UNIVERSIDADE VILA VELHA - UVV CURSO DE MEDICINA VETERINRIA

FLVIA ROCHA DA SILVA ITALO MENDES LIMA

ANTI-HISTAMNICOS NA FARMACOLOGIA VETERINRIA

VILA VELHA - ES ABRIL- 2013/1

FLVIA ROCHA DA SILVA ITALO MENDES LIMA

ANTI-HISTAMNICOS NA FARMACOLOGIA VETERINRIA

Trabalho avaliativo da disciplina Farmacologia Veterinria, aplicado pela professora Achiciane Furno Pires do curso de Medicina Veterinria da Universidade Vila Velha para os fins de avaliao para complemento de nota da disciplina.

VILA VELHA - ES ABRIL - 2013/1

INTRODUO Histria, histamina e seus receptores A histamina uma amina biognica detectada no comeo do sculo XX como um contaminante de origem bactericida, sintetizada pelo organismo a partir do aminocido histidina. A partir de 1910, Dale&Laidlaw iniciaram o estudo da histamina e descobriram suas aes sobre a musculatura lisa e sobre os vasos, levando a hiptese de sua participao em fenmenos fisiolgicos e patolgicos do organismo(SPINOSA, 2011).Essa amina esta envolvida nas inflamaes, na anafilaxia, nas alergias e em determinados tipos de reaes a droga, alm de regular a secreo gstrica(ADAMS, 2006). Em nvel celular encontrada em grande parte, em mastcitos e basfilos, entretanto, a histamina no-mastocitria ocorre em histamincitos no estmago e em neurnios histaminrgicos. Nos mastcitos e basfilos, a histamina conservada em grnulos intracelulares, num complexo com uma protena cida e uma heparina (HARDMAN, 2001). A histamina no utilizada como um medicamento, mas os agentes antagonistas (chamados anti-histamnicos) tm grande importncia na teraputica veterinria e so comumente usados para inibir o efeito da histamina endgena que responsvel pela sintomatologia ou contribui para o agravamento de um quadro clinico promovido por determinada molstia primaria (SPINOSA, 2011; ADAMS, 2006). A atividade anti-histamnica foi demonstrada pela primeira vez em 1937 por Bovet e Staub, em uma srie de aminas com uma frao ter fenlica. A substncia 929F (timoxietildietilamina) protegia cobaias contra vrias doses letais de histamina, mas era muito txica para uso clnico(BRUNTON, 2006; ADAMS, 2006). Iniciou-se ento a busca de agentes com baixa toxidade e capazes de antagonizar os efeitos indesejveis produzidos pela liberao da histamina endgena. Os anti-histamnicos podem ser classificados, de acordo com o seu local de ao, em quatro categorias: antagonistas de receptores H1; antagonistas de

receptores H2; antagonistas de receptores H3; antagonistas de receptores H4ede inibidores da desgranulao de mastocitos. Atualmente, apenas os antagonistas de receptores H1 e H2 tm alguma aplicao clnica em medicina veterinria (SPINOSA, 2011). Nos anos de 1980, foram desenvolvidos antagonistas do receptor H 1no sedativos para o tratamento das doenas alrgicas (BRUNTON, 2006). O receptor H1 encontrado em diversos tecidos do organismo e est relacionado com vrias funes celulares, como contrao da musculatura lisa dos brnquios, intestino e vasos, aumento da permeabilidade vascular (a histamina estimula o endotlio a liberar o xido ntrico) e no desenvolvimento da maioria dos processos alrgicos e anafilticos (como asma, rinites, alergia alimentar, alergia a picada de insetos ou a medicamentos, atopia entre outros). Todos os receptores pertencem famlia dosreceptores acoplados protena G (G protein-coupledreceptors, GPCRs), que atua pelo sistema fosfolipase C/fosfato de inositol (SPINOSA, 2011; CRIADO, 2010). A contrao induzida pela histamina da musculatura lisa bronquial e intestinal mediada pelos receptores H1 e inibida pela pirilamina e por outros anti-histaminicos padronizados, denominados hoje como bloqueadores H1 (ADAMS, 2006). O estimulo induzido pela histamina da secreo gstrica mediado pelos receptores H2 e inibido pelos bloqueadores H2, recentemente disponveis, burimamida, metamida e cimetidina (ADAMS, 2006). Esto presentes no estomago, vasos, SNC e tambm no trato respiratrio; mas a funo ainda no conhecida nesse ltimo. So tambm receptores acoplados protena G pelo sistema adenilato ciclase/AMPc. O acumulo intracelular de AMP cclico promove o aumento da atividade metablica em clulas mesenquimais, neurnios e do sistema imune. Alm disso, apresenta efeitos inibitrios como a reduo da sntese de anticorpos, da proliferao dos linfcitos T e da produo de citocinas (SPINOSA, 2011). Os receptores H3 so responsveis pelo controle da liberao da histamina, so receptores pr-sinpticos que inibem a liberao da histamina por meio da inibio da adenilato ciclase, via protena G inibitria. Podem funcionar como heterorrecptores, por estarem presentes em outras terminaes nervosas e so

