09/32-01/18

Rev. bras. alerg. imunopatol.

Copyright 2009 by ASBAI

ARTIGO ORIGINAL

Presena de corantes e lactose em medicamentos: avaliao de 181 produtos

Dyes and lactose in drugs: evaluation of 181 products
Germana P Stefani1, Marcelo Higa1, Antonio Carlos Pastorino2, Ana Paula B M Castro3, Angela B F Fomin3, Cristina M A Jacob4
Resumo Abstract

Corantes e lactose so frequentemente utilizados como excipientes em medicaes peditricas e podem causar reaes adversas em crianas, inclusive com manifestaes clnicas graves. Objetivo: Descrever a presena de corantes e de lactose em medicamentos habitualmente utilizados em prescries peditricas no Brasil. Mtodo: Para descrio dos aditivos (corante e lactose) presentes nas medicaes foram utilizados para consulta bulas, bulrios e registros na entidade nacional regulatria (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). Resultados: Foram analisados 181 diferentes apresentaes de 42 medicamentos sendo que para apenas quatro drogas no constavam as informaes requeridas nas fontes pesquisadas. Os medicamentos foram classificados como analgsicos/antipirticos, antiinflamatrios no esterides, antibiticos, anti-histamnicos, antiemticos, corticides orais, corticides inalatrios, broncodilatadores de ao prolongada, corticosterides inalatrios associados a broncodilatadores, antileucotrienos e estabilizadores da membrana de mastcitos. Das 181 apresentaes, 28% contm lactose e 26% contm algum corante. Dentre estes os mais citados foram tartrazina, amarelo crepsculo e vermelho 40. Concluso: A maioria dos medicamentos analisados descreve adequadamente seus excipientes em alguma das fontes pesquisadas. O conhecimento dos excipientes contidos nas formulaes farmacuticas permite a melhor adequao das prescries peditricas, especialmente para aqueles pacientes que j apresentaram antecedente de reao adversa medicamentosa. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):18-26 drogas, excipientes, reaes adversas, criana, corante, lactose.

Summary: Dyes and lactose are frequently used as excipients in pediatric medications and can cause adverse reactions to children, moreover severe clinical manifestations. Objective: To describe the presence of dyes and lactose in drugs usually used in pediatric prescriptions in Brazil. Method: For description of the excipients (dyes and lactose) presented in the medications, it was performed a survey on drug labels, bulls and registrations in the National Agency of Sanitary Surveillance. Results: 181 different presentations of 42 medicines were analysed. Excipients information was not found in the researched sources for four drugs. The medicines were classified as analgesic/antipyretic, non-steroidal anti-inflammatories, antibiotics, antihistamines, antiemetics, oral corticosteroids, inhaled corticosteroids, long-acting beta-agonists, inhaled corticosteroids associated with long-acting beta-agonists, antileukotrienes and mast cell stabilizers. Of the 181 presentations, 28% contain lactose and 26% contain any dye. Among these, the more frequently mentioned were tartrazine yellow, sunset yellow and red#40. Conclusion: Most of the analyzed drugs described their excipients appropriately in the researched sources. The knowledge of the excipients contained in the pharmaceutical formulations allows the best adaptation of the pediatric prescriptions, especially for those patients that have already presented any adverse drug reaction.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):18-26 drugs, excipients, adverse reactions, children, lactose, dyes.

1.

2. 3. 4.

Mdico Pediatra e Especializando em Alergia e Imunologia Peditrica do Instituto da Criana do Hospital de Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade So Paulo (ICr-HCFM USP). Doutor em Cincias e Mdico Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia Peditrica ICr-HCFMUSP Mestre em Cincias e Mdico Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia Peditrica ICr-HCFMUSP Professor Adjunto e Chefe da Unidade de Alergia e Imunologia Peditrica ICr-HCFMUSP

Artigo submetido em 28.10.2008, aceito em 02.01.2009.

Aditivos so elementos utilizados como excipientes na preparao de medicamentos pela indstria farmacutica e tm o objetivo de torn-los mais estveis, uniformes, dur-

Introduo

veis e palatveis ao consumo. Essas substncias no possuem necessariamente poder teraputico e podem ser classificadas quanto finalidade a que se destinam em conservantes (preservativos), corantes, aromatizantes (flavorizantes), adoantes (edulcorantes), espessantes, emulsificantes, estabilizantes e antioxidantes1,2. As reaes de hipersensibilidade a frmacos representam cerca de 15% das reaes adversas a medicamentos, porm a importncia dos aditivos parece ser pequena2-5. Na prtica clnica, entretanto, comumente essas reaes so atribudas, de forma superficial, somente ao princpio ativo do medicamento4. Na prtica peditrica, em especial, este erro pode restringir as opes de prescrio mdica. Formulaes peditricas modernas podem conter diversos aditivos, tornando-as mais atraentes ao consumo e propiciando maior adeso ao tratamento, mas tambm aumentando o risco de reaes adversas.

