iluminando-se todo o corpo;
f) Tipo de nutrio: livre demanda auxilia na queda dos nveis de
bilirrubina.
g) distncia entre a fonte luminosa e o paciente
h) caractersticas intrnsecas do recm nascido como peso e patologias
associadas

COMO MELHORAR A EFICCIA:

DAS FOTOTERAPIAS COMUNS:

Iniciar fototerapia com nveis sricos de bilirrubina mais elevados
o
o
o
o
o
o

o
o
o

Envolver a fototerapia com pano branco: a irradincia aumenta em 20%

(exige mais ateno aos cuidados com o RN);
Posicionar foto comum distncia de 30-35 cm do RN;
Manter limpos os acrlicos da incubadora e do aparelho de fototerapia.
Verificar se todas as lmpadas esto acesas;
Posicionar o foco luminoso a uma distncia ideal,
Trocar as lmpadas quando a irradincia medida por irradimetro ou
dosmetros for menor que 4 w/cm2/nm (ideal) ou aps 2000h de uso ou
a cada 3 meses, caso no haja irradimetro;
Utilizar 7 ou 8 lmpadas brancas. Se possvel substituir as duas do centro
por lmpadas azuis;
RN despido com proteo ocular;
uso de superfcies refletoras colocadas abaixo ou lateralmente ao
paciente, tais como espelho parablico, filme refletor, folha de alumnio
ou tecido branco ao redor da fototerapia aumentam em at 35% a rea
corporal iluminada.
Utilizar fototerapia dupla nos RN com hiperbilirrubinemia mais grave.
A mudana de posio do RN, embora seja prtica comum, no auxilia
na eficcia da fototerapia. A queda dos nveis de bilirrubina foi maior nos
RN mantidos em posio supina do que nos RN que eram mudados de
posio, num estudo israelense de 2002.

3)TIPOS DE APARELHO DE FOTOTERAPIA

Como todo e qualquer tipo de luz que emita luz na faixa de 400 a 500 nm ser capaz
de promover a fotodegradao da bilirrubina, diversos tipos de fontes de luz tm sido
utilizados em fototerapias, dentre elas: lmpadas fluorescentes brancas e azuis,
halgenas, de fibra ptica, entre outras.

FOTOTERAPIA COMUM:
o
o
o

Aparelho com 6 a 7 lmpadas fluorescentes brancas (day light) na

Maioria dos Servios, sendo que o ideal 7 a 8 lmpadas.
Irradincia de 3-4 w/cm2/nm (50% menor que similares importadas),
emitindo doses subteraputicas.

FOTOTERAPIA COM LMPADAS AZUIS:

o
o
o
o
o

Maior irradincia no comprimento de onda ideal: 425-475 nm.

Irradincia = 22 w/cm2/nm (7 lmpadas "special blue").
Irradincia 2 a 3 vezes maior que lmpadas brancas.
Absorvida muito rapidamente.
Similares nacionais emitem 25% menos irradincia que as importadas.

RN deve ser monitorizado com monitores cardacos e respiratrios, pois

a avaliao da cianose prejudicada.
FOTOTERAPIA COM LMPADAS VERDES

A maior eficcia das lmpadas verdes deve-se ao seu maior comprimento

de onda o que garante penetrao mais profunda na pele e,
conseqentemente, a maior penetrao nos vasos sanguneos da derme.
Mais eficaz que a fluorescente branca e semelhante fototerapia com luz
azul
FOTOTERAPIA DE FIBRA PTICA (BILIBLANKET)

o
o
o

-Consiste num colcho de 13 x 10 cm, no qual a luz trafega em um cabo

de fibra ptica se espalhando atravs do mesmo.
Irradincia em torno de 35 w/cm2/nm
Mais eficaz em RN pequenos, pois o tamanho do colcho um fator
limitante para RN com peso maior que 2500g.Constitui-se de um foco de
20 cm de dimetro com uma lmpada de halognio-tungstnio e filtro
para ultravioleta e infravermelho.
Mais eficaz em RN < 2500g.
BILI-BERO

