O potencial teraputico das clulas-tronco ...

Paula S, et al.

ARTIGO DE REVISO

O potencial teraputico das

clulas-tronco em doenas do
sistema nervoso
The therapeutic potential of stem cells
for nervous system disease
SIMONE DE PAULA*
MICHELE F PEDROSO**
ANDR DALBEM***
ZAQUER SM COSTA****
AFFONSO VITOLA*****
CRISTIANE VW BAES*****
JEFFERSON L B DA SILVA******
MAURCIO A G FRIEDRICH*******
JADERSON C DA COSTA********

RESUMO

ABSTRACT

Objetivo: Apresentar as evidncias cientficas do

transplante de clulas-tronco em cinco doenas do sistema nervoso: anxia neonatal, epilepsia, acidente
vascular cerebral, doena de Parkinson e leso de nervo perifrico.
Fonte de dados: Reviso bibliogrfica utilizando
o Medline.
Sntese de dados: O transplante de clulas-tronco uma importante ferramenta na reparao de distrbios do sistema nervoso. Estudos experimentais
demonstram que a regenerao e a reconstruo do
circuito neuronal possvel atravs da terapia celular. As clulas-tronco tm demonstrado uma capacidade de se diferenciar em neurnios e glia. Os experimentos utilizando o transplante de clulas-tronco em
modelos animais de anxia neonatal, isquemia cere-

Objective: To present scientific evidence of stem cell

transplantation in four nervous system diseases: neonatal
anoxia, epilepsy, stroke, Parkinsons disease and peripheral
nerve injury.
Source of data: Bibliographic review was performed
through Medline.
Summary of findings: Stem cells transplantation is
an important tool in repairing disorders of the central
nervous system. Experimental studies have demonstrated
regeneration and reconstruction of neuronal circuits
through cell therapy. It has been shown that stem cells are
able to differentiate into neurons and glia. Experiments
involving stem cell transplantation in animals models of
neonatal anoxia, stroke, epilepsy, Parkinsons disease and
peripheral nerve injury have also shown functional
improvement of treated animals.

* Fisioterapeuta. Mestranda em Sade da Criana, PUCRS.

** Fisioterapeuta. Doutoranda em Clnica Mdica-Neurocincias, PUCRS.
*** Mdico Neurologista do Servio de Neurologia do Hospital So Lucas, PUCRS. Doutorando em Clnica Mdica-Neurocincias,
PUCRS.
**** Biloga. Doutoranda do Programa de Ps-Graduao em Fisiologia, UFRGS.
***** Acadmicos de Medicina. Bolsistas de Iniciao Cientfica/PUCRS-CNPq.
****** Professor Livre Docente em Cirurgia. Especialista em Cirurgia da Mo e Microcirurgia. Responsvel pela Cirurgia da Mo e
Microcirurgia do Hospital So Lucas da PUCRS.
******* Doutor em Neurocincias, PUCRS. Chefe do Programa de Doenas Neurovasculares da PUCRS.
******** Professor Titular de Neurologia da Faculdade de Medicina. Diretor do Instituto de Pesquisas Biomdicas, PUCRS.
Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 4, out./dez. 2005

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bral, epilepsia, doena de Parkinson e leso de nervo

perifrico mostraram melhora funcional nos animais
tratados.
Concluses: Apesar das evidncias cientficas favorveis ao uso de clulas-tronco em doenas neurolgicas, considerveis avanos necessitam ser feitos
para compreender a base biolgica das clulas-tronco,
incluindo os sinais que determinam sua proliferao e
diferenciao, e a caracterizao de suas respostas quando transplantadas em uma rea enceflica lesada.

Paula S, et al.

Conclusion: In spite of scientific evidence favorable to

the use of stem cells in neurological disorders, there is still
much to be done in order to understand the biological
aspects of stem cells, including the signals that determine
their proliferation and differentiation, as well as the
characteristics of their responses when transplanted to an
injured encephalic area.
KEY WORDS: STEM CELLS; NERVOUS SYSTEM; STEM
CELLS TRANSPLANTATION; CELL DIFFERENTIATION; BRAIN.

