Antifúngicos

Fármacos para tratamento antifúngico sistêmico ( Alguns fármacos

para infecções fúngicas sistêmicas ):
 Anfotericina B (e suas apresentações lipídicas)
 Vários derivados azólicos
 Equinocandinas
 Flucitosina

A anfotericina B é um fármaco eficaz, mas relativamente tóxico, e

tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e
invasivas. Porém, novos triazólicos e equinocandinas potentes e
menos tóxicos costumam ser agora recomendados como fármacos
de primeira linha para várias infecções fúngicas invasivas. Esses
fármacos têm mudado significativamente a abordagem terapêutica
antifúngica, às vezes, até mesmo permitindo o tratamento oral de
micoses crônicas.

Anfotericina B

A anfotericina B tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e

invasivas, mas outros antifúngicos (p. ex., fluconazol, voriconazol,
posaconazol e equinocandinas) são considerados atualmente fármacos de
primeira linha para muitas dessas infecções. Embora a anfotericina B não
tenha boa penetração no líquor, ainda assim é eficaz contra certas micoses
como meningite criptocócica .
Para micoses crônicas, o tratamento é iniciado geralmente com desoxicolato
de anfotericina B, ≥ 0,3 mg/kg, por via intravenosa (IV), uma vez ao dia,
aumentando-se, conforme a tolerância, para a dose desejada (0,4 mg/kg a 1,0
mg/kg; geralmente, não > 50 mg/dia); muitos pacientes toleram a dose
desejada no primeiro dia.
Para micoses agudas, com risco de vida, desoxicolato de anfotericina B
pode ser iniciado na dose de 0,6 a 1,0 mg/kg uma vez ao dia.
Apresentações
Existem 2 apresentações para a anfotericina:
 Desoxicolato (padrão)
 À base de lipídios
A formulação padrão, desoxicolato de anfotericina B, sempre deve ser
administrada em soro glicosado (D/W, dextrose in water) a 5%, pois sais
podem precipitar a fármaco. Com frequência, é administrada durante cerca de
2 a 3 horas, embora infusões mais rápidas, por volta de 20 a 60 minutos,
sejam seguras em pacientes selecionados. Porém, infusões mais rápidas
normalmente não apresentam vantagens. Muitas pessoas experimentam
calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cefaleia e, ocasionalmente,
hipotensão durante e por várias horas após a infusão. A anfotericina B pode
causar também tromboflebite química quando administrada por veias
periféricas; um acesso venoso central pode ser preferível. Muitas vezes,
utiliza-se pré-tratamento com paracetamol ou anti-inflamatórios não
esteroides (AINEs); se forem ineficazes, algumas vezes adiciona-se
hidrocortisona, 25 a 50 mg, IV ou difenidramina, 25 mg, IV à infusão ou
administrados com um bolo IV separado. Frequentemente, a hidrocortisona
pode ser diminuída e omitida durante a terapia prolongada. Calafrios intensos
podem ser aliviados ou prevenidos pelo uso de meperidina, 50 a 75 mg, IV.
Vários veículos lipídicos reduzem a toxicidade da anfotericina B (em
particular nefrotoxicidade e sintomas relacionados com a infusão). Duas
preparações estão disponíveis:
 Complexo lipídico de anfotericina B
 Anfotericina B lipossomal