Trata-se de um bero de acrlico com 5 lmpadas fluorescentes brancas

no fundo. O RN deita-se sobre um colcho de silicone e so colocados
filmes refletores nas paredes internas do bero e da cpula curva que o
cobre.
Irradincia de 19w/cm2/nm
FOTOTERAPIA DO TIPO HALGENA
- foco luminoso contendo uma lmpada halgena com um filtro de vidro
especial
-propriedade de filtrar os raios infravermelhos que produzem
aquecimento, e os raios ultravioletas, lesivos a pele
-emite irradincia de 33 w/cm 2/nm quando colocada a uma distncia de
45cm do recm nascido e de 25 a 30 w/cm2/nm na distncia de 50cm
BILITRON
No Brasil, a FANEM lanou o BILITRON que utiliza uma nova fonte de
luz, chamada Super Led (Light Emitting Diode), com lmpadas eletrnicas
j focadas no espectro azul que no necessitam de filtros para o uso
neonatal. O equipamento utiliza uma bateria com 5 Super Leds azuis
composta por nitreto de ndio e glio. O Bilitron permite controlar a
irradincia entre 4 at 50w/cm2/nm a uma distncia central de 30 cm. A
sua faixa de luz visvel varia entre 400 e 550 nm com o pico do espectro
em 450nm e grande atenuao de radiao ultravioleta e infravermelha e
produz um mnimo de calor irradiante. Toda luz emitida pela fototerapia

LED teoricamente utilizada na fotoisomerizao da bilirrubina, o que

no acontece com a lmpada halgena (espectro amplo entre 380 e 600nm)
Enquanto uma lmpada halgena dicrica tem vida mdia de 2 mil horas, o
sistema de Super Leds dura dez vezes mais.. Em uso contnuo, o super Led
tem uma vida de 1 ano. A superfcie corporal exposta luz maior do que
a conseguida com a fototerapia halgena.
CUIDADOS COM O RN
o RN totalmente despido;
o Usar protetor ocular;
o Aumentar a ingesta, se possvel, oral;
o Temperatura dever ser medida de 4/4h;
o Proteo da genitlia discutvel.
INDICAO
A indicao de fototerapia depender dos nveis sricos de bilirrubina, do tipo
de ictercia (hemoltica ou no) e das caractersticas do RN (idade gestacional, peso de
nascimento e fatores de risco para Kernicterus).
A grande discusso, atualmente, quando colocar sob fototerapia ou optar pela
exsanguineotransfuso em RN de termo, saudveis, sem doena hemoltica. Com
relao aos demais RN, as indicaes vm sendo pouco alteradas, na literatura
mundial.
Na indicao do tratamento, fototerapia e/ou exsanguineotransfuso,
considerar a bilirrubina total.
Na ausncia de ictercia obstrutiva, a concentrao srica da bilirrubina indireta
(BI) melhor estimada pela medida da bilirrubina total (BT). Calculando a frao
indireta diminuindo a bilirrubina direta (BD) da BT, pode ser enganoso em muitos RN,
devido altos nveis de BI podem produzir elevao da frao direta (cerca de 10% da
BT) que no representa a BD (Wennberg et al, 2006).
Segundo Maisels (1999), nunca foi totalmente resolvido de forma satisfatria o
problema de como lidar com um ocasional RN que apresenta alto nvel de BT associado
a uma elevao da BD. Mais recentemente a maioria das diretrizes adota a BT como
critrio para o tratamento. Tem sido relatado kernicterus em RN com BT de 18mg% e
BD de 4,1mg% e em RN com BT de 27,6mg% d BD de 8,7mg%.
Gartner e Lee recomendaram que a BD no fosse subtrada da BT, a menos que
seja superior a metade da BT. Segundo Maisels, apesar deste conceito ser puramente
emprico, parece ser razovel.
A Academia Americana de Pediatria (AAP, 2004) cita que em situaes em que
o nvel da BD 50% ou mais da BT, no h dados bons para proverem uma guia para
terapia sendo recomendada uma consulta a um especialista neste campo.
Nos RN com hiperbilirrubinemia direta (mais de 3-4mg%), pela sua capacidade
de forte ligao com as garras da albumina, pode haver competio com a ligao da BI
srica, levando ao aumento de bilirrubina livre (BL), contribuindo potencialmente para
a sua toxicidade para o sistema nervoso central (Filho NA, Jnior RB, 2006).
Segundo AAP (2004), a medida laboratorial da bilirrubina direta no precisa e
valores entre laboratrios podem variar muito.
Nas diretrizes da AAP, a bilirrubina usada a bilirrubina total, no devendo ser
descontada a bilirrubina direta. Segundo Buthani (2006), em mais de 5000 estudos de
bilirrubina, os dados coletados para a neurotoxicidade foram da bilirrubina total.