UNITERMOS: CLULAS-TRONCO; SISTEMA NERVOSO;

TRANSPLANTE DE CLULAS-TRONCO; DIFERENCIAO
CELULAR; CREBRO.

INTRODUO
As clulas-tronco representam uma unidade
natural do desenvolvimento embrionrio e da
reparao tecidual e so um subconjunto de clulas imaturas, indiferenciadas e no-especializadas que apresentam a capacidade de se autoregenerar e de originar diferentes linhagens
celulares(1).
Recentes descobertas revolucionaram a biologia das clulas-tronco e tm demonstrado o
potencial clnico destas clulas em uma variedade de doenas humanas. As clulas-tronco tm
sido encontradas em rgos como, o crebro e os
msculos, previamente conhecidos pela carncia
de progenitores celulares e de potencial regenerativo(1). O crebro do recm-nascido, por
exemplo, apresenta a capacidade de produzir
novos neurnios, especialmente, aps estmulos
isqumicos e/ou hipxicos. Alguns estudos demonstraram um aumento significativo de
neurnios na zona subventricular e na rea lesada do encfalo de ratos submetidos leso
hipxico-isqumica neonatal(2).
Vrios tipos de clulas-tronco tm sido identificados no embrio, no feto e no tecido adulto.
As clulas-tronco embrionrias so derivadas do
blastocisto e so consideradas totipotentes, ou
seja, apresentam a capacidade de originar mais
de 250 tipos diferentes de linhagens celulares. As
clulas-tronco fetais representam as clulas progenitores originrias de rgos fetais em desenvolvimento. O uso de clulas-tronco fetais ou
embrionrias origina srias questes biolgicas,
ticas e legais limitando a sua utilizao na pesquisa clnica(3).
Clulas-tronco adultas ou somticas so responsveis pelo reabastecimento tecidual ao lon264

go da vida e esto presentes na maioria dos tecidos, tais como, o sangue, a pele, o fgado, o corao e o crebro. Estas clulas tm sido utilizadas
terapeuticamente por muitos anos no tratamento das leucemias, atravs do transplante de medula ssea(3).
O sistema nervoso, diferentemente de muitos
outros tecidos, tem uma capacidade limitada de
auto-reparao. As clulas nervosas maduras
apresentam-se incapazes para regenerao, e as
clulas-tronco neurais, embora elas existam, tem
uma limitada habilidade para gerar neurnios
funcionais em resposta a uma leso. A maioria
dos tratamentos das leses neuronais limita-se ao
alvio dos sintomas e a preveno de danos adicionais. Por esta razo, h grande interesse na
possibilidade de reparao do sistema nervoso
por transplante de clulas-tronco(4).
Nesta reviso, apresentar-se- as evidncias
cientficas para o transplante de clulas-tronco
em cinco doenas do sistema nervoso: anxia
neonatal, acidente vascular cerebral, epilepsia,
doena de Parkinson e leso de nervo perifrico.

ASFIXIA NEONATAL
A anxia ou asfixia neonatal definida como
uma agresso produzida ao feto ou recm-nascido pela falta de oxignio ou de perfuso tissular
adequada, que geralmente se associa com acidose
lctica e hipercapnia(5).
Eventos hipoxmicos no perodo neonatal so
determinantes de morbidade neurolgica e mortalidade nos recm-nascidos, causando complicaes neurolgicas a longo prazo, tais como, a
paralisia cerebral, a epilepsia e o retardo mental(5). Pouco conhecido sobre o uso de clulastronco no dano cerebral neonatal. Os primeiros
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estudos utilizaram clulas-tronco neurais em

