NEWS FEATURE
NEUROBIOLOGIA DA FALA A partir da
No emocional
Discretas mutaes em genes que regulam um
processo celular bsico esto por trs de mais de
3 milhes de casos de gagueira em todo o mundo
Por Cassandra Willyard, Janet Fang, Julia Strait, Nathan Seppa e Robin Latham
uitas vezes tratada com desdm e
M vista como um mero problema de
fundo emocional, a gagueira na
verdade pode ser resultado de mutaes
genticas afetando genes envolvidos em um
processo metablico fundamental da clula,
mostrou um estudo realizado por cientistas
do Instituto Nacional de Distrbios da Co-
municao dos EUA, rgo vinculado ao
NIH (National Institute of Health).
A Organizao Mundial de Sade (OMS)
define a gagueira, ou tartamudez, como um
distrbio da fluncia da fala em que a pessoa
sabe exatamente o que quer dizer, mas sofre
repeties e prolongamentos involuntrios
de sons, alm de bloqueios frequentes no
fluxo normal da fala. Trata-se de um distr-
bio relativamente comum sua prevalncia
estimada na populao adulta de cerca de
Como distrbio, a gagueira no tem nenhum respeito. Nossa pesquisa deve mudar isso
e finalmente convencer os cticos de que ela de fato um transtorno biolgico.
1%, o que representa um total de aproxima-
damente dois milhes de pessoas no Brasil,
trs milhes nos EUA e 70 milhes de pes-
soas em todo o mundo.
Estudos com gmeos e crianas adotadas
mostraram que existem subtipos do distr-
bio altamente hereditrios, e este novo es-
tudo do NIH encontrou 10 mutaes dife-
rentes que podem estar envolvidas na ori-
gem de muitos casos. Essas mutaes esto
localizadas em genes responsveis por fazer
o direcionamento de enzimas para o interior
dos lisossomos, organelas que atuam na
digesto e na reciclagem de componentes
desgastados das clulas do corpo. Os cientis-
tas supem que existam clulas no crebro,
exclusivamente dedicadas produo de
fala, que so especialmente sensveis ao de-
feito metablico causado pelas mutaes.
Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
1
identificao dos primeiros genes associados
gagueira, os cientistas esto tendo a possibili-
dade indita de compreender os fundamentos
bioqumicos do distrbio e de descobrir grupos
de neurnios especialmente sensveis ao defeito
metablico causado pelas mutaes.
Identificar estes neurnios e detalhar sua
funo agora o prximo passo da pesquisa,
que pode fornecer novos insights sobre a
gagueira e tambm sobre a produo de fala
no crebro.
Nenhum respeito
Apesar de fornecer uma janela nica para a
compreenso detalhada de uma das funes
mais complexas realizadas pelo crebro hu-
mano, a gagueira tem sido por muito tempo
um assunto cientificamente menosprezado.
Infelizmente, como distrbio, a gagueira
no tem nenhum respeito, diz Dennis
Drayna, pesquisador chefe do estudo e gene-
ticista do Instituto Nacional de Distrbios de
Comunicao, em Bethesda, Maryland (EU-
A). Acho que o resultado da nossa pesquisa
deve mudar isso e finalmente convencer os
cticos de que a gagueira de fato um trans-
torno biolgico.
O estudo, publicado no The New England
Journal of Medicine1, a mais prestigiada revis-
ta mdica do mundo, baseou-se em um traba-
lho anterior, de 20052, no qual Drayna identi-
ficou no cromossomo 12 uma regio de inte-
resse que parecia abrigar um gene relaciona-
do ao fentipo da gagueira. No novo estudo,
que analisou cerca de 400 pessoas com ga-
gueira, ele e seus parceiros de pesquisa escru-
tinaram a regio de interesse e identificaram
mutaes especficas em um gene no brao
longo do cromossomo 12 (GNPTAB) que
ocorriam em pessoas com gagueira mas no
em pessoas fluentes do grupo controle. A
partir desta primeira descoberta, foi possvel
encontrar mais mutaes em outros dois
genes relacionados ao primeiro (GNPTG e
NAGPA), localizados no brao curto do cro-
mossomo 16, e que integram a mesma via
metablica do GNPTAB.