DIRETRIZES PARA FOTOTERAPIA

INDICAES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDVEIS SEM
DOENA HEMOLTICA)
HORAS

DE

FOTOTERAPIA

VIDA
24 48

>15

> 48
>18
Obs: RN ictricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida no so
considerados saudveis. Para os RN com doena hemoltica, considerar a tabela de
peso na faixa entre 2001-2500g. RN com nveis de bilirrubina direta que ultrapassem
15-20% do valor de bilirrubina no sero colocados sob fototerapia.
INDICAO DE FOTOTERAPIA EM RECM NASCIDOS COM PESO DE
NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS (bilirrubina total)
Peso
nascimento
<1500

de 24 48 horas de 48 - 72 horas de 72 - 96 horas de > 96 horas de

vida
vida
vida
vida
6

1501-2000

10

10

10

2001-2500

12

14

14

14

Na presena de qualquer um dos seguintes fatores, considerar nveis menores (veja

adiante os Grficos da Academia Americana de Pediatria, 2004): prematuridade, doena
hemoltica isoimune, deficincia de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD), letargia
significante, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura, albumina menor que
3g%.
FOTOTERAPIA PROFILTICA
Sabemos que a fototerapia eficaz na modificao das molculas de bilirrubina
que esto acumuladas no tecido subcutneo, caracterizando a pele ictrica e
nveis de bilirrubina indireta > 5-6 mg%. Se no h ictercia no h sentido em
se fazer fototerapia profiltica.
FOTOTERAPIA PRECOCE
Indicada em RN com peso de nascimento < 1000g e nveis sricos de bilirrubina
indireta de 5-6 mg%.
FOTOTERAPIA INTENSIVA

Fototerapia intensiva implica no uso de altos nveis de irradincia no

comprimento de onda de 430-490nm (usualmente 30w/cm2 /nm ou mais),
envolvendo a maior rea possvel. A distncia da fonte de luz do RN tem um efeito
dramtico no espectro da irradincia e este efeito mais significativo quando so usadas
luzes special blue. Para tirar vantagens deste efeito, as luzes fluorescentes devem ser
colocadas o mais prximo possvel do RN (10 cm), devendo o RN estar em um bero e
no em uma incubadora. RN a termo despidos no ficam superaquecidos sob estas
luzes. No uso de spot halgeno, estes no podem ficar posicionados muito prximos aos
bebs, alm do que recomendado pelos fabricantes. Veja na Figura 2 a seguir, o efeito
da fonte de luz e a sua distncia do RN na irradincia espectral mdia. A special blue
prov maior irradincia em relao azul regular porque prov luz predominantemente
no espectro azul-verde. Nestes comprimentos de onda, a luz penetra muito bem na pele
e absorvida o mximo pela bilirrubina (AAP, 2004).
Existem casos em que o RN tem nveis de bilirrubinas indicativos de ET e
optamos por coloc-lo sob fototerapia intensiva (dupla ou tripla) na tentativa de evitar a
ET. A fototerapia intensiva associada alimentao em livre demanda foi realizada em
alguns centros enquanto se aguardava o sangue para a realizao da ET na tentativa de
diminuir os riscos de neurotoxicidade. Em 2 e 6 horas foram verificados novamente os
nveis de bilirrubinas que muitas vezes estavam abaixo dos nveis indicativos de ET, que
era suspensa. Porm, se a fototerapia intensiva no era eficaz em diminuir os nveis de
bilirrubinas, a ET era realizada. Portanto, se optarmos por fazer fototerapia intensiva
em RN com nveis indicativos de ET, devemos ter resultados de bilirrubinas nas
prximas 6 horas e, optar pela ET, caso os nveis ainda sejam indicativos.
B) EXSANGUINEOTRANSFUSO
-Exsanguneotransfuso (ET) recomendada imediatamente se o recm-nascido
mostra sinais de encefalopatia bilirrubnica (hipertonia, opisttono, febre e choro
agudo).
-Fatores de risco: doena hemoltica isoimune, deficincia de glicose 6-fosfato
desidrogenase (G6PD), letargia significante, sepses, acidose, asfixia, instabilidade da
temperatura, albumina menor que 3g%
RELAO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA
A bilirrubina transportada no plasma em forma de um dinion ligado
reversivelmente albumina (A) srica. Como cada molcula de albumina capaz de se
combinar fortemente com uma molcula de bilirrubina no ponto principal de ligao,
uma razo molar bilirrubina-albumina igual a 1 representa aproximadamente 8,5mg de
bilirrubina por grama de albumina. Assim, um RN a termo que apresente uma
concentrao srica de albumina de 3 a 3,5g% deve poder combinar aproximadamente
25 a 28mg% de bilirrubina. Nos RN doente, RN prematuros, a capacidade de ligao da
albumina com a bilirrubina menor, assim como apresentam nveis sricos mais baixos
de albumina.
Para a previso da capacidade de ligao de bilirrubina, Stevenson e Wennberg
(1990) sugeriram para uso, de um fator igual a 7 vezes o nvel de albumina nos RN a
termo saudveis (para um RN com albumina de 3,4mg%, corresponderia a uma BT de
risco de 24,5mg%) e 5 ou 6 vezes a concentrao de albumina para os RN doentes,
com baixo peso ao nascer.
Nas diretrizes da AAP (2004) contm referncias ao nvel srico de albumina e
da relao B/A como fatores que podem ser considerados na deciso de iniciar a
fototerapia ou na realizao de uma exsanguineotransfuso. A medida da BL (a