18

Corantes e lactose em medicamentos

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

19

Vrios corantes artificiais podem determinar reaes adversas, geralmente por mecanismos no imunolgicos, inclusive com anafilaxia no alrgica. Particularmente os corantes que contm grupo qumico AZO, como a tartrazina e o vermelho 40, podem determinar reaes adversas em at 2% da populao2,6. A lactose um dissacardeo que tem como funo estabilizar as preparaes farmacuticas, sendo extrado do leite de vaca por coagulao e filtrao da espuma do leite, com separao de suas protenas. Este processo aparentemente muito eficaz, de forma que a presena de lactose em medicamentos no considerada uma contra-indicao ao seu consumo por pacientes com alergia a protena do leite de vaca (APLV)7,8. Recentemente foram descritos casos de sibilncia e anafilaxia aps ingesto de medicamentos com lactose comprovadamente contaminada com protenas do leite de vaca8. No Brasil, as indstrias farmacuticas so obrigadas por lei a discriminar os ingredientes inativos na bula dos medicamentos, mas no de informar seus efeitos adversos nem de utilizar nomenclatura uniforme9. A partir de 1998 tornou-se obrigatria a utilizao de lacres de segurana nas embalagens de medicamentos, tornando o acesso pelo paciente s informaes de bula (como componentes da formula) disponvel somente atravs de compndios comerciais de bulas10. Este trabalho tem por objetivo avaliar a presena de corantes e de lactose em medicamentos habitualmente utilizados em prescries peditricas no Brasil e descrever as reaes adversas mais relatadas na literatura relacionadas a estes aditivos.

teresse. Foram selecionadas especialidades farmacuticas habitualmente prescritas por pediatras, com nfase especial ao tratamento de doenas alrgicas e respiratrias. Para descrio da presena de corantes e lactose nas medicaes foram consultadas as bulas dos remdios, bulrios (PR-Vademecum11 e Dicionrio de Especialidades Farmacuticas12 publicados no binio 2006-2007) e os registros no site da entidade nacional regulatria (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ANVISA)13. Para identificao dos principais corantes em bula foram consideradas as seguintes nomenclaturas: corantes amarelo, vermelho ou azul, e os corantes especficos amarelo tartrazina (Yellow n. 5; E-102), amarelo quinolina (yellow n. 10; E-104), amarelo crepsculo (yellow n. 6; E-110), eritrosina (red n. 3; E-127), vermelho 40 allura (red n. 40; E-129), vermelho ponceau 4R (red n. 4; E, 124), azul ndigo-carmim (blue n. 2; E-132) e azul brilhante (blue n. 1; E-133), seguindo normatizao da ANVISA13. Foi realizada tambm breve reviso bibliogrfica de artigos publicados no banco de dados Pubmed, em lngua inglesa ou portuguesa, utilizando as palavras chaves: drugs, excipients, adverse reactions, children, lactose, dyes, sendo aqui apresentado um resumo dos achados.

Resultados
Anlise das formulaes medicamentosas Os 42 medicamentos selecionados foram classificados como: analgsicos e anti-trmicos, antiinflamatrios no esterides, antibiticos, anti-histamnicos, antiemticos, anticonvulsivantes, corticosterides orais, corticosterides inalatrios, broncodilatadores de longa ao, corticosterides inalatrios associados a broncodilatadores, anti-leucotrienos e estabilizadores da membrana de mastcitos. Foram analisadas as apresentaes farmacuticas destes medicamentos disponveis nas seguintes formas: gotas, suspenso, soluo oral, xarope, elixir, comprimidos, cpsula, granulado, spray, p seco e ch. [tabela 1]

Mtodos
Estudo descritivo em que no perodo de maio a julho de 2007 foram analisadas apresentaes medicamentosas diversas de 42 frmacos de diferentes marcas comerciais, de venda livre ou sob prescrio mdica, sem conflitos de in-