Nem todas as pessoas com gagueira podem
atribuir a origem do distrbio a essas muta-
es, dizem os pesquisadores. Embora estu-
dos com gmeos demonstrem que a contri-
buio gentica na origem da gagueira seja
to grande quanto 80%9, as dez mutaes
encontradas at agora explicam apenas 5%
dos casos, o que claramente sugere a existn-
cia de outros subtipos genticos3. As mu-
 NEWS FEATURE 2

Representao esquemtica da via metablica afetada pelas primeiras mutaes genticas associadas gagueira. O erro ocasionado pelas mutaes com-
promete levemente a eficincia do processo de marcao e transporte de enzimas para o interior dos lisossomos. Na primeira etapa desse processo, a enzima GNPT
(GlcNAc-fosfatotransferase), cujas subunidades alfa, beta e gama so codificadas pela dupla de genes GNPTAB e GNPTG, catalisa a ligao covalente entre o resduo
GlcNAc-1-fosfato remanescente de sua cauda UDP-GlcNAc e o resduo terminal de manose (em azul) ligado enzima que est sendo processada (em laranja) para
ser encaminhada ao lisossomo. Na segunda etapa do processo, a enzima NAGPA (N-acetilglicosamina-1-fosfodister alfa-N acetilglicosaminidase), tambm conheci-
da como enzima de descobertura, remove o grupo GlcNAc, expondo o sinalizador manose-6-fosfato (M6P), que atua como uma espcie de etiqueta de transporte
para a enzima. Enzimas com este marcador so, ento, encaminhadas atravs do aparelho de Golgi para o interior do lisossomo. Pequenas alteraes nas protenas
que atuam nessa via metablica reduzem a quantidade de enzimas transportadas para dentro do lisossomo e, consequentemente, diminuem a capacidade da clula
em digerir componentes desgastados de sua estrutura que precisam ser degradados pelas enzimas lisossmicas para posterior reciclagem. A forma como perdas
discretas de eficincia nessa via metablica provocam alteraes muito sutis na estrutura do crebro, tornando uma pessoa vulnervel a desenvolver gagueira persis-
tente, est sendo agora objeto de estudo dos pesquisadores1, 5, 6, 7.

Esta descoberta inicial revelou uma face totalmente desconhecida da gagueira. Uma
falha metablica hereditria nunca tinha sido proposta antes como causa do distrbio.
Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH

taes que descobrimos so responsveis por
apenas uma frao modesta de casos, diz
Drayna, mas dentro do universo de 70 mi-
lhes de pessoas com gagueira em todo o
mundo, isso j muita gente.
Dada a total falta de conhecimento que
tnhamos sobre as causas subjacentes ga-
gueira at pouco tempo atrs, nosso objetivo
inicial era identificar pelo menos uma causa
precisa do distrbio, diz Drayna. Agora, j
identificamos trs diferentes genes envolvi-
dos, e esta descoberta inicial revelou uma
face totalmente desconhecida da gagueira.
Uma falha metablica hereditria nunca
tinha sido proposta anteriormente como
causa do distrbio. Agora temos um grande
nmero de novos caminhos de pesquisa
abertos para explorar, afirma o pesquisador.
Muitos especialistas concordam que o tra-
balho um passo importante para o enten-
dimento da contribuio gentica em um
distrbio ainda to pouco estudado e to
pouco conhecido. Quanto mais identificar-
mos genes especficos relacionados ao dis-
trbio e o que eles codificam, melhores con-
dies teremos de entender por que a ga-
gueira tem sido um mistrio por tanto tem-
po, diz Nan Ratner, especialista em distr-
bios da fala e professora de fonoaudiologia
na Universidade de Maryland.