bilirrubina no ligada albumina) no est rotineiramente disponvel nos Estados

Unidos. A relao B/A correlaciona-se com a medida de BL nos RN podendo ser usada
em substituio medida da BL. No entanto, deve ser reconhecido tanto os nveis de
albumina como a sua capacidade de ligar-se bilirrubina varia significativamente entre
os RN. A ligao da albumina com a bilirrubina deficiente nos RN doentes, havendo
um aumento desta ligao com o aumento da idade gestacional, assim como com a
idade ps-natal. O risco de encefalopatia bilirrubnica improvvel estar simplesmente
em funo da BT ou da concentrao de BL, mas provavelmente, em funo da
combinao de ambas, ou seja, BT disponvel e a sua tendncia em entrar nos tecidos
(ou seja, concentrao de BL). Assim, o uso da relao B/A uma opo clnica, no
em substituio ao nvel de BT, mas como um fator adicional na determinao da
necessidade de exsanguineotransfuso. Segundo Ahlfors (2003), h uma necessidade
de interpretar a bilirrubina total no contexto da concentrao de albumina srica.
Relao B/A que deveria ser considerada para a exsanguineotransfuso (AAP, 2004)
Categoria de Risco

Relao B/A
(BT em mg% / Albumina em g%)

RN >=38 0/7 semanas

RN 35 0/7 36 6/7 semanas e sem
risco ou >=38 0/7 se alto risco para
Doena isoimune ou deficincia de
G6PD
RN 35 0/7 37 6/semanas se alto risco
ou doena hemoltica isoimune ou deficincia de G6PD

8,0
7,2

6,8

A hiperbilirrubinemia um risco para a neurotoxicidade e este risco depende da

habilidade da albumina se ligar com a bilirrubina. A bilirrubina livre, a relao
bilirrubina total/albumina esto associados com anormalidades nas respostas auditivas
evocadas nos RN prematuros.
RECM-NASCIDO COM SINAIS DE ENCEFALOPATIA BILIRRUBNICA
-Devera ser submetido exsanguineotransfuso, independente do nvel de bilirrubina
total.
-Considerar o uso de albumina 1g/Kg (tratamento de choque na fase aguda). H
diminuio significativa dos nveis de bilirrubina livre com 6 e 24 horas aps o uso da
albumina.
CONSIDERAR A BILIRRUBINA TOTAL
-Descontar a Bilirrubina Direta somente nos casos em que esta for > = 50% da
bilirrubina total.

-Se h necessidade de fototerapia, a presena de hiperbilirrubinemia direta no deve

constituir uma contra-indicao.
-RN com Sndrome do Beb Bronzeado cuja bilirrubina total est no nvel de
fototerapia intensiva e a fototerapia no est diminuindo o nvel rapidamente, considerar
exsanguineotransfuso.
-A bilirrubina direta no deve ser subtrada da bilirrubina total na tomada de deciso
para realizar exsanguineotransfuso
-Se o RN estiver bem e apresentar entre 35-37 semanas (mdio risco), pode-se
individualizar os nveis de exsanguneotransfuso baseando-se na idade gestacional
atual
-Para os RN internados, a ET recomendada se os nveis de bilirrubina total
aumentam a despeito da fototerapia intensiva
-Para os RN readmitidos, se o nvel de bilirrubina total est acima do nvel para ET,
repetir a bilirrubina total cada 2 a 3 horas e considerar ET se a bilirrubina total
permanecer acima dos nveis indicados para ET aps fototerapia intensiva por 6 horas
Os mecanismos responsveis pela sua eficcia so
1. bilirrubina removida da circulao e dos tecidos;
2. o sangue removido do paciente est revestido de anticorpos maternos que tem
possibilidade de ser hemolisado. A remoo dessas clulas remove a bilirrubina
potencial;
3. o sangue que retorna ao paciente Rh negativo no ser hemolisado e ter
tempo de vida mais prolongado;
4. durante o procedimento algum anticorpo materno removido;
5. outros subprodutos da hemlise, desconhecidos, podem tambm ser removidos;
6. melhora do hematcrito em pacientes anmicos;
7. hemoglobina fetal substituda pela do adulto tem a vantagem de ter menor
afinidade pelo oxignio, aumentando a liberao da molcula ao nvel dos
tecidos