Tabela 1 - Presena de corantes, lactose e formas de apresentao dos medicamentos, selecionados por classe teraputica DROGA ANALGSICO AINE ANTIBITICO ANTI-HISTAMNICO ANTIEMTICO ANTICONVULSIVANTE CE ORAL CE INALATRIO LABA CI + LABA ANTILEUCOTRIENO ESTAB MASTCITO TOTAL N 2 3 8 6 2 4 4 4 2 3 2 2 42 APRES. 27 18 49 24 6 11 16 8 4 6 6 6 181 LACTOSE 0 9 4 12 1 2 9 5 3 2 3 2 52 % 0,0 50,0 8,2 50,0 16,7 18,2 56,3 55,6 75,0 33,3 50,0 33,3 28,7 CORANTE 12 2 21 2 2 2 6 0 0 0 0 0 47 % 44,4 11,1 42,9 8,3 33,3 18,2 37,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 25,9 N.C. 3 0 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 8 LQUIDO 17 7 23 11 4 3 8 0 0 0 0 3 76 % 63,0 38,9 46,9 45,8 66,7 27,3 50,0 0,0 0,0 0,0 0,0 50,0 41,9 COMP/CAPS 10 11 26 13 2 8 8 3 3 1 5 3 93 % 37,0 61,1 53,1 54,2 33,3 72,7 50,0 33,3 75,0 16,7 83,3 50,0

51, 4 N: nmero de princpios ativos pesquisados por classe; Apres.: nmero total de apresentaes por classe; N.C.: no consta informao; comp/caps: formulaes em comprimidos e cpsulas; AINE: antiinflamatrio no esteroidal; CE: corticoesteride; LABA: broncodilatadores de longa ao; CI + LABA: corticides inalatrios associados a broncodilatadores; ESTAB. MASTOCITO: estabilizadores da membrana de mastcitos.

Das 181 apresentaes farmacuticas analisadas, 47 (26%) apresentaram em sua composio algum corante. Cinco destas (um analgsico, trs antibiticos e um anti-histamnico) contm dois corantes cada. Os corantes mais utilizados foram amarelo crepsculo (n=13), tartrazina (n=8), vermelho 40 (n=7) e vermelho ponceau (n=6). [tabela 2] Considerando a forma de apresentao, 18,5% dos

comprimidos contm algum corante contra 42,6% das formulaes lquidas (100% dos elixires, 71% das suspenses, 36% dos xaropes, 33% das formulaes em gotas e 11% das solues orais). Nenhuma formulao em cpsula, granulado, p seco ou ch contm corante. Cinco formulaes no especificaram o tipo de corante, descrevendo-os apenas como corante vermelho (n=4) ou corante

20

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

Corantes e lactose em medicamentos

amarelo (n=1). Observou-se falta de uniformidade quanto nomenclatura utilizada para descrever os corantes: ora utilizou-se o nome comum do corante (ex: amarelo tartraTabela 2 - Corantes contidos nas medicaes analisadas CORANTE ARTIFICIAL TARTRAZINA ERITROSINA AMARELO QUINOLINA AMARELO CREPSCULO VERMELHO 40 ALLURA VERMELHO PONCEAU 4R AZUL BRILHANTE AZUL NDIGO CARMIM AMARELO N.3 VERMELHO N.7 CORANTE AMARELO CORANTE VERMELHO INS: International Numbering System FD&C: Federal Food, Drug & Cosmetic ? ? FD&C Yellow n.5 Red n. 3 Yellow n. 10 Yellow n. 6 Red n. 40 Red n.4 Blue n.1 Blue n. 2

zina), ora a classificao FD&C (ex: yellow n.5), e a maioria no apresentou a nomenclatura padro INS International Numbering System.

INS E 102 E 127 E 104 E 110 E 129 E 124 E 133 E 132

N 8 5 4 13 7 6 1 1 1 1

LQUIDO 6 3 2 9 7 3 0 0 1 0 0 4

COMPRIMIDO 2 2 2 4 0 3 1 1 0 1 1 0

? ?

1 4

Sete dos oito medicamentos que contm tartrazina apresentam em sua bula a advertncia referente a este corante prevista por lei: "Este produto contm o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reaes de natureza alrgica, entre as quais asma brnquica, especialmente em pessoas alrgicas ao cido acetilsaliclico" - ANVISA Resoluo - RDC n 137, de 29 de maio de 200314. De todos os medicamentos analisados, 51 contm lactose (28%). Pelo menos metade das formulaes de broncodilatadores de longa ao, corticosterides orais, corticosterides inalatrios e anti-histamnicos contm este ex-

cipiente (75%, 56%, 55% e 54% respectivamente). Em relao forma de apresentao, 90% das cpsulas, 75% dos ps secos e 47% dos comprimidos contm lactose. Das formulaes lquidas, somente uma soluo oral contm lactose. Oito apresentaes de quatro drogas distintas no apresentaram descrio de seus excipientes em quaisquer das fontes pesquisadas. A descrio de todos os medicamentos pesquisados e a presena ou no de corantes e lactose apresentada na tabela 3.

