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ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Aluna: Evelyn Pacheco

analgsicos antitrmicos antiinflamatrios no hormonais

infuso plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1844: Cahours isolou c. Saliclico do le de Gautria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, qumico alemo, do laboratrio do comerciante Friedrich Bayer e do tcnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a frmula do aas 1899: Dreser introduziu o uso clnico do aas 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca pasaa domnio pblico 1994: consumo de 50 mil toneladas 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO Fisiopatologia da resposta inflamatria e dolorosa

analgsicos antitrmicos antiinflamatrios no hormonais

Estmulo lesivo celular (fsico, qumico, biolgico

Ativao do sistema do complemento

Liberao e ativao de mediadores endgenos cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptdeos: angiot, subst P e BK acidose tecidual produo de ons K+ e H+

Leso celular e liberao de enzimas intracelulares

Amstrong, 1952, 1953 Keeke e Amstrong, 1964 Guzman et al.., 1962 Lin e Guzman, 1968 Rocha e Silva, 1964 Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 Vane, 1971 Lewis e Whittle, 1977 Ferreira e Vane, 1979 Higgs et al.,1980 Di Rosa et al., 1971 Higgs et al., 1980 Higgs e Flower, 1981 Mobarok e Morley, 1980

Reao inflamatria aguda alteraes morfofisiolgicas vasculares, infiltrado celular

Sensibilizao seletiva por substncias algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs*

Resoluo

Cronificao

*PGI2,PGE1, PGE2

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO


Sistema de termorregulao

analgsicos antitrmicos antiinflamatrios no hormonais

Temperatura corporal
Receptores cutneos para frio e calor Efetuadores

Fluxo sangneo Glndulas sudorparas Ventilao pulmonar

Centros Termorreguladores hipotalmicos (mediao e modulao: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina)


Hipotlamo anterior: calor, sudorese, VD hipotlamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Pirognios endgenos Leuccitos e outras clulas Pirognios exgenos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirognio endgeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotlamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo)

Microorganismos

Fosfolipdios Fosfolipase A2 cido aracdnico lipoxigenases

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cicloxigenases

cido 5-hidroxiperoxi eicosatetraenoico 5-HEPTE

PGH2/PGG2

5-HETE

leucotrienos

TxA2

PGE2, PGF2

PGI2

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ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMTRIOS

Mecanismo de ao Inibio perifrica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuio da biosntese e liberao dos mediadores da inflamao, dor e febre (prostaglandinas).

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ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Mecanismo da ao antinflamatria Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Vane, 1971) inibio da liberao de histamina (Lewis e
Whittle, 1977)

diminuio da migrao PMN e moncitos (Di


Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)

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ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Mecanismo da ao analgsica Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979) exceo aos fenamatos que possuem ao antagonista sobre os receptores das PGs
(Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)

analgsicos antitrmicos antiinflamatrios no hormonais

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Mecanismo da ao antitrmica Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador

na regulao da temperatura e ao antipirtica relacionada com interferncia na liberao de PGs; Vane, 1971)

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ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

As ciclooxigenases
COX-1
enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das clulas e tecidos produo de PGs para manuteno de funes fisiolgicas

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As ciclooxigenases
COX-2
formao induzida processo inflamatrio e interleucinas - IL1, IL2 e TNF prostaglandinas que mediam inflamao, dor e febre

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As prostaglandinas
estimulao

FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

da agregao plaquetria (TXA2) inibio (PGI) relaxamento vascular (PGE2, PGI) contrao (PGF, TXA) contrao brnquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relaxamento (PGE) proteo da mucosa gstrica (PGE1, PGI)

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As prostaglandinas
FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

manuteno do fluxo renal e regulao do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) induo contrao uterina (PGE, PGF2) produo de febre (PGE2) hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas

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As prostaglandinas
APLICAES TERAPUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS

estimulao uterina: aborto entr 12a e 20a semana ductus arteriosus: recm nascidos trato gastrintestinal: anti ulceroso agregao plaquetria: substituto da heparina impotncia masculina: corpos cavernosos inibidores dos leucotrienos: asma