COMPLICAES
Alteraes dos nveis de antioxidantes e alterao do volume sanguneo
cerebral.
INDICAO
A indicao de exsanguineotransfuso (ET) est sendo mundialmente
reconsiderada para aqueles RN saudveis (a termo, peso de nascimento > 2500
g, sem doena hemoltica): bilirrubina indireta 22 mg%. Com hemlise ou
doente: 20 mg%
Esses RN tm chance muito pequena de desenvolver kernicterus, pois a sua
instalao depender do aumento da permeabilidade da barreira
hematoenceflica, o que geralmente no ocorre nesse grupo.

Antes da indicao de exsanguineotransfuso devemos levar em considerao:

idade gestacional do RN
peso de nascimento
fatores de risco para aumento de permeabilidade da barreira hematoenceflica (hemorragia intracraniana, anxia, hipoalbuminemia, infeco,
hipercapnia)
tempo de fototerapia
Alguns Servios consideram, alm dos nveis de bilirrubina as seguintes
condies: (no considerados em nosso servio)

dosagem de bilirrubina livre, quando possvel (ver adiante relao bilirrubina

total/albumina)
mtodos eletrofisiolgicos: potencial evocado auditivo do tronco cerebral
(BAER)
ressonncia magntica: sinal de alta intensidade no globo plido e ncleos
subtalmicos

EXSANGUNEOTRANSFUSO MUITO PRECOCE

Realizada at 12 h de vida nas seguintes condies:
a)hemoglobina < 12,5%
b) Htc < 40%
c) Coombs direto +
d) Bilirubina total > 5 mg% no sangue de cordo
e) Elevao dos nveis de bilirrubina total de 0,5 mg%/h, na doena hemoltica
pelo fator Rh
Realizada desde o nascimento at 24 horas de vida de acordo com os nveis de
bilirrubina
PRECOCE
AUMENTO DA BILIRRUBINA TOTAL 0,5 mg% / h ou:
HORAS DE VIDA

BILIRRUBINA
INDIRETA

<12

>10

<18

>12

<24

>14

TARDIA
RN

SEM COMPLICAO COM COMPLICAO

< 1000

10

10

1000-1249

13

10

1250-1499

15

13

1500-1999

17

15

2000-2499

18

17

>2500

22

20

De uma forma geral, para os RN pr-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina srica
atingir a metade da idade gestacional. (No realizar ET com nvel abaixo de 10 mg%).

EM CASO DE DOENA Rh CONSIDERAR NVEIS COM COMPLICAO

OBS: 1) os RN sero considerados com complicao se os fatores anteriormente
mencionados estiverem causando a instabilidade do paciente. Paciente j estvel ser
considerado sem complicao;
2) os RN devero j estar sob fototerapia intensiva. Devem ser dosados os nveis
de bilirrubina, aps 6 horas de fototerapia intensiva e, caso os nveis tenham cado 3 mg
%, a exsanguineotransfuso no ser indicada;
C) GLOBULINA hiperimune: ( SANDOGLOBULINA )
-O seu uso diminuiu significativamente a indicao de exsanguineotransfuso e de
fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO.
A gamaglobulina reduz a taxa de hemlise pelo bloqueio de receptores Fc dos
macrfagos do sistema retculo-endotelial neonatal, stio de destruio dos eritrcitos.
INDICAO:
O uso da globulina hiperimune est indicado em casos de ictercia precoce/ anemia por
incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto +
Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi
necessrio.
DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas . repetir a dose 24-48 horas aps;