Tabela 3 - Apresentaes farmacuticas e presena de lactose e corante Frmaco/ Nome comercial Apresentao Laboratrio Lactose Corante

ANALGSICOS E ANTI-TRMICOS Dipirona sdica Novalgina gotas xarope comp. Magnopyrol Anador Algirona Maxiliv Genrico Genrico Paracetamol Genrico Genrico Genrico Genrico Tylenol bebe e criana Tylenol Tylenol Tylenol gotas comp comp gotas susp oral comp mastigavel comp gotas Eurofarma Eurofarma Unio Quimica Biosinttica Janssen Cilag Janssen Cilag Janssen Cilag Janssen Cilag amarelo de quinolina Amarelo crepusculo/Tartrazina vermelho 40 corante vermelho FD&C n 07 amarelo crepusculo gts, comp. e susp gotas comp. gotas e comp. gotas gotas soluo oral gotas Aventis Aventis Aventis Farmasa Boehringer Boehringer Bunker Ach Biosinttica Biosinttica Eurofarma n.c. n.c amarelo de quinolina tartrazina eritrosina tartrazina eritrosina

Corantes e lactose em medicamentos

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

21

Drico

gotas

Sanofi/Synthel Sanofi/Synthel

corante amarelo D&C n 10 -

Drico comp, ch e flash ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES Cetoprofeno Profenid gotas comp. 50 e 100mg comp. 200mg retard Biprofenid Ibuprofeno Alivium Dalsy Ibuprofan Nimesulida Genrico Genrico Nisulid Nisulid Nisulid Deflogen Scaflan Scaflan ANTIBITICOS Amoxicilina Genrico Genrico Genrico Amoxil Amoxil BD Novocilin Genrico Genrico Amoxicilina + Clavulanato Clavulin Novamox Cefalexina Genrico Keflex Cefuroxima Zinnat Cefaclor Ceclor AF Genrico Sulfametoxazol-trimetropim Bactrim Dientrin Infectrin xarope e comp. susp. Oral comp. xarope comp 500mg comp. 750mg susp. oral susp. oral comp. susp. Oral Comp susp. Oral e comp. susp. Oral e comp. susp. Oral comp susp. Oral comp susp. Oral susp. Oral comp susp. Oral susp. Oral e comp. comp susp. Oral gotas comp comp gotas e granulado susp oral comp comp gotas gotas susp oral comp comp comp.

Aventis Aventis Aventis Aventis Schering Knoll Bunker Eurofarma Eurofarma Ach Ach Ach Genom Mantecorp Mantecorp

sim sim sim sim sim sim sim sim -

amarelo crepusculo vermelho 40 -

Medley Eurofarma Eurofarma GKS GKS GKS Ach Sanval Unio Quimica GKS Ach Ach Eurofarma Eurofarma Eli Lilly GSK GSK Sigma Pharma Lilly Medley Roche Sanofi Boehringer Boehringer

vermelho Ponceau eritrosina corante vermelho eritrosina vermelho 40 corante amarelo FDC n 6 corante vermelho FD&C

sim n.c. n.c. n.c. -

Tartrazina Amarelo crepusculo/Tartrazina Amarelo crepusculo Amarelo crepusculo/Tartrazina n.c n.c n.c vermelho 40 amarelo crepsculo vermelho ponceau

22

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

Corantes e lactose em medicamentos

Trimexazol Azitromicina Astro Clindal Novatrex Selimax Zitromax Genrico Claritromicina Klaricid

comp. xarope comp. E xarope caps 250mg comp. 500mg comp. xarope comp. xarope caps susp oral comp. E xarope comp. 125 e 250mg comp. 500mg susp.oral

Sanofi Sanofi Eurofarma Merck Merck Ach Ach Libbs Libbs Pfizer Pfizer E.M.S. Abbot Abbot Abbot Pharlab Pharlab

sim sim sim -

amarelo crepsculo azul n.2 vermelho 40 amarelo quinolina tartrazina

klaritril ANTI-HISTAMNICOS Clemastina Agasten Agasten Cetirizina Genrico Genrico Genrico Zyrtec Dexclorfeniramina Polaramine

cp 250mg e susp oral comp. 500mg

comp sol. Oral comp sol. Oral comp comp xarope cp 2mg cp 6mg

Novartis Novartis Medley Medley Biosinttica GKS Mantecorp Mantecorp Mantecorp Mantecorp Mantecorp Mantecorp Mantecorp Biosintica Biosintica sem Medley Schering-plough Schering-plough Theraskin Darrow Darrow

sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim n.c. sim -

verm. Ponceau+ amarelo n.6 vermelho ponceau n.c. -

Loratadina Claritin Claritin Claritin D Claritin D Genrico Genrico Genrico Desloratadina Desalex Hidroxizine Hixizine Prurizin ANTIEMTICOS Dimenidrinato Dramin Dramin Metoclopramida gotas comp Altana Altana Corante vermelho vermelho ponceau comp e xarope comp. 10 e 25mg sol. Oral comp. xarope sol. Oral comp sol. Oral comp sol. Oral comp sol. Oral sol. Oral