Problemas de reciclagem
Os trs genes associados gagueira (GNP-
TAB, GNPTG e NAGPA) dividem uma tarefa
comum na clula: as enzimas codificadas por
eles ajudam a direcionar outras enzimas (hi-
drolases) que vo atuar no interior de orga-
nelas intracelulares chamadas lisossomos,
cuja funo continuamente digerir partes
desgastadas da clula e envi-las para recicla-
gem. Qualquer uma das 10 mutaes identi-
ficadas pela equipe Drayna pode interferir
com esse processo, enviando as enzimas
lisossmicas para um local diferente do dese-
jado e deixando o lisossomo impossibilitado
de degradar adequadamente o lixo celular5.
Se o processo de reciclagem nos lisossomos
sofrer um colapso em grande escala, o resul-
tado pode ser fatal: uma cascata de apoptose
celular, dano tecidual, falncia de rgos e
morte. Nas mucolipidoses, doenas tambm
causadas por mutaes nos genes GNPTAB e
GNPTG, assim. Poucos portadores conse-
guem chegar idade adulta. No entanto, ne-
nhuma das pessoas com gagueira que testa-
ram positivo para as mutaes apresentou
sinais de qualquer doena letal. Segundo os
pesquisadores, isso se deve a duas razes
principais: primeiro, porque as mucolipido-
ses so doenas recessivas e so necessrias
duas cpias do mesmo gene mutante para
haver a manifestao da condio (nas pes-
soas com gagueira, s havia uma cpia mu-

Quem imaginou que algum dia chegaramos a fazer a enzimologia da fala?

A possibilidade de estudar bioquimicamente a fala humana muito surpreendente.
Dennis Drayna, geneticista, Ph.D., pesquisador do NIH
 NEWS FEATURE
tante desses genes); segundo, e mais impor-
tante: as mutaes identificadas na gagueira
so do tipo missense, o tipo mais sutil, e no
mutaes de deleo ou translocao como
as que so observadas nas mucolipidoses e
que tm um efeito mais grave sobre a funo
da protena. Nenhuma das mutaes missen-
se observadas nos genes GNPTAB e GNPTG
em pessoas com gagueira so encontradas
em pessoas com mucolipidose.
Enzimologia da fala
Os pesquisadores ainda no entendem por
que essas mutaes missense levariam ga-
gueira, mas Drayna intui que h neurnios
especficos envolvidos no processamento da
fala no crebro que so especialmente vulne-
rveis a essas anormalidades. A identificao
desses neurnios passa pela determinao
das regies do crebro que apresentam mai-
or expresso gnica e, portanto, maior de-
pendncia das enzimas codificadas pela tra-
de GNPTAB, GNPTG e NAGPA. Quem ima-
ginou que algum dia chegaramos a fazer a
enzimologia da fala?, pergunta Drayna. A
possibilidade de estudar bioquimicamente a
fala humana muito surpreendente.
Uma caracterstica notvel deste estudo
a natureza da via biolgica implicada um
processo bioqumico at ento muito pouco
provvel para explicar a gagueira, diz o neu-
rocientista Simon Fisher, do Wellcome Trust
Centre para Gentica Humana da Universi-
dade de Oxford, Inglaterra, autor do editorial
que acompanhou a publicao da descoberta
no The New England Journal of Medicine8. As
mutaes descobertas podem reduzir apenas
parcialmente a atividade das enzimas, ele
resume. Mais pesquisas sobre a atividade
bioqumica dessas enzimas defeituosas po-
dem esclarecer o quadro e, finalmente, expli-
car por que as mutaes parecem afetar de
forma to seletiva apenas os circuitos neurais
relacionados fluncia da fala, diz ele.
Syuichi Ooki, mdico da Universidade Ishi-
kawa, no Japo, no ficou surpreso com o
fato de que as mutaes associadas gaguei-
ra estejam em genes envolvidos em um pro-
cesso to fundamental do metabolismo celu-
lar. Genes mutantes podem induzir mudan-
as biolgicas em muitos outros processos
hierarquicamente dependentes, produzindo
um efeito cascata, diz Ooki. Portanto, a
mutao de genes envolvidos em um proces-
so metablico bsico pode inesperadamente
afetar aspectos muito especficos do com-
portamento humano.
Uma caracterstica notvel deste estudo a natureza da via biolgica implicada um
processo bioqumico at ento muito pouco provvel para explicar a gagueira.
