CAPTULO 42

Administrao de Fatores da
Coagulao: Quais as Evidncias?
Marco Antonio Cardoso de Resende, TSA*
2
Elizabeth Vaz da Silva, TSA **

Introduo
O Brasil gasta anualmente US$ 100 milhes com a importao de hemoderivados, entre
eles, as unidades de fatores de coagulao distribudas pelos hemocentros. Atravs da criao da
Hemobrs, em maro de 2005, o Ministrio da Sade tenta diminuir a dependncia externa e os
custos para aquisio. Est previsto o incio da produo prpria a partir de plasma excedente de
doadores de sangue para os prximos anos1. H tambm projetos para a viabilidade da produo
de fatores de coagulao de natureza recombinante em centros de pesquisa no pas1.
Coagulao Sangunea
Na sua maioria os fatores de coagulao so protenas com sntese heptica circulando sob
forma inativa2. O plasma humano fracionado a nica fonte natural de obteno conhecida, j a
recombinao gentica possibilita a obteno de quantidades ilimitadas de qualquer hemoderivado
com risco nfimo de transmisso de infeces3.
H dinmica inter-relao de reaes coordenadas e clcio-dependentes, quando zimognios
so convertidos em protenas sricas at uma via final na qual a trombina formada. Conceitualmente,
hoje a ativao da cascata de coagulao orientada para uma nica via dependente do FT (Fator
Tecidual), diferente da idia antiga na qual a ativao era dividida em via extrnseca, intrnseca e
comum4 5 6. Idealizado em 1964, o antigo modelo da cascata no justifica adequadamente a hemostasia
* Instrutor do CET/SBA do Hospital Universitrio Antnio Pedro /UFF
Ps-Graduando Nvel Mestrado do Programa de Ps-Graduao em Neurologia- UFF
Mdico Anestesiologista do Hospital Orncio de Freitas. Niteri, RJ.
** Responsvel pelo CET Hospital Universitrio Antnio Pedro/UFF;
Professora Adjunta do Departamento de Cirurgia Geral e Especializada do HUAP/UFF.

Medicina Perioperatria
336

in vivo. No novo modelo aps liberao de FT, as reaes seguintes de coagulao ocorrem a
partir das plaquetas e so reguladas por receptores plaquetrios especficos, proposta que enfatiza
as interaes de coagulao expostas superfcie celular in vivo7.
A coagulao sangunea iniciada quando o FT exposto no sangue forma um complexo FT/
Fator VII ativado, reao crtica que faz a clivagem da proenzima Fator X em Fator X ativado
(Xa). O Fator Xa forma o complexo protrombinase ( FXa/FVa) e converte protrombina em trombina.
Ao clivar Fibrinognio e ativar o Fator XI, a trombina ativa tambm o Fator XIII, o Fator V, o
Fator VIII e plaquetas. A Trombina ativa o fator XIII (Fator estabilizador da Fibrina) tornando o
plug fibrina/plaqueta estvel, pois no stio da leso vascular a fibrina inicialmente instvel 8. A
coagulao continuada pela gerao de Fator IXa catalizada pelo complexo FT/ FVIIa, a partir
do Fator IX e por pequenas quantidades de Trombina gerada pela reao inicial. Uma srie de
protenas anticoagulantes medeiam o desfecho da atividade. O inibidor do Fator da via Tissular
liga-se com os fatores VIIa e Xa. A Antitrombina III (AT III) inativa a Trombina, a Calicrena e o
Fator Xa, agindo sobre a maioria das enzimas ativadas (VIIa, IXa, Xa e XIa), e limita o processo
de coagulao aos stios da leso vascular. As protenas C e S inativam os fatores Va e VIIIa 8.
So reaes entre a matriz subendotelial, as plaquetas e as protenas de coagulao, em
resposta leso vascular, que definem o processo hemosttico9 10. Quando ocorre dano a integridade do subendotlio, as plaquetas aderem-se inicialmente e sofrem ativao, depois o plug
plaquetrio atua como alvo de recrutamento e gatilho para fatores de coagulao (Figura I).

Sabe-se que a coagulopatia com sangramento incontrolvel em vtimas de trauma multifatorial11.

O consumo, a diluio e o prejuzo funcional de fatores de coagulao, clcio, plaquetas e do prprio
sistema esto envolvidos neste contexto. Aps ressuscitao volmica com cristalides e colides,
nos casos de sangramento importante, a administrao de concentrados de hemcias melhora o transporte de O2, mas no a depleo de fatores de coagulao e plaquetas. Corrigidas outras variveis
como a hipotermia e a acidose, a correo da coagulopatia pode diminuir a mortalidade no psoperatrio. No trauma e em cirurgias de grande porte, o sangramento por discrasia tratado com
transfuso de plasma fresco congelado, plaquetas e concentrados de fatores de coagulao
Fibrinognio e Complexo Protrombnico, alm de Crioprecipitado, quando disponvel. Em Obstetrcia, o sangramento a principal causa de morbi-mortalidade no perodo peri e ps-parto 12.