Corantes e lactose em medicamentos

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

23

Plasil Eucil ANTICONVULSIVANTES Acido Valprico Depakene Depakene Carbamazepina Tegretol Tegretard Genrico Genrico Fenitona Hidantal Fenobarbital Genrico Gardenal CORTICOSTERIDES ORAIS Prednisolona Predsim Prelone Prednisolon Prednisona Meticorten Dexametasona Decadron

comp. sol oral e gotas gotas

Sanofi-aventis Sanofi-aventis Farmasa

sim -

comp sol. Oral comp. e sol. oral comp. comp. comp. comp. comp sol. Oral e comp.

Abbott Abbott Novartis Cristlia Biossinttica Eurofarma Aventis Unio Quimica Aventis sim sim -

Corante amarelo Corante vermelho -

comp. sol. oral comp. sol. oral sol. Oral comp

Schering-plough Schering-plough Ach Ach Aventis Schering

sim sim sim sim

comp. 0,5 e 4 mg comp. 0,75mg elixir

Ach Ach Ach Mantecorp Mantecorp Mantecorp Eurofarma Schering Schering

sim sim sim sim -

eritrosina vermelho 40 corante azul n 01 Corante amarelo n 06 Corante amarelo n 03 Vermelho ponceau

Betametasona Celestone Celestone Celestone Koide Celestamine Celestamine comp gotas Elixir Elixir comp Elixir

CORTICOSTERIDES INALATRIOS Budesonida Busonid caps Pulmicort turbohaler Fluticasona flixotide Fluticaps Beclometasona Clenil Clenil Miflasona Ciclesonida Alvesco spray Altana BRONCODILATADORES DE LONGA AO Formoterol spray p seco caps Farmalab Farmalab Novartis sim sim spray p seco caps GKS GKS Biosinttica sim sim caps p seco Biossinttica Astrazeneca sim -

24

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

Corantes e lactose em medicamentos

Fluir Formocaps Foradil Salmeterol Serevent

caps caps caps spray

Schering-plough Biosinttica Novartis GKS

sim sim sim -

CORTICOSTERIDES INALATRIOS +BRONCODILATADORES Beclometasona + Salbutamol Aerotide Clenil compositum Budesonida + Formoterol Alenia Symbicort Fluticasona e Salmeterol Seretide ANTI-LEUCOTRIENOS Montelucaste Singulair Singulair Zafirlucaste Accolate comp 10 e 20mg Astrazeneca sim ESTABILIZADOR DE MASTCITOS Cromoglicato Intal Cetotifeno Zaditen Zaditen Asmifen comp gotas e sol oral comp Novartis Novartis Bunker Bunker sim sim caps Sanofi Sach, comp 4 e 5mg Comp 10mg Merck Merck sim spray e p seco GSK caps p Biosinttica Astrazeneca sim sim spray spray GSK Farmalab -

Asmifen sol oral n.c.: no consta informao na bula.

Reaes adversas a corantes artificiais Diversas reaes adversas a corantes j foram descritas. A mais clssica e potencialmente grave se refere tartrazina (amarelo FD&C no. 5), um corante azo com estrutura qumica similar dos benzoatos, salicilatos e indometacina que pode determinar reao cruzada grave a estes medicamentos. As reaes tartrazina so similares quelas produzidas pela aspirina, mesmo em pacientes sem antecedente de intolerncia ao cido acetilsaliclico, e incluem broncoespasmo, urticria e angioedema. Mais raramente, reaes no-imunolgicas (antigamente denominadas anafilactides) tambm podem ocorrer. Alm disso, a tartrazina pode desencadear hipercinesia em pacientes hiperativos. A ocorrncia de prpura no-trombocitopnica rara, mas demonstra potencial de inibio da agregao plaquetria semelhante aos salicilatos. Estima-se que a hipersensibilidade a tartrazina ocorram em at 2,4% dos pacientes e, apesar desta baixa incidncia na populao geral, os fabricantes so obrigados por lei a destacar uma advertncia na bula e na embalagem dos medicamentos que contm o corante1,2,4,6,15,16. Pacientes com antecedentes de reaes aspirina tambm podem ter reaes cruzadas a outros corantes, tais como eritrosina, indigocarmim (azul n2), vermelho ponceau, amarelo quinolina, amarelo crepsculo e vermelho 402,4. A eritrosina (vermelho FD&C no. 3) est ainda comumente associada a reaes dermatolgicas, incluindo fotossensibilidade, eritrodermia, descamao, e h preocupaes sobre um possvel efeito carcinognico. Devido ao