VI) MANUSEIO DA HIPERBILIRRUBINEMIA NO RECM-NASCIDO PRTERMO

Para os RN com 35-37 semanas pode ajustar os nveis de bilirrubina total em torno
da linha de risco mdio. uma opo intervir com nveis de bilirrubina total menor para
RN mais prximos de 35 semanas e para nveis maiores para RN mais prximos de 37
semanas e 6 dias.
Assim, em um RN de 35-37 semanas de gestao e que no apresenta
quaisquer uns destes sinais para neurotoxicidade da bilirrubina, vamos nos preocupar
quando a bilirrubina total atinge a 15mg% se tiver com 4 dias de vida e nveis menores,
como 11mg% se tiver 48 horas de vida. Observe a tabela a seguir:
Os nveis de Bilirrubina Total Srica que definem interveno em RN pr-termo
(>=35 semanas)**
Nvel de Bilirrubina Total Nvel de Bilirrubina Total
Plasmtica at 48 h (mg%) Plasmtica 96 h (mg%)
Risco para DNIB* Fototerapia
(segundo AAP**)

Exsanguineo Fototerapia

Exsanguineo

Alto Risco (presena 11

de risco para DNIB
em RN de 35 37 sem
IG)

18

15

19

Moderado Risco

13

20

18

22,5

Baixo Risco (RN de 15

termo sem risco para
DNIB)

22

21

25

(35 37 sem IG sem

risco de DNIB)

DNIB* : Disfuno Neurolgica induzida pela Bilirrubina

Fatores de Risco: Histria familiar de ictercia ou hemlise, prematuridade tardia (34-38
sem), policitemia, hemorragia interna ou externa, elevao de bilirrubina (> 0,5 mg
%/h), anemia hemoltica isoimune, deficincia de G6PD, letargia significativa, sepses,
acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nvel srico de albumina < 3.0 g%
AAP** : Academia Americana de Pediatria
(Buthani VK, Johnson L. Kernicterus in late preterm infants cared for as term heath
infants. Semin Perinatol 2006;30:89-97)
De acordo com a Academia Americana de Pediatria (2004), estas so as
diretrizes para Fototerapia e Exsanguinetransfuso:

-FOTOTERAPIA

-Fatores de risco: prematuridade, doena hemoltica isoimune, deficincia de

glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD), letargia significante, sepses, acidose,
asfixia, instabilidade da temperatura, albumina menor que 3g%). Na presena
de qualquer um destes dados, nos leva a preocupao quanto
neurotoxicidade pela bilirrubina
-Para os RN com 35-37 semanas pode ajustar os nveis de bilirrubina total em
torno da linha de risco mdio. uma opo intervir com nveis de bilirrubina
total menor para RN mais prximos de 35 semanas e para nveis maiores para
RN mais prximos de 37 semanas e 6 dias
-EXSANGUINEOTRANSFUSO

-EXSANGUINEOTRANSFUSO

A linha apagada nas primeiras 24 horas indica a incerteza devido grande

variao de circunstncias clnicas e resposta fototerapia
-Exsanguneotransfuso (ET) recomendada imediatamente se o recmnascido mostra sinais de encefalopatia bilirrubnica (hipertonia, opisttono, febre e
choro agudo) ou se o nvel de bilirrubinas maior ou igual a 5mg% acima destas
linhas