modelo animal de encefalopatia hipxicoisqumica em ratos. Os autores observaram que
na regio de penumbra da leso, as clulas provenientes do animal doador se transdiferenciaram em oligodendrcitos (4%) e neurnios
(5%), que so os tipos celulares mais suscetveis
aos danos hipxico-isqumicos. Os resultados
tambm sugerem que o transplante de clulastronco restaura parcialmente algumas funes
cognitivas e motoras(6).
Pesquisadores chineses tambm esto realizando estudos sobre a terapia celular em humanos e em modelos animais de leses hipxicoisqumicas perinatais. No estudo de caso de Luan
et al. com um paciente com seqela grave de paralisia cerebral, observou-se um melhora no padro de movimento e na inteligncia, aps transplante de clulas-tronco neurais(7,8).
Recentemente, Carrol et al.(9) observaram melhora de 25% no equilbrio de ratos submetidos a
um modelo experimental de paralisia cerebral,
quando comparados a ratos controles. Neste estudo, sete dias aps a leso, clulas-tronco foram
injetadas diretamente no encfalo de 22 animais,
atravs de um orifcio no crnio. Testes comportamentais 14 dias aps o transplante mostraram significativa recuperao. Aproximadamente, 1 a 2% das clulas transplantadas sobreviveram.
No entanto, ressalta-se que os estudos citados apresentam algumas limitaes, tais como,
nmero amostral pequeno, falta de cegamento e
falha na descrio dos instrumentos utilizados.
Em nosso Laboratrio de Neurocincias est em
andamento um estudo experimental cego e
randomizado sobre o uso de clulas-tronco da
medula ssea em um modelo de asfixia neonatal
em ratos recm-nascidos.

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

Acidente Vascular Cerebral (AVC) significa
o comprometimento sbito da funo cerebral
causado por inmeras alteraes histopatolgicas que envolvem um ou vrios vasos sanguneos intracranianos ou extracranianos. Aproximadamente 80% dos AVC so causados por um
baixo fluxo sanguneo cerebral (isquemia) e
outros 20% por hemorragias tanto intraparenquimatosas como subaracnodeas. O AVC a terceira causa de mortalidade e a principal causa de
incapacitao em adultos, podendo resultar em
importantes disfunes sensoriomotoras, neuroScientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 4, out./dez. 2005

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lgicas, comportamentais e diversos tipos de paralisias(10).

O transplante de clulas-tronco tem sido descrito como uma terapia potencial para o tratamento dos dficits decorrentes do AVC, devido
grande capacidade de diferenciao destas clulas e a possibilidade de prover suporte trfico
para a sobrevivncia e o reparo tecidual assim
como a recuperao funcional(11).
Dados experimentais evidenciam que transplantes neurais podem se diferenciar e formar
conexes com melhora cognitiva e motora em
animais submetidos isquemia cerebral. Estas
clulas migram da corrente sangunea para a rea
isqumica e pequena porcentagem expressa
marcadores neurais(11).
Estudos com clulas humanas administradas
de forma intravenosa em isquemia cerebral demonstram que estas clulas sobrevivem, migram
e reduzem o volume do infarto, recuperando a
leso isqumica e reduzindo os dficits comportamentais(12).
A associao do tratamento com clulas-tronco humanas e fatores de crescimento resulta em
aumento da angiognese com diminuio da
atrofia hemisfrica e conseqente melhora funcional em ratos submetidos isquemia cerebral,
sugerindo uma ao sinrgica entre estas clulas
e os fatores de crescimento(13).
Apesar dos importantes resultados da terapia celular em modelos experimentais, o mecanismo de ao destas clulas ainda o foco de
estudo de diversos pesquisadores. A principal
hiptese est relacionada a grande plasticidade
destas clulas, de se diferenciar em clulas idnticas as do tecido a ser tratado. Evidncias mais
recentes sugerem que o papel teraputico destas
clulas deve envolver outros mecanismos alm
da plasticidade. Um dos possveis mecanismos
que tem sido proposto sugere que as clulas
transplantadas poderiam liberar na regio lesada fatores trficos e/ou fatores moduladores de
fenmenos inflamatrios que podem estimular e
a capacidade de regenerao do tecido lesado(14).
O primeiro estudo clnico com terapia celular
em humanos com AVC incluiu 12 pacientes tratados com implante de neurnios derivados de
um teratocarcinoma. Alguns pacientes obtiveram
melhora funcional apesar do estudo no ter sido
desenhado para avali-la, e vrios destes pacientes mostraram aumento da atividade metablica
avaliados por PET SCAN nas reas implantadas
6 e 12 meses aps. Na autpsia de um paciente
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aps 18 meses verificou-se a sobrevivncia de