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA absoro VO (estmago e intestino delgado)
nveis plasmticos em 30 min; pico em 2 horas

fatores que influenciam a absoro:


composio, velocidade de desintegrao e dissoluo, alimentos, pH, tempo de esvaziamento gstrico

constante de dissociao ( pKa= 3,5)


pH 2,5 - 91% no ionizada pH 4,5 - 91 % ionizada

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SALICILATOS FARMACOCINTICA

(Farmacologia, Penildon Silva, 2002)

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA distribuio: livres e ligados a protena plasmtica (albumina) BHE, B placentria, lquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor

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SALICILATOS FARMACOCINTICA metabolizao e excreo


esterases mucosa GI (hidrlise) conjugao com glicina e cido glicurnico Aspirina c. Saliclico glicurondeos (15% urina) (10% salicilato free) c. Salicirico (75 % urina)

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA excreo renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinrio e competio com outros cidos orgnicos

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

SALICILATOS
FARMACOCINTICA

INDICAES CLNICAS
analgesia - dores leves a moderadas
cefalia, dismenorria, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto ps-operatrio, ps-parto, cirurgias odontolgicas, procedimentos ortopdicos

antitrmico (ateno sndrome de REYE)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

SALICILATOS
FARMACOCINTICA

INDICAES CLNICAS antiinflamatrio antiagregante plaquetrio queratoltico revulsivo

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS

TOXICIDADE
TGI, mais freqentes com tratamento prolongado e elevadas doses intolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, anorexia) ulcerao da mucosa com sangramento exacerbao na presena de etanol

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS

TOXICIDADE
mecanismo proposto:
acmulo de altas concentraes de HCl e da substncia na mucosa liberao de O2, enzimas lisossmicas tecidos destrudos diminuio sntese PG da microvasculatura isquemia localizada anxia celular diminuio sntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreo

perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS

TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingesto crnica de AAS, fenacetina e paracetamol 21 a 28% incidncia de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artrticos
AAS, paracetamol, pirazolnicos, cido propinico, derivados do indol, paracetamol

diminuio da funo renal

hepatotoxicidade
aumento nveis de transaminase dose-dependente pct doenas do tecido conjuntivo reversveis

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS

TOXICIDADE desequilbrio cido-bsico


doses teraputicas:
aumento consumo de O2 e produo de CO2 aumento compensatrio da respirao

[35 mg/100 mL ] : estmulo do centro respiratrio


hiperventilaop e alcalose respiratria

[elevadas] : excreo compensatria de Bic Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porm resultando alcalose respiratria com diminuio capacidade tampo do sistema.

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS

TOXICIDADE desequilbrio cido-bsico


[acima de 50 mg/100 mL ] : depresso centros respiratrios e hipoventilao + produo de CO2
alcalose respiratria pCO2 aumentada [Bic] diminuda pH sangue diminudo

acmulo de cido ltico, pirvico e cetocidos por interferncia no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos cidos:
acidose metablica

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS TOXICIDADE

CONTRA-INDICAES pelos efeitos anticoagulantes


terapia anticoagulante alteraes na coagulao (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficincia vitamina K) cirurgias

pelos efeitos sobre aparelho GI


lcera pptica gastrite ou sangramento gastrintestinal

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Efeitos dos inibidores das COXs na induo de lceras gstricas e inibio do edema de pata contralateral de ratos com artrite
COX-1 ID aspirina piroxicam indometacina meloxicam
-1 1 50 lcera (mg kg dia)

COX-2 ID
-1 1 50 edema (mg kg dia)

COX-2/1

32,4 1,07 2,35 2,47

198 0,76 0,67 0,12

6,1 0,7 0,3 0,05

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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SALICILATOS
FARMACOCINTICA INDICAES CLNICAS TOXICIDADE

CONTRA-INDICAES gravidez

fechamento prematuro do ductus arteriosus gestao prolongada trbalho de parto prolongado risco sangramento materno

febre crianas etiologia infeces varicela e outros vrus tipo influenza


sndrome de Reye (leso heptica severa e encefalopatia

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Comparao entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em M e razo IC50) COX-1 piroxicam indometacina ibuprofeno meloxicam nimessulida DFU 0,0005 0,028 4,85 4,8 9,2 >50 COX-2 0,3 1,68 72,8 0,43 0,52 0,04 COX-2/1 600 60 15 0,09 0,06 <0,001