seu contedo de iodo, pode determinar elevao nos nveis sricos de hormnios tireoideanos totais (ligados a protenas)2,4,6,16. Dermatite de contato j foi relacionada a amarelo quinolina, azul N 2 e outros corantes2,4,6. O corante amarelo crepsculo (FD&C no. 6) tambm pode provocar reaes de hipersensibilidade no alrgica, angioedema, choque anafiltico, vasculite e prpura. Pode haver reao cruzada entre o amarelo crepsculo, paracetamol, cido acetilsaliclico, benzoato de sdio e outros corantes azo2,4,6,16,17. A tabela 4 resume as reaes adversas j descritas e relacionadas a cada corante artificial. Reaes adversas lactose A lactose um acar amplamente utilizado como edulcorante, estabilizante ou para completar o contedo final de medicaes. Classicamente h relatos de diarria, flatulncia, dor abdominal e mal-estar em pacientes com deficincia de lactase (uma dissacaridase congnita ou adquirida). Em lactentes e escolares com esta doena, pode haver diarria prolongada e grave, com complicaes como desidratao e acidose metablica1,2,4,16. A sensibilidade lactose muito varivel entre indivduos com intolerncia a este acar, determinando manifestaes clnicas muito distintas (desde assintomticos a diarria profusa). Eritema fixo outra reao descrita aps uso de lactose18. Pacientes com alergia protena do leite de vaca usualmente no apresentam reaes adversas com a lactose pura. Recentemente foram descritos casos de reaes adversas aps

Corantes e lactose em medicamentos

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

25

ingesto de lotes de medicamentos contendo lactose contaminada com protenas do leite de vaca8,19. Pacientes com alergia ao leite de vaca podem ter reaes graves, inclusive anafilaxia, ao receberem estas medicaes inadvertidamente.

Discusso e concluso
Excipientes so amplamente utilizados na produo de medicamentos pela indstria farmacutica. Sua discriminao em bulas e bulrios, no universal, causando equvocos e muitas vezes impossibilitando a correlao entre reao adversa e princpio ativo/excipiente. A prescrio mdica dirigida a crianas e adolescentes pode ser particularmente afetada por estes erros, determinando a suspenso do uso de determinadas drogas por toda a vida. H poucos trabalhos na literatura que retratam o perfil de excipientes nas formulaes farmacuticas. No Brasil, Balbani et al. 6 analisaram 73 medicamentos e observaram
Tabela 4 - Reaes adversas relacionadas a corantes artificiais CORANTE ARTIFICIAL REAO ADVERSA

a presena de corantes em 41 apresentaes. Dos 13 diferentes corantes encontrados, os mais frequentes foram amarelo crepsculo, amarelo tartrazina e eritrosina, de forma semelhante ao verificado no presente estudo. Havia descrio nas bulas de quatro medicamentos corante vermelho de forma inespecfica e cinco drogas continham mais de um corante. Somente uma medicao no relatava adequadamente seus componentes em bula. Todos os sete medicamentos com tartrazina continham a advertncia em suas bulas. Oliveira et al. avaliando 879 apresentaes de 380 produtos farmacuticos brasileiros demonstraram que a descrio qualitativa completa da frmula correspondeu a 0,5% em 1998 e 5,5% em 2004, e que no houve meno toxicidade especfica de qualquer excipiente nos medicamentos da amostra9.

TARTRAZINA

Urticria, reao no imunolgica (anafilactide), angioedema, asma, dermatite de contato, rinite, hipercinesia em pacientes hiperativos, eosinofilia, prpura, reao cruzada com cido acetil-saliclico (AAS), benzoato de sdio, indometacina Fotosensibilidade, eritrodermia, descamao, broncoespasmo, elevao dos nveis totais de hormnios tireoideanos Urticria, angioedema, congesto nasal, broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide), vasculite, vmitos, dor abdominal, nuseas, eructaes, indigesto, prpura, eosinofilia, reao cruzada com AAS, paracetamol, benzoato de sdio Dermatite de contato, broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide) Broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide) Broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide) Broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide) Dermatite de contato, Broncoespasmo, reao no imunolgica (anafilactide)