clulas neuronais transplantadas(15).
O crebro isqumico dispara uma relevante
resposta inflamatria. O tecido cerebral isqumico induz a expresso de fatores quimiotticos,
facilitando a migrao de CT para o local(16). No
Hospital So Lucas da PUCRS foram tratados recentemente 20 pacientes com extensas leses
isqumicas no territrio da artria cerebral mdia entre o terceiro e stimo dias de evoluo. A
metodologia utilizada foi o transplante autlogo
de clulas mononucleares da medula ssea injetadas intra-arterialmente na origem da artria
cerebral mdia no lado infartado. Os objetivos
foram testar a segurana e a eficcia do mtodo.
Resultados preliminares em 14 pacientes evidenciaram que o mtodo foi seguro, no havendo
nenhuma complicao neurolgica ou clnica relacionada ao procedimento e possivelmente eficaz, visto que 70 % dos pacientes alcanaram desfechos favorveis em 3 meses de evoluo(17). Estes resultados foram apresentados recentemente
na International Stroke Conference em OrlandoUSA no ms de fevereiro de 2006.

DOENA DE PARKINSON
A Doena de Parkinson (DP) uma enfermidade neurodegenerativa progressiva associada
inicialmente perda de neurnios dopaminrgicos de uma regio localizada no mesencfalo ventral denominada substncia nigra
(SN). Atualmente sabe-se que a DP no envolve
apenas uma disfuno neste sistema neurotransmissor, mas tambm uma degenerao progressiva de regies enceflicas envolvidas com
outros sistemas neurotransmissores como o
serotonrgico e o noradrenrgico. A reduo da
inervao dopaminrgica estriatal est intimamente relacionada ao surgimento dos sintomas
caractersticos da doena: tremor habitualmente
de repouso, hipertonia muscular do tipo rgida,
lentificao dos movimentos (bradicinesia) e instabilidade postural(18).
A levodopa, introduzida na dcada de sessenta para o tratamento da DP, permanece hoje sendo a medicao mais efetiva no controle dos sintomas motores da doena. O uso crnico de
levodopa induz o surgimento de flutuaes no
quadro motor, com episdios sbitos de rigidez
(fenmeno on-off) e resposta gradativamente menos duradoura medicao (fenmeno wearingoff), alm de ocasionar o aparecimento de movi266

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mentos involuntrios denominados de discinesias(19).

Do ponto de vista clnico, o desenvolvimento
de terapias baseadas em clulas-tronco para o tratamento da DP ainda encontra-se em um estgio
muito precoce. Neurnios dopaminrgicos tm
sido gerados de clulas-tronco provenientes de
diversos tecidos, entretanto, a capacidade destas
clulas de sobreviver ao transplante em modelos
animais, reinervar o estriado, liberar dopamina
in vivo e reverter as alteraes motoras e comportamentais semelhantes s encontradas na DP
tem sido at o momento pequena. Alguns grupos vm obtendo sucesso com esta tcnica. Kim
et al.(20) observaram melhora dos sintomas
parkinsonianos em ratos que receberam clulastronco embrionrias, com a gerao de neurnios
dopaminrgicos que detinham propriedades
eletrofisiolgicas e bioqumicas semelhantes s
clulas mesenceflicas no-transplantadas.
O comportamento de clulas-tronco embrionrias neurais transplantadas depende da regio
enceflica de origem destas clulas e do tempo
de cultivo destas. Habitualmente, os neurnios
gerados a partir destas clulas so fenotipicamente GABArgicos, ao invs de dopaminrgicos(21). O uso de clulas neurais adultas
constitui-se numa alternativa ao uso de clulas
embrionrias. J est bem estabelecido que o crebro adulto contm tais clulas e que em roedores elas respondem manipulao hormonal e
do meio(22). Muito pouco se tem estudado sobre
o potencial de clulas-tronco adultas provenientes de medula ssea no tratamento de modelos
animais de DP. Nosso grupo vem estudando o
potencial destas clulas no s na reverso dos
sintomas parkinsonianos, no modelo de leso
nigral unilateral pela 6-hidroxidopamina, mas
tambm no manejo das discinesias induzidas
pela utilizao de levodopa a longo prazo.
O poder de reconstituio do tecido degenerado pelas clulas maduras pode se mostrar efetivo no s na DP como em outras condies
neurodegenerativas/neurotxicas como Doena
de Alzheimer, esclerose lateral amiotrfica e Doena de Huntington (DH). Nosso grupo vem tambm estudando as alteraes bioqumicas e
eletrofisiolgicas estriatais em um modelo neurotxico de DH utilizando o cido 3-nitropropinico(23). Entretanto, ainda no foi estabelecido o potencial destas clulas adultas de reverter as alteraes plsticas induzidas por este
modelo.
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O uso de clulas-tronco na DP, ao invs de