Simon Fisher, neurocientista, diretor do Instituto Max Planck de Psicolingustica
3
cromossomo 12
brao curto (p) brao longo (q)
gene GNPTAB (12q23.2)
(tambm implicado nas mucolipidoses tipo II e III)
cromossomo 16
brao curto (p) brao longo (q)
gene NAGPA (16p13.3) (a gagueira o nico efeito conhecido em humanos)
gene GNPTG (16p13.3) (tambm implicado na mucolipidose tipo III)
Dois cromossomos abrigam os trs primeiros genes associados gagueira. A primeira mutao associ-
ada gagueira foi encontrada no gene GNPTAB*, situado no locus 12q23.2 do cromossomo 12. Esse gene
um velho conhecido dos geneticistas, por seu papel na origem das mucolipidoses II e III doenas metab-
licas letais da primeira infncia. Inicialmente, os pesquisadores duvidaram da associao e acreditaram no
ser plausvel que um gene para uma doena metablica letal pudesse ter alguma coisa a ver com a gagueira,
at se depararem com algo intrigante: crianas com formas moderadas de mucolipidose, que conseguiam
sobreviver primeira infncia, tinham alteraes graves no desenvolvimento da fala. Como os pesquisadores
sabiam que o GNPTAB trabalha em conjunto com outros dois genes GNPTG e NAGPA (ambos localizados
no cromossomo 16) eles os sequenciaram e encontraram mais mutaes presentes em pessoas com ga-
gueira e em suas famlias, mas no em pessoas do grupo controle. Mutaes no GNPTG tambm j haviam
sido associadas anteriormente mucolipidose tipo III, mas mutaes no NAGPA nunca tinham sido relacio-
nadas a qualquer desordem humana. Seu nico efeito conhecido at agora a gagueira1, 5, 6, 7.
*Um refinamento posterior mostrou que esta uma mutao fundadora. Ela surgiu h 572 geraes, aparecendo
pela 1a vez por volta de 14.300 anos atrs em um antepassado comum a todos aqueles que hoje a possuem.4
Legitimando a gagueira desistir de suas carreiras, diz ele. Dada a
O resultado do estudo sugere que a terapia importncia da comunicao no dia a dia,
de reposio enzimtica pode algum dia ser no difcil imaginar o quanto a gagueira
usada no tratamento da gagueira. Enzimas pode prejudicar o nvel de realizao do indi-
no mutacionadas, produzidas em laborat- vduo em vrios aspectos da vida, sobretudo
rio, poderiam ser injetadas na corrente san- na idade adulta. Ainda que nem todas as
gunea de uma pessoa com gagueira, de mo- crianas com gagueira transformem-se em
do que as clulas afetadas de seu tecido ce- adultos gagos, para cerca de 20% delas o
rebral pudessem captur-las e utiliz-las nor- distrbio permanente.
malmente, substituindo assim as enzimas Com a identificao de genes especficos
defeituosas. implicados na origem da gagueira, espera-se
Drayna espera que sua pesquisa no s que os cientistas possam finalmente com-
transforme a gagueira em um assunto de preender de que forma o crebro afetado e
interesse mdico e cientfico trazendo-a como essas alteraes produzem a forma
para a rea da biomedicina clnica , mas que persistente do distrbio. Agora, estamos
tambm ajude a legitimar definitivamente o aptos a rastrear o distrbio no nvel dos
distrbio. Muitas pessoas que tm gagueira neurnios individuais e descobrir exatamen-
dizem que esse distrbio teve um impacto te que partes do crebro so mais sensveis a
enorme em suas vidas e levou-as inclusive a essas mutaes, conclui Drayna.

 NEWS FEATURE
REFERNCIAS CITADAS
1. Kang, C.; Drayna, D. et al. Mutations in
the lysosomal enzyme-targeting pathway
and persistent stuttering. The New Eng-
land Journal of Medicine, Feb 25, 362(8),
677-85, 2010.
2. Riaz, N. et al. Genomewide significant
linkage to stuttering on chromosome 12.
American Journal of Human Genetics,
76, 647-651, 2005.