ERITROSINA

AMARELO CREPSCULO AMARELO QUINOLINA VERMELHO 40 VERMELHO PONCEAU AZUL BRILHANTE AZUL NDIGO CARMIM

Kumar et al. 4 analisaram 102 medicamentos norte-americanos e verificaram que 80% continham algum corante (21 corantes diferentes). Os mais utilizados foram vermelho 40 (n=42) e amarelo crepsculo (n=27). Onze medicamentos no especificaram o tipo de corante. Somente duas formulaes continham lactose. Estudo anterior do mesmo autor com 91 antibiticos revelou a ausncia de corantes em apenas sete formulaes, proporo bem maior que a verificada nesta amostra. Foram detectados treze corantes diferentes, sendo os mais frequentes vermelho 40, vermelho n.3, amarelo crepsculo16. Somente trs apresentaes continham tartrazina, e sete no especificaram o tipo de corante. Lactose estava presente em sete dos 91 antibiticos. No presente estudo verificou-se que a maioria das indstrias farmacuticas expe corretamente o contedo de seus produtos em bulas e/ou bulrios. Observa-se uma reduo na utilizao global de corantes em relao a outros trabalhos. Nota-se, entretanto, maior predominncia no uso de tartrazina em relao aos outros corantes, apesar das importantes reaes a ela associadas. Uma hiptese plausvel a maior utilizao de flavorizantes ctricos no Brasil (ex: laranja), e sabores como cereja e frutas vermelhas nos EUA4,16. Nota-se ainda que nem todas as formulaes continham a advertncia obrigatria por lei referente presena deste excipiente e de seus efeitos adversos.

Merece discusso o contedo da advertncia imposta pela ANVISA, j citada acima. H informaes incorretas e denominaes inadequadas em relao s reaes adversas a drogas para a prpria agncia regulatria nacional. As reaes adversas a corantes, inclusive tartrazina, so em geral de natureza no imunolgica, no IgE mediada. A prpria associao com AAS atualmente questionvel, pois estima-se que as reaes cruzadas ocorram em apenas 2,4% dos casos2. O correto reconhecimento de um corante artificial depende da utilizao de uma nomenclatura nica, universal e sistematizada, o que na prtica no ocorre na maioria dos casos. Termos inespecficos, como corante vermelho, deveriam ser evitados. A utilizao ora de nomes comuns, ora do cdigo FD&C, pode confundir o prescritor e o consumidor e determinar equvocos. Em 1998, visando dificultar a falsificao de medicamentos, reduzir a auto-medicao e acidentes ou ainda evitar indicao errnea do medicamento sem indicao mdica adequada, a publicao da Portaria 802 do Ministrio da Sade tornou oficial a exigncia de utilizao de lacres de segurana nas embalagens de remdios10. Com isso, o acesso s informaes relacionadas aos componentes da frmula, antes da violao do referido lacre, passou a ocorrer principalmente atravs de compndios comerciais de bulas, entretanto, estes bulrios no descrevem cada

26

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

Corantes e lactose em medicamentos

medicamento separadamente, mas sim publicam a bula de alguma marca comercial e apenas as formas de apresentao das outras marcas. O site da ANVISA, por sua vez, no contempla todas as bulas, mas basicamente a bula do medicamento padro. O acesso a estas informaes, especialmente aos pacientes, tornou-se bastante restrito. Para maior segurana, consideramos necessrio especificar nas bulas e bulrios todos os excipientes utilizados, especialmente para os medicamentos de venda livre, pois se presume que o consumidor ir administr-los sem a orientao de um mdico e sem acesso bula previamente compra. Quanto contaminao da lactose com protenas do leite de vaca, apesar de os relatos parecerem acidentais e raros, reaes adversas podem ocorrer e determinar agravos perigosos. Sampson et al. descreveram um caso de uma criana de oito anos com alergia grave ao leite de vaca e asma que apresentou broncoespasmo grave e anafilaxia aps uso inalatrio de um novo lote de p seco contendo associao de fluticasona e salmeterol8. Esta medicao continha lactose e aquele lote especfico estava comprovadamente contaminado com protena do leite. Aps a descrio de um caso de anafilaxia ps ingesto de probitico em paciente com alergia ao leite de vaca, Lee et al. (2007)19 descreveram a contaminao com protena do leite (beta-lactoglobina) em dois de trs produtos probiticos amplamente utilizados na Frana. No se sabe ainda qual a importncia e a frequncia de contaminao da lactose dos medicamentos pela protena do leite de vaca, se lote ou quantidade dependente e, principalmente, qual o seu impacto para pacientes com alergia protena do leite de vaca. Mais trabalhos so necessrios para definir a segurana do uso de lactose nas medicaes brasileiras. Verificou-se neste estudo que a lactose essencialmente utilizada nas formas slidas de apresentao, o que pode tornar as formas lquidas de apresentao uma opo mais segura para os pacientes com alergia grave ao leite. Talvez seja importante a colocao de uma advertncia em bulas e bulrios, como atualmente ocorre com alimentos industrializados, com frases do tipo contm lactose que pode estar contaminada com protena do leite de vaca, contudo mais estudos so necessrios para avaliar o risco/benefcio desta advertncia. A orientao para leitura de bulas deve ser includa como advertncia aos pacientes com APLV, como so hoje rtulos de alimentos e cosmticos. Somente o uso consciente e responsvel de medicamentos associado a uma legislao de rotulagem mais adequada podero determinar maior segurana aos pacientes, especialmente para aqueles com antecedentes de reaes adversas.