transplantes de tecido nigral embrionrio, oferece uma srie de vantagens como o potencial de
propagao celular em cultura, o que aumenta o
nmero de clulas disponveis para transplante,
o fato de tratar-se de transplante autlogo, a gerao de populaes de clulas mais homogneas, o potencial de manipulao gentica
(ex. transfeco) destas clulas previamente ao
transplante, e o maior potencial de migrao no
SNC, o que permite um reparo mais completo das
regies degeneradas.

ples do nmero de crises recorrentes, os ratos tratados com CTMO tiveram uma reduo do nmero de crises de cerca de 70% em relao aos
animais que no receberam nenhum tipo de tratamento. Chu et al.(25), transplantaram clulastronco neurais humanas em crebro de ratos
adultos submetidos a status epilepticus induzido
por pilocarpina. Esta pesquisa sugere que estas
clulas possam se diferenciar em interneurnios
GABArgicos (inibitrios) e diminuir a excitabilidade neuronal, prevenindo as crises epilpticas recorrentes.

EPILEPSIA

LESO DE NERVO PERIFRICO

A epilepsia um distrbio cerebral caracterizado por manifestaes clnicas recorrentes e espontneas. Estas crises so causadas pelo disparo intenso, sincronizado e rtmico, de populaes
neuronais no sistema nervoso central. O tratamento realizado com frmacos antiepilpticos,
mas infelizmente aproximadamente 30% dos pacientes no respondem a esta teraputica tornando-se refratrios ao tratamento. Entre as epilepsias refratrias, aquelas com origem no lobo temporal so as mais freqentes(24).
Considerando que aproximadamente 1/3 dos
pacientes com epilepsia so refratrios ao tratamento medicamentoso cresce a necessidade de
desenvolver teraputicas alternativas. H um
potencial grande para a terapia com clulas-tronco no tratamento das epilepsias refratrias, principalmente para aquelas que tm um curso progressivo pela freqncia de crises associada a
politerapia. No entanto, ainda desconhecido se
as clulas-tronco reduzem as crises epilpticas ou
no. Existe a possibilidade de que as clulas-tronco transplantadas podem ser benficas para a reduo da hiperexcitabilidade e as crises epilpticas recorrentes. Para o tratamento ser til, as clulas implantadas devem preferencialmente restabelecer a inibio sinptica, isto , elas devem
suprimir ou reduzir a atividade epileptiforme(4,25).
No estudo apresentado no I Congresso Brasileiro de Clulas Tronco: Realidade e Perspectiva(26)
demonstrou-se efeito benfico no uso de clulastronco da medula ssea (CTMO) num modelo
experimental de epilepsia. Neste, a epilepsia
crnica foi induzida pelo modelo do ltiopilocarpina em ratos wistar adultos. Aps o perodo latente (23 dias), os animais receberam
CTMO doadas por animais isognicos. Com esta
tcnica, demonstramos que por contagem sim-