Evidncias Clnicas
A indicao clnica para uso de fatores de coagulao pode tornar-se evidente na avaliao
pr-operatria, mediante abordagem da histria pregressa no pronturio mdico, de entrevista
com o paciente e familiares e da reviso de resultados de laboratrio13. Durante o preparo para o
procedimento cirrgico, algumas deficincias congnitas de coagulao como as hemofilias, a doena de von-Willebrand e distrbios plaquetrios podem chamar a ateno com histrico familiar
de sangramento anormal.

obtido a partir do plasma fresco congelado e contm aproximadamente 50% de fator VIII
(70-80 UI), tanto a frao coagulante quanto a de von Willebrand; 20 a 40% de Fibrinognio (150
250 mg) e ainda Fator XIII e Fibronectina, presentes na unidade de plasma fresco.
Embora o fibrinognio exista isoladamente sob a forma purificada, apenas quando no se
dispe do concentrado de fibrinognio industrial, o Crioprecipitado a fonte utilizada para sua
reposio. So trs as situaes principais:
a) Concentraes de fibrinognio < 80-100 mg.dl-1 com sangramento microvascular excessivo;
b) Correo de sangramento microvascular importante em pacientes politransfundidos, sem
possibilidade de aferio da concentrao de fibrinognio;
c) Deficincia congnita de fibrinognio 13.
Concentraes de Fibrinognio superiores a 150 mg.dl-1 dificilmente requerem transfuso,
mas valores entre 100 e 150 mg.dl-1 podem requerer para prevenir risco de sangramento em espaos restritos como olho ou crebro 13. Pacientes com doena de von Willebrand ou Hemofilia
recebem Crioprecipitado apenas na indisponibilidade de concentrados especficos para tratamento. Cada unidade de plasma fresco contm 2-4 mg.ml-1 de fibrinognio, o equivalente ao dobro da
quantidade existente em 1 unidade de Crioprecipitado. Por melhorar a adesividade plaquetria
com altas concentraes de FvW (Fator de von Willebrand) pode ser til em pacientes hepatopatas,
urmicos ou naqueles em circulao extracorprea (CEC) durante cirurgia cardaca 14.
2. Concentrado de Fator VII
O Fator VII ativado (F VIIa) foi desenvolvido em 1988, atravs de tcnicas de recombinao
gentica, para preveno e tratamento de hemorragias em pacientes com hemofilia A ou B com
anticorpos para os fatores VIII e IX 15. A hemofilia A ou B, a Trombastenia de Glanzmann e a
deficincia congnita de fator VII so as indicaes formais, consideradas seguras para o F VIIa.
Embora as indicaes possam se expandir, no h estudos randomizados, placebo-controlados
que possibilitem o uso seguro, no prematuro, do F VIIa 16.
Vrias so as condies no padronizadas de uso do F VIIa no sangramento refratrio de:
- Trombocitopenia e Trombocitopatias;
- Trauma;
- AVE hemorrgico;
- Cirurgias gerais e urolgicas;
- Obstetrcia;

Administrao de Fatores da Coagulao: Quais as Evidncias?