Apresentações lipídicas têm preferência sobre a anfotericina B convencional,

pois causam poucos sintomas relacionados com a infusão e menos
nefrotoxicidade.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da anfotericina B são
 Nefrotoxicidade (mais comum)
 Hipopotassemia
 Hipomagnesemia
 Supressão da medula óssea
A toxicidade renal é o risco tóxico principal da terapia com anfotericina B.
Creatinina sérica e nitrogênio ureico (nitrogênio da ureia sanguínea) devem
ser monitoradas antes e em intervalos regulares durante o tratamento: várias
vezes/semana nas primeiras 2 a 3 semanas e, posteriormente, 1 a 4
vezes/mês conforme indicação clínica. A anfotericina B é a única entre os
fármacos antimicrobianos nefrotóxicas que não é eliminada de forma
apreciável pelos rins e que não se acumula como piora da função renal. Não
obstante, deve-se reduzir as doses e usar uma apresentação lipídica se a
creatinina sérica subir para > 2,0 a 2,5 mg/dL (> 177 a 221 micromol/L) ou se
o nível de ureia no sangue aumentar para > 50 mg/dL (> 18 millimole/L). A
nefrotoxicidade aguda pode ser reduzida por meio de hidratação IV com soro
fisiológico, antes da infusão de anfotericina B; pelo menos 1 L de soro
fisiológico deve ser administrada antes da infusão de anfotericina.
Anormalidades leves a moderadas na função renal, induzidas pela
anfotericina B, geralmente regridem gradualmente após o término da terapia.
Danos permanentes ocorrem principalmente após tratamento prolongado;
cerca de 75% dos pacientes que fizeram uso de dose total > 4 g apresentam
insuficiência renal persistente.
Além da toxicidade renal, a anfotericina B com frequência suprime a função
da medula óssea, o que se manifesta principalmente por anemia.
Hepatotoxicidade ou outros efeitos desfavoráveis são incomuns.
Antifúngicos azóis
Os azóis bloqueiam a síntese do ergosterol, um importante componente da
membrana da célula fúngica. Podem ser dados por via oral para tratar
micoses crônicas. O primeira desses fármacos orais, o cetoconazol, foi
suplantado pelos derivados triazólicos mais eficazes e menos tóxicos, como
fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol.
Interações entre fármacos podem ocorrer com todos os azóis, mas são
menos prováveis com o fluconazol. As interações medicamentosas
mencionadas abaixo não pretendem ser uma lista completa; os médicos
devem recorrer a uma referência à interação medicamentosa específica antes
de usar antifúngicos azóis.
Fluconazol
Este fármaco é solúvel em água e absorvida completamente depois de uma
dose oral. Fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na
urina e tem meia-vida de > 24 horas, permitindo utilizar dose única diária.
Tem penetração alta no líquor (≥ 70% dos níveis séricos) sendo
especialmente eficaz na meningite criptocócica  e meningite por
coccidioidomicose. Também é um dos fármacos de primeira linha para tratar
candidemia em pacientes não neutropênicos.
Doses variam de 200 a 400 mg por via oral uma vez ao dia e até 800 mg uma
vez ao dia em alguns pacientes gravemente enfermos e naqueles infectados
por Candida glabrata ou outro Candida spp (não C. albicans ou C. krusei);
doses diárias de ≥ 1000 mg foram administradas e apresentaram toxicidade
aceitável.
Efeitos adversos que ocorrem mais comumente com fluconazol são
desconforto gastrintestinal e exantema. Toxicidade mais grave é incomum,
mas o uso de fluconazol foi associado a necrose hepática, síndrome de
Stevens-Johnson, anafilaxia e, quando tomado por longos períodos de tempo,
alopecia, e anomalias congênitas quando usado além do 1º trimestre de
gestação.
Interações com outros fármacos ocorrem com menos frequência com o
fluconazol do que com outros azóis. Entretanto, fluconazol algumas vezes
eleva os níveis séricos de bloqueadores do canal de cálcio, ciclosporina,
rifabutina, fenitoína, tacrolimo, anticoagulantes orais do tipo varfarina,
sulfonilureias (p. ex., tolbutamida) ou zidovudina. A rifampicina pode diminuir
os níveis séricos de fluconazol.
Isavuconazol
Isavuconazol é um triazol de amplo espectro para tratamento
de aspergilose e mucormicose. Está disponível como em apresentação IV
bem como em cápsula via oral. Nenhum monitoramento dos níveis séricos é
necessário.
Efeitos adversos do isavuconazol são irritação gastrintestinal e hepatite; o
intervalo QT pode diminuir.
Interações medicamentosas ocorrem com muitos fármacos.
Itraconazol
Itraconazol tornou-se o tratamento convencional
da esporotricose linfocutânea, assim como da histoplasmose leve ou
moderadamente grave, da blastomicose ou da paracoccidioidomicose.
Também é efetivo em casos leves de aspergilose invasiva, alguns casos
de coccidioidomicose e certos tipos de cromomicose. Apesar da baixa
penetração no líquor, itraconazol pode ser usado para tratar alguns tipos de
meningites fúngicas, mas não é o fármaco de escolha. Por causa de sua alta
lipossolubilidade e de sua ligação a proteínas, os níveis séricos de itraconazol
tendem a ser baixos, mas níveis teciduais são geralmente altos. Níveis do
fármaco são insignificantes na urina ou no líquor. O uso de itraconazol
diminuiu à medida que a utilização de voriconazol e posaconazol aumentou.
Efeitos adversos do itraconazol em doses de até 400 mg/dia mais comuns
são gastrintestinais, mas alguns homens notificaram disfunção erétil, e doses
mais altas podem causar hipopotassemia, hipertensão e edema. Outros
efeitos adversos informados incluem exantema alérgico, hepatite e
alucinações. A U.S. Food and Drug Administration emitiu um alerta de tarja
preta para a ocorrência de insuficiência cardíaca, especialmente com uma
dose diária total de 400 mg.
As interações entre fármacos e alimentos podem ser significativas.