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Classificao dos AINES (antes COX-2)


cido carboxlico dose aspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia diflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia salsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia trissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia
de Mg+

cido propinico dose ibuprofeno 100-400mg, 4x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia oxaprozina 600 mg, 4x/dia

fenamatos meclofenamatos cido mefenmico

dose 50+100 mg. 3x/dia 250 mg, 4x/dia

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Classificao dos AINES (antes COX-2)


cido actico dose indometacina 25-50 mg, 3x/dia tolmetina 400-800 mg, 3x/dia sulindaco 150-200 mg, 3x/dia diclofenaco 50-75 mg, 2x/dia etodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia
naftilcanonas nabumetona

cido enlico piroxicam tenoxican fenilbutazona

dose 20 mg, 2x/dia 20 mg, 2x/dia 100 mg, 3x/dia

500 mg, 3x/dia

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

Reclassificao dos AINES


Inibidores seletivos Inibidores no seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos

da COX-1

da COX-1

da COX-2

da COX-2

aspirina

aspirina (altas doses) indometacina piroxicam diclofenaco ibuprofeno nabumetona

meloxicam etodolaco nimesulida salicilato

celecoxib refecoxib

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Efeitos adversos dos AINES


N (%)
Pacientes que no utilizam AINES (n=226) Pacientes que utilizam AINES (n=334)

dor abdominal pcts avaliados com sintomas GI leso GI lcera gastrite/duodenite total risco relativo lcera nenhuma agresso
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

33 (14,6) 14 (42)

96 (27,9) 47 (49)

01 (7,1) 00 (0) 01 (7,1) 4,2 (p=0,16) 4,2 (p=0,16)

14 (29,8) 02 (4,3) 16 (34)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS


Doses dos AINES
FRMACOS ESPECIALIDADE FARMACUTICA BRASIL DOSES

meloxicam nimesulida celecoxib refecoxib

Meloxil Nimeflan Celebra

7,5 A 15 mg/dia 200 mg/dia 200 a 400 mg/dia 25 a 50 mg/dia

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS


DERIVADOS PIRAZOLNICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
efeitos GI: nusea, vmitos, desconforto epigstrico, diarria, reteno sdio, fenmenos hemorrgicos, agranulocitose, prpura, trombocitopenia, hemoltica e anemia aplstica GI, insuficincias heptica e renal, discrasias sanguneas, hipertenso arterial

CONTRA-INDICAES

SUBSTNCIAS fenilbutazona oxifenilbutazona dipirona apazona feprazona

Butazolidina Tandrex Novalgina

Zepelan

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS PARAMINOFENOL FARMACOCINTICA
menor grau ligao protena Plasmtica metablito intermedirio txico no altera tempo sangramento menor potncia antiinflamatria doses teraputicas, baixa incidncia hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficincias heptica e renal

EFEITOS FARMACOLGICOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES


CONTRA-INDICAES SUBSTNCIAS Fenacetina Descon, Cibalena, , Dorilax Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol, Drico

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS CIDO FENILACTICO EFEITOS FARMACOLGICOS
inibio COX superior indometacina e propinicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES


GI (20%): sangramentos, ulceraes ou perfurao parede hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

SUBSTNCIAS Diclofenaco

Tandrilax, Arten , Voltaren , Cataflan

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DO INDOL EFEITOS FARMACOLGICOS
inibio COX superior indometacina e propinicos GI (+ srios): dor epigstrica, anorexia, dispepsia, nuseas, vmitos, lcera pptica, sangramento GI SNC: cefalia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confuso mental, alucinaes, distrbios psiquitricos (depresso e psicoses) neutropenia, trombocitopenia, anemia aplstica erupes cutneas, prurido, urticria, crises agudas de asma, edema angioneurtico doenas GI, psiquitricas, epilepsia, parkinson insuficincia heptica e renal

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

CONTRA-INDICAO

SUBSTNCIAS Indometacina Sulindaco

Indocid Clinoril

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS CIDO PROPINICO EFEITOS FARMACOLGICOS
inibio COX, inibio sistema das cininas e histamina e interferncia com produo SRS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES


GI (5 a 10%) : trombocitopenia, agranulocitose, erupes cutneas, cefalia, tonturas prolongamento tempo sangramento hipersensibilidade cruzada, doena GI insuficincia heptica e renal

CONTRA-INDICAO

SUBSTNCIAS Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Cetoprofeno flurbiprofeno

Artril, Motrim Naprosyn Algipron Profenid

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DO OXICAN EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
GI (16%), cefalia, zumbidos, edema, prurido, erupes cutneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia

CONTRA-INDICAO
doena GI, alterao na coagulao

SUBSTNCIAS Piroxicam Tenoxicam Meloxicam

Feldene Tilatil, Tenoxen

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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FENAMATOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
GI: dispepsia, desconforto gstrico anemia hemoltica

CONTRA-INDICAO
doena GI, alterao na funo renal

SUBSTNCIAS cido mefenmico cido flufenmico cido etofenmico cido meclofenmico cido tolfenmico

Ponstan Mobilisin assoc. Bayro-gel

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DO CIDO PIRROLACTICO EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
GI: dispepsia, desconforto gstrico SNC: cefalia, nervosismo, ansiedade, insnia, distrbios visuais hipersensibilidade

SUBSTNCIAS Etodolaco Tolmetin Zomepiraco

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DA BUTANONA EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
menor incidncia de efeitos GI do que aspirina e outras drogas erupes cutneas, cefalia, tontura, zumbidos e prurido

SUBSTNCIAS Nabumetona Proquazona

Reliflex

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DO CIDO CARBMICO EFEITOS FARMACOLGICOS
inibidor PGs fraco mecanismo central analgsico noradrenrgico analgsico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES SUBSTNCIAS Flurpirtina

Katadolon

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA EFEITOS FARMACOLGICOS
inibidor PGs fraco mecanismo central analgsico noradrenrgico analgsico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

SUBSTNCIAS Nimesulida

Scaflan, Antiflogil, Neosulida, Sintalgin

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Efeitos colaterais especficos
FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Salicilatos aas

lcera pptica, sangue oculto nas fezes, alteraes visuais e auditivas, distrbios do equilbrio cido-bsico lcera pptica, leucemia, leucopenia, agranulocitose e anemia aplstica

Pirazolnicos fenilbutazona oxifenilbutazona


Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Efeitos colaterais especficos
FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Oxicans meloxicam piroxicam tenoxicam Fenamatos c. Mefenmico

reaes GI, edema, sonolncia, dor de cabea, alteraes dermatolgicas

nuseas, vmitos, dor abdominal, lcera pptica e diarria, anemia hemoltica

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Efeitos colaterais especficos
FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

c. Propinico ibuprofeno cetoprofeno naproxeno flurbiporfeno Indolacticos indometacina sulindaco

efeitos GI, cutneos e sonolncia, edema e aumento da uria

dor de cabea, vertigem, confuso, distrbios psquicos (depresso grave, psicose, alucinaes e suicdio), oculares e gastrointestinais

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

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Efeitos colaterais especficos
FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

c. Actico diclofenaco cetorolaco tolmetina Aminofenis

efeitos GI, elevao de transaminases, agranulocitose

reaes em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g) efeitos GI, pele e SNC

Sulfonaldico nimesulida

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS


Efeitos colaterais especficos
FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Alcanonas nabumetona Etodolaco

efeitos GI, cefalia, tontura e prurido

efeitos GI

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATRIOS diarria e hemorragia gastrointestinal dispepsia e lcera pptica disfuno e falncias renal ( necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crnica, diminuio do fluxo sangneo renal e do ritmo de filtrao glomerular e da reteno de sal e gua)

inibio da agregao plaquetria e aumento do tempo de sangramento alterao dos testes de funo renal e ictercia interao com outras drogas
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS


ANTIINFLAMATRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE ROLIPRAN - patologias com alteraes de linfcitos T ou cininas (TNF), choque sptico, encefalomielite, esclerose mltipla MECANISMO DE AO:
Inibio liberao mediadores inflamatrios supresso migrao de leuccitos inibio expresso clulas de adeso induo produo IL-10 (atividade inibitria) estimulao sntese e liberao esterides e catecolaminas induo de apoptose

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