1. Crioprecipitado

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Medicina Perioperatria

- Cirurgia cardaca;
- Transplante Heptico;
- Reverso de teraputicas anticoagulantes 7 11 15 17 18.
Na Hemofilia os nveis de FVII so normais, mas a quantidade de trombina gerada mais
baixa. Nos casos de Hemofilia com altos ttulos de inibidores, os pacientes geralmente no respondem a altas doses de concentrados de FVIII humano.O FVIIa recombinante uma alternativa
teraputica que evita o inibidor de FVIII , na dose de 90 a 100g.kg-1 , a cada 2 a 3 horas, em
funo da pequena meia-vida.
Relatos tidos como promissores sobre o uso do FVIIa no trauma de grande porte apontam
para diminuio do consumo de concentrados de hemcias, diminuio dos casos de Sndrome de
Angstia Respiratria do Adulto e de Falncia mltipla dos rgos, porm no foram comprovados. No entanto , um estudo realizado por Fora Tarefa Multidisciplinar israelense com 36 pacientes ,todos vtimas de trauma grave, estabeleceu diretrizes para o uso de FVIIa :
- Concentrao de fibrinognio maior ou igual a 0.5 g litro-1;
- Contagem plaquetria maior ou igual a 50.000 ;
- pH maior ou igual a 7.2 20 .
Os autores findam por considerar os resultados mais sugestivos do que conclusivos.
O Fator VIIa tem sido usado em cirurgias cardacas em doses no uniformizadas na tentativa
de controlar sangramento intratvel . Tem o potencial de influenciar tanto a velocidade da formao
como as propriedades fsicas do cogulo,o que comprovado por tromboelastografia 17 .Discutese o potencial trombognico especfico do Fator VIIa ou sua associao com outros fatores,como
o complexo protrombnico, o que coloca em risco o sucesso da revascularizao , por exemplo .
Em pacientes com doena heptica grave so observadas coagulopatias complexas por produo insuficiente de fatores de coagulao,por vezes acompanhadas de trombocitopenia por hipertenso porta e hiperesplenismo. Fibrinlise pode ocorrer por dificuldade de depurao heptica dos ativadores de plasminognio ou ainda como resposta a coagulao intravascular disseminada. O Fator VIIa recombinante age de maneira semelhante ao FVIIa natural, mas o primeiro administrado em altas doses pode atingir nveis com estimativa supra-fisiolgica. Ento o complexo FT/
FVIIa poderia ativar quantidades suficientes de FIXa e FXa para gerao de protrombinase, mesmo com nveis baixos de outros fatores. Outro efeito importante em doses altas seria a capacidade
de ativar FatorX na superfcie das plaquetas ativadas, independentemente do FT , com gerao de
trombina apesar da coagulopatia grave 18 . No h ainda perfil de risco-benefcio para o FVIIa
estabelecido na coagulopatia do hepatopata. O risco de trombose citado e o endotlio nos rgos transplantados pode expor FT, como resultante de agresso por injria de isquemia e reperfuso.
As complicaes trombticas devem sempre ser lembradas, alm do alto custo do FVIIa
recombinante cujo tratamento pode ser superior a U$ 6000, dose nica de 90 g.Kg-1 em um
paciente de 70kg18 .
3. Concentrado de Fator VIII

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utilizado em pacientes com hemofilia A, distrbio hereditrio recessivo ligado ao cromossoma

X caracterizado por um fator VIII coagulante deficiente , com achados clnicos que se correlacionam
com os nveis de Fator encontrado . Pacientes com doena leve costumam apresentar nveis entre
6-30% dos valores normais de Fator VIII com hemorragia rara espontnea,mas durante trauma ou
cirurgia podem apresentar sangramento de difcil controle. Pacientes com doena grave podem ter

4. Concentrado de Fator IX
Utilizado na deficincia da atividade coagulante do Fator IX na Hemofilia B. O tratamento
baseado na elevao dos nveis plasmticos,com indicao por uso profiltico em condies cirrgicas ou no tratamento de manifestaes hemorrgicas .
Aumento dos valores aps administrao de Fator IX ocorre na proporo de 1% para cada
unidade de concentrado. Em pacientes submetidos a cirurgia de grande porte o nvel srico deve
atingir 100%, com quadro de manuteno semelhante ao desejado na reposio do FVIII.
5. Concentrado de Complexo Protrombnico
O concentrado de complexo Protrombnico ativado formado de ativadores e precursores
dos fatores de coagulao vitamina K-dependentes (Fatores II, VII, IX e X). Com pureza tida
como intermediria, os concentrados so obtidos de pools de plasma humano. O concentrado
aquecido ou recebe tratamento com solvente-detergente que remove os vrus HIV, hepatite B e C,
contudo no obtm sucesso com os vrus sem envoltrio lipdico, como o da hepatite A e parvovrus19.
indicado em casos individualizados de pacientes com:
1
2
3
4
5
6
7

Deficincia congnita de Fator II, Hipoprotrombinemia ou Disprotrombinemia;

Deficincia congnita de Fator VII;
Deficincia congnita de Fator X;
Hemofilia com altos ttulos de Inibidores;
Hepatopatia;
Intoxicao por Cumarnicos com sangramento incontrolvel;
Discrasia em pacientes que no toleram reposio volmica excessiva e tenham hemostasia
prejudicada pelos fatores j citados.