Quando a forma de cápsula é usada, bebidas ácidas (p. ex., refrigerantes,
sucos de frutas ácidas) ou alimentos (especialmente alimentos calóricos)
melhoram a absorção do itraconazol pelo trato gastrintestinal. Porém, a
absorção pode ser diminuída se o itraconazol for prescrito com fármacos de
venda livre em farmácias, usadas para diminuir a acidez gástrica. Várias
fármacos podem diminuir concentrações séricas do itraconazol, inclusive
rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina. O itraconazol
também inibe a degradação metabólica de outros fármacos, causando
elevações de níveis séricos com consequências potencialmente sérias.
Arritmias cardíacas graves, até mesmo fatais, podem ocorrer se o itraconazol
for usado com cisaprida (não disponível nos EUA) ou alguns anti-
histamínicos, tais como terfenadina, astemizol e, talvez, loratadina.
Rabdomiólise foi associada a elevações induzidas pelo itraconazol nos níveis
séricos de ciclosporina ou de estatinas. Com o uso de alguns fármacos (p.
ex., digoxina, tacrolimo, anticoagulantes orais, sulfonilureias) com itraconazol,
os níveis sanguíneos podem aumentar.
Uma nova formulação do itraconazol (SUBA-itraconazol, significando SUper
BioAvailable) melhorou a biodisponibilidade sem a necessidade de um
ambiente ácido no estômago. O SUBA-itraconazol é tomado com alimentos e
está aprovado para histoplasmose, blastomicose e aspergilose. Sua dosagem
é diferente das outras formas do itraconazol ( Alguns fármacos para infecções
fúngicas sistêmicas).
Posaconazol
O triazólico posaconazol está disponível em suspensão oral, comprimidos e
apresentação IV. É altamente ativo contra leveduras e bolores e trata
efetivamente diversas infecções fúngicas oportunistas, como as decorrentes
de fungos dermatiáceos (fungos de paredes escuras) (p.
ex., Cladophialophora spp). É eficaz contra muitas das espécies que
causam mucormicose. O posaconazol também pode ser usado com profilaxia
fúngica em pacientes neutropênicos com diversas neoplasias e em receptores
de médula óssea.
Os prinicipais efeitos adversos do posaconazol, como para outros triazóis,
são o prolongamento do intervalo QT e a hepatite.
Ocorrem Interações medicamentosas com muitas fármacos incluindo
rifabutina, rifampicina, estatinas, vários imunossupressores e barbitúricos.
Voriconazol
Esse triazol de espectro amplo está disponível em comprimidos e formulação
IV. É considerado o tratamento de escolha para infecções
por Aspergillus (aspergilose) tanto em hospedeiros imunocompetentes como
naqueles imunocomprometidos. Voriconazol também pode ser usado para
terapia de resgate nos casos de Scedosporium apiospermum e infecções
por Fusarium. Além disso, o fármaco é eficaz na esofagite por Candida
e candidíase invasiva, embora normalmente não seja um tratamento de
primeira linha; ela tem melhor atividade contra um amplo espectro
de Candida sps do que o fluconazol.
Os efeitos adversos que devem ser monitorados incluem hepatotoxicidade,
distúrbios visuais (comuns), alucinações e reações dermatológicas. O
voriconazol pode prolongar o intervalo QT.
Há inúmeras interações medicamentosas, principalmente com certos
imunossupressores usados após transplante de órgãos.
Equinocandinas
Equinocandinas são lipopeptídios solúveis em água que inibem a síntese de
glicana. Só estão disponíveis em uma formulação IV. O mecanismo de ação é
único dentro da classe de fármacos antifúngicos; equinocandinas atacam a
parede da célula fúngica, tornando-as atraentes, pois não possuem
resistência cruzada com outros fármacos e seu alvo é fúngico e não tem
equivalente mamífero. Os níveis farmacológicos na urina e no líquor não são
significativos.
As equinocandinas disponíveis nos EUA são a anidulafungina, a caspofungina
e a micafungina. Há poucas evidências sugerindo que uma seja melhor do
que a outra, mas a anidulafungina parece ter menos interações
farmacológicas que as outras duas.
Esses fármacos são potencialmente fungicidas contra a maioria das espécies
de Candida com importância clínica (ver Tratamento da candidíase invasiva ),
mas são considerados fungistáticos contra o Aspergillus.
Os principais efeitos adversos das equinocandinas são a hepatite e o
exantema.
Flucitosina
Flucitosina, um ácido nucleico analógico, é solúvel em água e bem absorvida
depois de administração oral. Resistência preexistente ou emergente é
comum, sendo quase sempre usada com outro antifúngico, normalmente
anfotericina B. A flucitosina combinada com a anfotericina B é principalmente
empregada no tratamento de criptococose, mas também se revelou valiosa
para alguns casos de candidíase disseminada (incluindo endocardite), outras
infecções por levedura e aspergilose grave invasiva. Usada em combinação
com antifúngicos azóis, pode ser benéfica no tratamento de meningite
criptocócica e algumas outras micoses.
A dose habitual (12,5 a 37,5 mg/kg, por via oral, 4 vezes/dia) produz altos
níveis no soro, na urina e no líquor.
Os principais efeitos adversos da flucitosina são supressão da medula óssea
(trombocitopenia e leucopenia), hepatotoxicidade e enterocolite; o grau da
mielossupressão é proporcional aos níveis séricos.
Como a flucitosina é eliminada principalmente pelos rins, ocorre elevação nos
níveis séricos se houver nefrotoxicicidade durante uso concomitante de
anfotericina B, em particular quando esta última é usada em doses > 0,4
mg/kg/dia. As concentrações séricas de flucitosina devem ser monitoradas e a
dosagem deve ser ajustada para manter níveis entre 40 e 90 mcg/mL.
Hemograma completo e provas de função renal e hepática devem ser feitos 2
vezes/semana. Se os níveis séricos estiverem indisponíveis, a terapia deve
ser iniciada com 25 mg/kg, 4 vezes/dia, e diminuída se houver declínio da
função renal.