-Fatores de risco: doena hemoltica isoimune, deficincia de glicose 6-fosfato

desidrogenase (G6PD), letargia significante, sepses, acidose, asfixia, instabilidade da
temperatura, albumina menor que 3g%
-Usar a bilirrubina total
-Se o RN estiver bem e apresentar entre 35-37 semanas (mdio risco), pode-se
individualizar os nveis de exsanguneotransfuso baseando-se na idade gestacional
atual
-Para os RN internados, a ET recomendada se os nveis de bilirrubina total
aumentam a despeito da fototerapia intensiva
-Para os RN readmitidos, se o nvel de bilirrubina total est acima do nvel
para ET, repetir a bilirrubina total cada 2 a 3 horas e considerar ET se a bilirrubina
total permanecer acima dos nveis indicados para ET aps fototerapia intensiva por
6 horas
VII) AVALIAO DE RISCO NA ALTA HOSPITALAR
-A linha apagada nas primeiras 24 horas indica a incerteza devido grande variao de
circunstncias clnicas e resposta fototerapia
-Exsanguneotransfuso (ET) recomendada imediatamente se o recmnascido mostra sinais de encefalopatia bilirrubnica (hipertonia, opisttono, febre e
choro agudo) ou se o nvel de bilirrubinas maior ou igual a 5mg% acima destas
linhas
-Fatores de risco: doena hemoltica isoimune, deficincia de glicose 6-fosfato
desidrogenase (G6PD), letargia significante, sepses, acidose, asfixia, instabilidade da
temperatura, albumina menor que 3g%
-Usar a bilirrubina total
-Se o RN estiver bem e tem entre 35-37 semanas (mdio risco), pode-se
individualizar os nveis de exsanguneotransfuso baseando-se na idade gestacional
atual
-Para os RN internados, a ET recomendada se os nveis de bilirrubina total
aumentam a despeito da fototerapia intensiva
-Para os RN readmitidos, se o nvel de bilirrubina total est acima do nvel
para ET, repetir a bilirrubina total cada 2 a 3 horas e considerar ET se a
bilirrubina total permanecer acima dos nveis indicados para ET aps fototerapia
intensiva por 6 horas
VIII) AVALIAO DE RISCO NA ALTA HOSPITALAR
Dados recentes mostram aumentam da incidncia de kernicterus nos RN com
alta precoce. Um nomograma realizado em RN normais a termo, mostra a zona de alto
risco (>percentil 95: a probabilidade dos RN nesta zona apresentar
hiperbilirrubinemia grave foi de 14,08), a zona intermediria (zona intermediria alta:
bilirrubina entre o percentil de 75 e 95: A probabilidade de hiperbilirrubinemia de 3,2) e
zona intermediria baixa (bilirrubina entre o percentil de 40 e 75; a probabilidade de
hiperbilirrubinemia de 0,48) e a zona de baixo risco (bilirrubina abaixo de percentil 40;
a probabilidade de hiperbilirrubinemia foi de 0) Na alta hospitalar o nomograma
(Bilimapa) pode predizer que RN est nas zonas de alto, intermedirio e baixo risco
para hiperbilirrubinemia alm de permitir a individualizao do seguimento do RN.
Segundo Keren et al, RN com idade gestacional menor que 38 semanas teve a
probabilidade de apresentar bilirrubina acima do percentil 95 do Bilimapa 2,6 vezes
maior (IC a 95% de 1,5 a 4,5).

Bilimapa: Buthani VK et al. Pediatrics 1999;103:6-14

A recomendao, no momento da alta, que os recm-nascidos sejam reavaliados com
5 dias de vida.
IX) COMPLICAES DA HIPERBILIRUBINEMIA
A. HIDROPSIA FETAL
Causada pela hipoalbuminemia devido reduo da capacidade de
sntese do fgado pela distoro do cordo de clulas hepticas. A intensa hemlise
resulta em aumento das ilhotas de eritropoiese que causam alterao da arquitetura
heptica.
B. KERNICTERUS (Encefalopatia bilirrubnica)
FISIOPATOLOGIA
Como a bilirrubina causa apoptose (mata o neurnio)? Sabemos que h uma
morte celular tanto in vivo ou in vitro. O mecanismo desta morte celular se baseia no
nvel de clcio que composto dentro da clula para depois levar o apoptose que a
morte celular programada. A bilirrubina atua prejudicando a homeostase do clcio
intracelular, que o principal mecanismo da morte celular em modelos de isquemia H
sempre um receptor que permite a entrada da bilirrubina nas clulas, mas tambm ela
bombeada para fora. Se h ruptura deste influxo e efluxo podemos ter a
neurotoxicidade. A MDRI (energy dependent multidrug resistant transporter) ou Pglicoproteina um dos transportadores envolvidos no efluxo; ela expressa nas clulas
endoteliais dos capilares da barreira hematoenceflica, astrcitos e no plexo coride. A
bilirrubina livre um fraco substrato para a MDRI. A inibio da P-glicoprotena
potencializa a apoptose induzida pela bilirrubina.
A entrada da bilirrubina no crebro pode ser aumentada em condies como:
alteraes da permeabilidade da barreira hematoenceflica (hiperosmolaridade, severa
asfixia - havendo rompimento desta barreira, o complexo bilirrubina-albumina move-se
rapidamente para o espao extracelular do crebro); tempo de trnsito prolongado, como
no aumento da presso venosa; aumento do fluxo sanguneo, como na hipercapnia;

aumento da taxa de dissociao (alterao na ligao bilirrubina-albumina), como

ocorre nos RN doentes.
Outros mecanismos de defesa celular que o crebro possui que ajuda a uma
certa reversibilidade destas alteraes da encefalopatia induzida pela bilirrubina
incluem: outros transportadores, incluindo MDRI e fatores anti-apoptticos. H agentes
endgenos que atuam como competidores da bilirrubina com a albumina, como o
lactato, o piruvato, acetona, acetoacetado, a betahidroxibutirato. Agentes estabilizadores
que tambm realizam esta competio: N-acetiltriptofano, caprilato de sdio, mandelato
de sdio.