3. Raza, M. H.; Riazuddin, S.; Drayna, D.
Identification of an autosomal recessive
stuttering locus on chromosome 3q13.2
REPORTAGENS CONSULTADAS
STRAIT, Julia Evangelou. Surprising path-
way implicated in stuttering. Washington
University School of Medicine. 22 Nov.
2011. Online. Disponvel em http://new
s.wustl.edu/news/Pages/23026.aspx. A-
cesso em 15 out. 2012.
FANG, Janet. Genetic basis for stuttering
identified. Nature Magazine. 10 Fev.
2010. Online. Disponvel em http://www.
nature.com / news/2010/100210/full/ne
ws.2010.61.html. Acesso em: 15 out.
2012.
WILLYARD, Cassandra. Ancient Mutation
to Blame for Stuttering. Science Maga-
zine. 21 Fev. 2011. Online. Disponvel
em http://news.sciencemag.org / science
now /2011/02/ancient-mutation-to-blam
e-for.html. Acesso em 15 out. 2012.
LATHAM, Robin. Genetic Discoveries Chal-
lenge Theories About Stuttering and The
3q13.33. Human Genetics, Vol. 128,
Number 4, Pages 461-463, 2010.
4. Fedyna A.; Drayna D.; Kang C. Characte-
rization of a mutation commonly asso-
ciated with persistent stuttering: evi-
dence for a founder mutation. J Hum
Genet. Jan;56(1):80-2, 2011.
5. Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S.
Analysis of mannose 6-phosphate unco-
vering enzyme mutations associated with
persistent stuttering. Journal of Biologi-
cal Chemistry. Nov. 18, 2011.
Kings Speech. NIH Record. 18 Mar.
2011. Online. Disponvel em http://nih
record.od.nih.gov/ newsletters/2011/03_
18_2011/story3.htm. Acesso em 15 out.
2012.
SEPPA, Nathan. Mutations may underlie
some stuttering. Science News Magazine.
13 Mar. 2010; Vol.177 #6 (p. 17). Online.
Disponvel em http://www.sciencenews.o
rg/view/generic/id/56232/title/Mutation
s_may_underlie_some_stuttering. Acesso
em: 15 out. 2012.
SMITH, Stephanie. Unlocking a medical my-
stery: Stuttering. CNN. 10 Fev. 2010. On-
line. Disponvel em http://edition.cnn.co
m/2010/HEALTH/02/10/stuttering.gene
s.cell/index.html Acesso em 15 out. 2012.
KNOX, Richard. Study: Stuttering Is Often
In The Genes. NPR Radio. 11 Fev. 2011.
Online. Disponvel em http://www.npr.or
4
6. Drayna, D. e Kang, C. Genetic approaches
to understanding the causes of stutter-
ing. Journal of Biological Chemistry. Nov.
18, 2011.
7. Drayna, D. e Kang, C. A role for inherited
metabolic deficits in persistent develop-
mental stuttering. Mol Genet Metab. Jul
28, 2012.
8. Fisher, S. E. Genetic susceptibility to stut-
tering [Editorial]. The New England Jour-
nal of Medicine, Feb 25, 362(8), 750-752,
2010.
g/templates/story/story.php?storyId=12
3575369. Acesso em 15 out. 2012.
LATHAM, Robin. The Long Road to Discov-
ery: Stuttering Genes Turn Up in the
Most Unexpected Places. Inside NIDCD
Newsletter. Abr. 2010. Online. Dispon-
vel em http://www.nidcd.nih.gov/health/
inside/spr10/pages/pg1.aspx. Acesso em:
15 out. 2012.
NIDCD Press. Questions and Answers about
NIDCD Stuttering Research. 22 Fev.
2010. Online. Disponvel em http://www.
nidcd.nih.gov/about/video/pages/Intervi
ewDraynaNews.aspx. Acesso em 15 out.
2012.
NIH Clinical research Trials and You. Re-
searcher Story: Stuttering. Jan. 2011. On-
line. Disponvel em http://www.nih.gov/
health/clinicaltrials/stories/stuttering.
htm. Acesso em 15 out. 2012.