Antifúngico
Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

Um antifúngico ou antimicótico é uma medicação fungicida ou
fungistático farmacêutica utilizada para tratar e prevenir micoses como pé de
atleta, dermatofitoses, candidíase, infecções sistémicas
como meningite por Cryptococcus spp e outros. Tais drogas são obtidas
normalmente através de prescrição médica, mas algumas estão disponíveis
como medicamentos de venda livre.

Antifúngicos poliênicos
Um polieno é uma molécula com diversas ligações duplas conjugadas. Um antifúngico poliênico é um polieno macrocíclico com uma região
altamente hidroxilada no anel oposto ao sistema conjugado. Isso faz dos antifúngicos poliénicos anfifílicos. Os agentes poliênicos ligam-se
a esteróis na membrana celular de fungos, principalmente ao ergosterol. Isso muda a temperatura de transição (Tg) da membrana, diminuindo sua
fluidez e, consequentemente, deixando-a em um estado mais cristalino. Certos conteúdos da célula, como íons (K+, Na+, H+, e Cl−),e pequenas
moléculas orgânicas fluem livremente em relação ao meio externo, sendo esse o meio primário de morte celular. [1] As células animais
contém colesterol no lugar de ergosterol, sendo bem menos suceptíveis aos efeitos. Contudo, mesmo em doses terapêuticas, algumas moléculas
de anfotericina B, por exemplo, podem ligar-se ao colesterol de membrana, aumentando o risco de toxicidade. A anfotericina B
é nefrotóxica quando administrada intravenosamente.

 Amphotericina B

 Candicidina

 Hamicina

 Natamicna

 Nistatina

 Rimocidina

Antifúngicos imidazólicos, triazólicos e tiazólicos

Antifúngicos azólicos (com exceção da abafungina) inibem a enzima lanosterol 14 α-demetilase, a enzima necessária para
converter lanosterol em ergosterol. A depleção de ergosterol na membrana de fungos leva à danos estruturais e funcionais, levando à inibição do
crescimento fúngico.[2]

Imidazóis

 Bifonazol

 Butoconazol

 Cetoconazol

 Clotrimazol

 Econazol

 Fenticonazol

 Isoconazol

 Ketoconazol

 Luliconazol
 Miconazol

 Omoconazol

 Oxiconazol

 Sertaconazol

 Sulconazol

 Tioconazol
Triazóis

 Albaconazol

 Efinaconazol

 Fluconazol

 Isavuconazol

 Itraconazol

 Posaconazol

 Ravuconazol

 Terconazol

 Voriconazol
Tiazóis

 Abafungina

Alilaminas
Ver artigo principal: Alilamina

As alinaminas inibem a esqualeno epoxidase, outra enzima necessária para a síntese de ergosterol:

 Amorolfina

 Butenafina

 Naftifina

 Terbinafina

Equinocandinas
As equinocandinas podem ser usadas para tratar infecções fúngicas sistêmicas em pacientes imunocomprometidos. Elas atrapalham a síntese de
glicanos na parede celular inibindo a enzima 1,3-β-glicano sintase.