2. 3. 4.

5. 6. 7. 8.

9.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

Committee on Drugs. Inactive ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics. 1997; 99:268278. Demoly P. Drug hypersensitivity allergy passion. Allergy. 2006; 61:907-909. Kumar A, Rawlings RD, Beaman DC. The mystery ingredients: sweeteners, flavorings, dyes and preservatives in analgesic/ antipyretic, antihistamine/decongestant, cough and cold, antidiarrheal, and liquid theophylline preparations. Pediatrics. 1993; 91:927-933. Nagao-Dias AT, Barros-Nunes P, Coelho HLL, Sol D. Allergic drug reactions. J Pediatr (Rio J). 2004; 80(4):259-266. Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Pharmaceutical excipients and the information on drug labels. Rev Bras Otorrinolaringol. 2006;72:400-406. Gennaro AR. Remingtons pharmaceutical sciences. 18th ed. Easton: Mack Publishing Co.; 1980. p. 1322-3. Nowak-Wegrzyn A, Shapiro GG, Beyer K, Bardina L, Sampson HA. Contamination of dry powder inhalers for asthma with milk proteins containing lactose. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:558-60. Oliveira PG, Oliveira DB, Ferreira MM, Torso XM, Moraes TTR, Gaspar-Filho A, D`Agostino G. Toxicidade de excipientes: avaliao das informaes apresentadas em compndios comerciais de bulas nos anos de 1998 e 2004. Resumo disponvel em http://www.oswaldocruz.br/download/artigos/saude23.pdf. Acesso: 15/08/2007. BRASIL. Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Portaria N 802 de 08 Outubro de 1998. Disponvel em http://e-legis.bvs.br/leisref/public/. Acesso: 15/08/2007. P.R. Vade-mcum. 12 ed. So Paulo: Soriak, 2006. Dicionrio de Especialidades Farmacuticas: DEF 2006/2007. 36 edio. Rio de Janeiro: Publicaes cientficas, 2006. Bulrio eletrnico da ANVISA disponvel em http://bulario.bvs.br/ ltimo acesso: 31/07/20007. BRASIL. Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n 137, 29/05/2003. Disponvel em http://e-legis.bvs.br/leisref/public/. Acesso: 15/08/2007 Lockey S. Allergic reactions to FD &C Yellow n.5, tartrazine, an aniline dye used as a coloring agent in various steroids. Ann Allergy. 1959; 17:719-25. Kumar A, Weatherly MR, Beaman DC. Sweeteners, flavorings and dyes in antibiotic preparations. Pediatrics. 1991; 87:352360. Rogkakou A, Guerra L, Scordamaglia A, Canonica GW, Passalacqua G. Severe skin reaction due to excipients of an oral iron treatment. Allergy 2007: 62:334335. Tsuruta D, Sowa j, Kobayashi H, Ishii M. Fixed food eruption caused by lactose identified after oral administration of four unrelated drugs. J Am Acad Dermatol. 2005; 52: 370-371. Lee TTT, Morisset M, Astier C, Moneret-Vautrin DA, Cordebar V, Beaudouin E et al. Contamination of probiotic preparations with milk allergens can cause anaphylaxis in children with cows milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119: 746747.

Referncias
1. Committee on Drugs. Inactive ingredients in pharmaceutical products. Pediatrics. 1985; 76: 635-643.

Correspondncia: Germana Pimentel Stefani Unidade de Alergia e Imunologia Instituto da Criana Av. Dr Enas de Carvalho Aguiar, 647, 7 andar 05403-000 - So Paulo - SP - Brasil e-mail: gestefani@hotmail.com