MANIFESTAES S CLNICAS
Quanto s manifestaes clnicas da disfuno neurolgica induzida pela
bilirrubina: muitos bebs morrem ou apresentam encefalopatia aguda, convulses,
episdios de apnia, hipertenso, taquicardia, anormalidades eletrolticas (talvez devido
a Sndrome de Secreo Inapropriada do Hormnio Antidiurtico) e alteraes nas
respostas auditivas do pednculo cerebral. Mecanismos de defesa podem se bem frgeis
nos RN prematuros.
Apresenta-se em quatro fases:

Fase I: hipotonia, letargia e reflexo de suco dbil nos primeiros

2 a 3 dias;
Fase II: espasticidade, opisttono e febre;
Fase III: aparente melhora, instalando-se, geralmente, no fim da
primeira semana, com diminuio da espasticidade;
Fase IV: incide, geralmente, aos 2 a 3 meses de vida, com sinais
sugestivos de paralisia cerebral.

O sistema auditivo no pode ser analisado do ponto de vista de imagem e sim do

ponto de vista neurofisiolgico. A ressonncia magntica evidencia leso bilateral do
globo plido e os ncleos subtalmicos podem tambm ser afetados (presena do sinal
de alta intensidade veja as setas nas figuras a seguir) A leso difere da leso da
hipxico-isqumica, pois esta afeta o tlamo, o crtex, a substncia branca
periventricular, o ncleo caudado e o putamen.

Sempre que possvel todo recm-nascido com nveis elevados de bilirrubina

deveria ser submetido ao potencial evocado auditivo e os recm-nascidos com clnica de
encefalopatia bilirrubnica, a ressonncia magntica.
No follow-up, vemos que estes RN tm neuropatia auditiva (perda auditiva),
muito mais comum aos sinais clssicos de kernicterus que leva a distonia e atetose.
Uma caracterstica desta neurotoxicidade a dificuldade de diferenciar entre sons e

tons. Porm, no h retardo mental. Ao se tornarem adolescentes, conseguem controlar

o tnus muscular e a atetose. Parecem crianas com retardo do desenvolvimento.
TRATAMENTO
-Devera ser submetido exsanguineotransfuso, independente do nvel de bilirrubina
total.
-Considerar o uso de albumina 1g/Kg (tratamento de choque na fase aguda). H
diminuio significativa dos nveis de bilirrubina livre com 6 e 24 horas aps o uso da
albumina.
PROFILAXIA
Os preditores clnicos que estamos buscando so: a bilirrubina srica total,
relao bilirrubina total/albumina e a bilirrubina livre. importante que se conheam
os competidores da bilirrubina com a albumina que deslocam a bilirrubina da
albumina, aumentando os nveis de bilirrubina livres: sepses, hipotermia, acidose,
hipoxia, hipercapnia, hemlise.
Quanto quimiopreveno para a hiperbilirrubinemia deve-se diminuir a
produo da bilirrubina, prevenir a reabsoro enteral da bilirrubina, aumentar a
eliminao enteral da bilirrubina. Para a neuroproteo: aumentar a habilidade da
ligao bilirrubina-albumina e facilitar a proteo neuronal da bilirrubina.
Temos que nos preocupar com a idade abaixo de 72 horas, asfixia, hemorragia
intracraniana, hipercapnia, hipoalbuminemia, hemlise (rpido aumento da bilirrubina),
competidores da bilirrubina pela albumina e aumento do fluxo sanguneo cerebral
(hipercapnia). Alm disso, examinar detalhadamente as drogas que usamos na UTI
Neonatal que exeram competio da bilirrubina com a albumina, como ibuprofeno,
benzoato, ceftriaxona.
O kernicterus somente prevenvel, mas severa hiperbilirrubinemia prevenvel
e tratvel (Buthani VK, Johnson L, 2006).
X) PREVENO
Em linhas gerais, os tpicos importantes responsveis pelo reaparecimento do
kernicterus so:
- nvel de preocupao com o quadro de ictercia
- limitao do reconhecimento visual da ictercia.
- no reconhecimento da gravidade da hiperbilirrubinemia
- avaliao do risco com auxlio do Bilimapa.
- ateno aos nveis de bilirrubina acima de 25%
- no garantia do seguimento 24-48 h aps a alta,
- atraso na interveno intensiva

- no h razo para preocupao quando o valor de bilirrubina estiver abaixo do

percentil 40.

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