 Anidulafungina

 Caspofungina

 Micafungina

As equinocandinas não são bem absorvidas quando administradas oralmente. Na administração intravenosa, ela é capaz de atingir a maioria dos
tecidos em concentração suficiente para a ação terapêutica.[3]

Antifúngicos sistêmicos
Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2008

 
5.2.1 Antifúngicos sistêmicos

Anfotericina B é ativa contra a maioria dos agentes causadores de micoses profundas. Seu espectro de ação inclui fungos patogênicos e oportunistas, mas não é eficaz nas
dermatofitoses superficiais. Sua principal indicação é o controle de infecções fúngicas sistêmicas graves. Tem como desvantagens dificuldades de administração, reações transfusionais e
nefrotoxicidade. Apesar disso, a preparação convencional continua sendo a primeira escolha, devido à reconhecida eficácia e baixo custo. Preparações lipídicas, especialmente a lipossomal,
têm eficácia e perfil de toxicidade mais favoráveis, mas seu alto custo impede o uso rotineiro na maioria dos serviços de saúde. Para seu emprego exigem-se critérios muito claros de
211
indicação. Além disso, anfotericina B convencional também pode ter sua toxicidade reduzida quando administrada em circunstâncias ótimas .

Fluconazol é eficaz em prevenir infecções fúngicas invasivas e mortalidade total em pacientes não-neutropênicos e criticamente doentes, embora dose ótima e duração de uso
212
não estejam determinadas . Em centros de transplante com alta incidência de infecções fúngicas invasivas ou em situações de alto risco individual, a profilaxia antifúngica com fluconazol
parece apropriada e não se acompanhou de aumento na resistência fúngica. Em casos de transplante hepático (10% de infecções fúngicas invasivas), requer-se profilaxia em 14 receptores
213
para prevenir uma infecção . Na revisão do Clinical Evidence, cita-se ensaio clínico que indicou superioridade de fluconazol sobre clotrimazol na redução de recorrência de candidíase
207
orofaríngea . Também não há suficiente evidência de que fluconazol seja melhor do que anfotericina B em pacientes neutropênicos com câncer. Nesses, anfotericina intravenosa deve ser
214
preferida para tratamento empírico ou uso profilático porque é o único antifúngico com aparente efeito sobre mortalidade . É usado no tratamento de manutenção de meningite criptocócica
de pacientes aidéticos. É o fármaco de escolha em meningite por  Coccidioides, devido a menor morbidade em comparação a anfotericina B intratecal. Também em pacientes com infecção
207
por HIV, fluconazol em suspensão foi superior a nistatina em suspensão para redução de sinais e sintomas de candidíase orofaríngea . Igualmente, em crianças imunocompetentes e
imunocomprometidas, fluconazol superou nistatina na cura clínica de candidíase orofaríngea.

Em comprimidos de 150 mg, é usado para tratamento de candidíase vaginal (em dose única) ou onicomicose (em dose semanal).

Itraconazol apresenta maior espectro de ação que cetoconazol e fluconazol, podendo ser ativo contra cepas de Candida resistentes, Aspergillus e Sporothrix. É medicamento
restrito para tratamento de paracoccidioidomicose e histoplasmose. Na blastomicose norte-americana, é eficaz e bem tolerado, sendo considerado fármaco de escolha. Na
215
paracoccidioidomicose, itraconazol é fármaco de escolha, pois produz em seis meses resultados equivalentes aos de 12 a 18 meses de cetoconazol . É eficaz em todas as formas de
esporotricose, sendo primeira escolha em doença linfocutânea e extracutânea. Outras indicações incluem cromomicose, coccidioidomicose não-meníngea, feo-hifomicose e
pseudoalescheríase. É eficaz em tratamento e prevenção de recorrência de histoplasmose em pacientes imunocomprometidos, sendo alternativa mais prática e menos tóxica do que
anfotericina B. Em histoplasmose disseminada grave, a tendência é iniciar o tratamento com anfotericina B, passando para itraconazol após melhora das condições do paciente. Geralmente é
216
bem tolerado, sendo referidos efeitos adversos em 5% a 8%, principalmente náuseas, tonturas, cefaléia e dor abdominal .

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