O Concentrado de complexo protrombnico trombognico, por contaminao tambm de

outros fatores ativados, com vrios relatos de tromboflebite superficial, trombose venosa profunda,
embolia pulmonar e coagulao intravascular disseminada19. Em cirurgia cardaca pelos fenmenos
trombticos a indicao deve ser ainda mais rigorosa14. A Heparina ou a Antitrombina III podem

Administrao de Fatores da Coagulao: Quais as Evidncias?

menos de 1% de atividade do Fator VIII e hemorragias espontneas desde a infncia. Hematomas

podem tornar o manuseio da via area difcil, assim como criar um quadro neurolgico emergencial.
O uso de fatores recombinantes pode tambm induzir a formao de inibidores em at 30%
dos pacientes previamente tratados 19 .
A dose de Fator VIII baseada na premissa que 1 Unidade de F VIII por quilograma de
peso pode aumentar a concentrao de F VIII em 2%. Na hemofilia A grave 50U/kg so usadas
com o intuito de atingir 100% dos nveis normais de FVIII e repetidas no intervalo de 8 a 12 horas19
.Nos pacientes com a forma leve a moderada, o uso de acetato de desmopressina aumenta os
nveis de fator VIII em duas a trs vezes, aps 30 a 60 minutos de administrao. Em cirurgias
cardacas objetiva-se tambm 100% de atividade do fator VIII por 48 horas e 50% at por volta
do dcimo dia de ps-operatrio 14 . H relato de infuso contnua de F VIII com reduo de
custos da cirurgia por diminuio da necessidade de concentrados, fato relacionado ao clearance
sistmico e ao tipo de concentrado utilizado, plasmtico ou recombinante, nvel de FvW , grupo
sanguneo , idade , peso e tipo de cirurgia 19 .

339

ser associadas ao concentrado protrombnico na tentativa de diminuir os fenmenos trombticos 19

.
6. Concentrado de Fator XIII
O Fator de coagulao XIII (Fator estabilizador da Fibrina) existe sob a forma purificada a
partir do plasma humano. indicado:
a) - Na deficincia congnita
Em pacientes com nveis baixos de F XIII que apresentem sangramento anormal ou sob alto
risco de hemorragia durante procedimento cirrgico.
b) - Na deficincia adquirida
Observou-se melhora qualitativa do cogulo e diminuio da hemorragia no ps-operatrio
com a correo dos nveis diminudos de F XIII durante CEC.
Nas cirurgias cardacas com durao maior que 120 minutos h recomendao de dose
nica de 20U/Kg, administrao feita 1 a 2 horas aps o final da cirurgia14.

Medicina Perioperatria

7. Concentrado de Protena C ativada

A Protena C um anticoagulante de ocorrncia natural e sntese heptica. Atua como inativador
de protease srica dos fatores Va e VIIIa e inibe tambm o inibidor de ativao do plasminognio.
A protena C ativada interage com a protena S para formar um complexo que rapidamente inativa
o fator V e o VIII. A meia-vida da protena C ativada curta, fato que inviabiliza seu uso a partir do
plasma de doador. A elaborao da molcula de natureza recombinante permitiu sua avaliao
clnica.
indicada na deficincia congnita de protena C. Na deficincia adquirida, como na Prpura fulminante ps-meningococcemia, relatos animadores iniciais ainda no justificam seu uso clnico.
Aps observaes de que a diminuio de protena C se correlacionava com a m evoluo
do paciente sptico grave, postulou-se a administrao de concentrado de protena C. Parece que
na sepse com coagulao intravascular disseminada, a protena C ativada diminui a disfuno orgnica, melhora a coagulopatia e consequentemente diminui a mortalidade21.
8. Concentrado de Antitrombina III

340

uma Glicoprotena de cadeia nica, sintetizada no fgado, com meia-vida de 2 a 3 dias.

Inativa a trombina, calicrena e fatores VIIa, IXa, Xa e XIa, ligando-se irreversivelmente a
cada um e formando complexos 1:1. Existem dois locais de ligao, num deles se liga a trombina
e outros fatores de coagulao ativados; no outro ponto, a heparina pode se ligar. Na ausncia
de heparina, a antitrombina tem afinidade baixa pela trombina. Quando a heparina se liga
antitrombina ocasiona um aumento entre cem a mil vezes da taxa de ligao entre antitrombina e
trombina.
empregado no tratamento de deficincias congnitas de antitrombina III. Seu uso permanece controverso nas condies de deficincia adquirida como na doena heptica, na sndrome
nefrtica, na pr-eclmpsia, na coagulao intravascular disseminada e na sepse 2.
Na CEC atenua a ativao em cascata e o desencadeamento de coagulopatias de consumo.
Pode tambm ser empregado nos pacientes em suporte circulatrio mecnico e em pacientes na
CEC com resistncia Heparina 14.

Concluso
Com o passar do tempo algumas evidncias clnicas podem no mais explicar o objetivo
estudado, assim como alguns pontos controversos podem ganhar status como verdades. O caminho da recombinao gentica para obteno de hemoderivados irreversvel e nele temos a esperana de tratar patologias menos obscuramente, com segurana e eficcia inquestionveis.

1 . <http://agenciact.mct.gov.br> acesso em 05 de julho 2006 s 21:50h

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Referncias Bibliogrficas

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