As leses nos nervos perifricos resultam em

incapacidade fsica nos indivduos acometidos
que so, em sua maioria, jovens, em plena idade
produtiva, determinando grandes repercusses
sociais.
O princpio da reparao cirrgica de nervos
perifricos foi estabelecido por Laugier (1864) e
Hueter (1873), sugerindo a reparao direta do
nervo por aproximao do epineuro. No entanto, quando no existe a possibilidade de realizao do tratamento atravs da anastomose direta,
tem-se optado pelo uso de enxertos. Embora o
enxerto autlogo seja uma das escolhas no tratamento de leses de nervo perifrico, essa tcnica
tem apresentado algumas limitaes como o ajuste adequado da extenso e do dimetro do nervo
lesado(27). Para resolver tal problema muitas tentativas tem sido feitas para induzir a regenerao nervosa no nervo lesado, atravs do uso de
materiais no-biolgicos, tais como, o tubo de
silicone. Entretanto, a regenerao lenta e nem
sempre completa; assim, mais recentemente tem
sido testada a combinao de clulas de Schwann
e fatores trficos com materiais no-biolgicos(28).
A plasticidade e a capacidade das clulastronco de medula ssea em se diferenciar em
outros tipos celulares tal como osteoblastos,
adipcitos e condrcitos, sob determinadas condies e mais recentemente, a descoberta do potencial dessas clulas em se diferenciarem em
clulas de linhagem neuronal, tem despertado
grande interesse no seu uso teraputico em leses de nervo perifrico(29).
As clulas de Schwann so conhecidas pela
sua importncia na regenerao tanto no sistema nervoso perifrico quanto no sistema nervoso central. Dessa forma, estudos recentes(29) tm
demonstrado a capacidade de diferenciao das

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clulas-tronco da medula ssea em progenitores

celulares com caractersticas de clulas de
Schwann, capazes de apoiar a regenerao em
nervos citicos de ratos lesados aps 3 semanas
do transplante. Mimura et. al.(27) demonstrou em
ratos adultos com nervos citicos seccionados um
aumento significativo na velocidade de conduo e no ndice de escala funcional para nervo
citico no grupo transplantado com clulas-tronco comparado ao grupo controle no transplantado aps 6 meses.
Recentemente, em trabalho apresentado no I
Congresso Brasileiro de Clulas Tronco: Realidade e
Perspectiva, realizado pela equipe do Servio de
Microcirurgia Reconstrutora e Cirurgia da Mo
em conjunto com a equipe do Laboratrio de
Neurocincias e de Pneumologia do Instituto de
Pesquisas Biomdicas do Hospital So Lucas da
PUC-RS, foi demonstrado a regenerao axonal
em nervos citicos de ratos seccionados e transplantados com clulas-tronco, atravs da
deteco de conduo nervosa pelo potencial de
ao(30). A utilizao de CTMO na reparao de
leso de nervos perifricos em pacientes, tem
sido estudada em nossa instituio, evidenciando-se que o tempo necessrio para a recuperao funcional menor do que o observado no
grupo controle.

CONCLUSES
As evidncias cientficas apresentadas neste
estudo mostram que a terapia celular pode tornar-se uma ferramenta teraputica em vrios distrbios do sistema nervoso. As clulas-tronco,
tanto adultas quanto embrionrias, tm demonstrado uma capacidade de se diferenciar em
neurnios e glia. Os experimentos utilizando o
transplante de clulas-tronco em modelos experimentais de anxia neonatal, isquemia cerebral,
doena de Parkinson, epilepsia e leso de nervo
perifrico tambm mostraram melhora funcional
nos animais tratados.
Alguns resultados clnicos iniciais sugerem
que o transplante de clulas-tronco adultas tecnicamente fcil e pode ser empregado seguramente. No entanto, os dados ainda so preliminares e insuficientes para avaliar a eficcia da
administrao de clulas-tronco na restaurao
da funo, aps uma leso neurolgica.
Pouco conhecido sobre os mecanismos responsveis pela melhora funcional na terapia com
clulas-tronco. No entanto, acredita-se que al268

Paula S, et al.

guns processos possam estar envolvidos, tais

como, a transdiferenciao celular, a fuso celular, a induo da neurognese local e a liberao
de fatores trficos (efeito parcrino).
Apesar do otimismo cientfico, h a necessidade de maior conhecimento dos mecanismos
envolvidos na diferenciao celular, regenerao
e recuperao funcional em leses do sistema
nervoso.
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Sul. Porto Alegre: Realidade e Perspectivas; 2005.
Endereo para correspondncia:
JADERSON COSTA DA COSTA
Instituto de Pesquisas Biomdicas IPB/PUCRS
Laboratrio de Neurocincias Neurolab
Av. Ipiranga, 6690, 2 andar
CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil
Fone: (51) 3320-3000 ramal 2173 Fax: (51) 3320-3312
E-mail: jcc@pucrs.br

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