capazes de inibir a sntese e a liberao de outros neurotransmissores, como acetilcolina, dopamina, neropinefrina e serotonina. Foram descobertas trs isoformas diferentes desse receptor em ratos e duas em seres humanos, as quais so expressas de maneira diferente em diversas reas do crebro; estes fatos sugerem que as funes biolgicas mediadas por este tipo de receptor podem ser reguladas por meio de mecanismos alternativos. Foi testado a ativao de receptores H3 em sunos, e foi capaz de inibir a vasoconstrio simptica da mucosa nasal, indicando que este tipo de receptor pode ter algum efeito sobre a regulao do tnus vascular em doenas nasais congestivas de origem alrgica (SPINOSA, 2011). Os receptores H4 funcionam tambm acoplados a protena G e esto intimamente associados aos receptores do tipo H3. Embora tenham ao parecida com os demais receptores, existem diferenas que podem sugerir que o desenvolvimento de agentes com especificidades de ao a esses receptores pode ser benfico em algumas enfermidades, principalmente naquelas relacionadas ao sistema imune e a reaes inflamatrias, como a asma e a alergia. So encontrados principalmente em mastcitos e eosinfilos em diversos tecidos do organismo, como intestino, bao, timo e em outras clulas do sistema imune, como neutrfilos, moncitos e linfcitos T (SPINOSA, 2011). Algumas das funes de cada um desses receptores j foram esclarecidas, mas a exata participao deles em diversas aes fisiolgicas e patologicas, bem como o papel desempenhado em cada tecido do organismo, ainda esto sendo estudados, dada a grande complexidade dos mecanismos que os envolvem e a possibilidade de exibirem respostas diferentes entre as espcies animais (SPINOSA, 2011). Efeitos fisiolgicos, farmacolgico e patolgicos da histamina A histamina um dos mediadores da inflamao, sendo liberada

principalmente de mastocitos dos tecidos lesados ou de basfilos sanguneos aps o estimulo desencadeado pela reao inflamatria, por danos fsicos ou agresses alrgicas. A liberao da histamina promove a sensao de dor e prurido, que leva ao SNC por meio de terminaes nervosas sensoriais (SPINOSA, 2011).

Os estoques de mastcitos, da histamina representam o alvo principal de tipos agudos de reaes de hipersensibilidade-alergia. A expulso do contedo granular dos mastocitos e dos basfilos incia-se pela interao do antgeno especifico e do anticorpo reagente (IgE) ligado clula. Essa interao aumenta a permeabilidade da clula aos ons clcio. O influxo resultante do clcio do interticio ento desencadeia a liberao da histamina (ADAMS, 2006). ANTI-HISTAMNICOS Segundo Rocha Jnior (2002), os frmacos que inibem os efeitos

farmacolgicos da histamina so classificados em bloqueadores de receptores H1, H2 e H3. So utilizados para bloquear os receptores histamnicos ou histaminrgicos ou, ainda, para bloquear a liberao de histamina endgena. Tm utilidade teraputica em inmeros quadros clnicos resultantes de liberao exacerbada de histamina como, por exemplo, na asma felina e quadros pruriginosos. O termo anti-histamnico restringe-se a agente que atuam em receptores histamnicos. Os receptores no so ativados por tal interao, mas sua ocupao pelo anti-histamnico limita a acessibilidade histamina, impedindo que ela exera as suas aes celulares. As

catecolaminas e xantinas, entre outras funes, antagonizam a histamina, porm, estas aes so mediadas por outros receptores e outras vias celulares, representando antagonismo fisiolgico e no a verdadeira atividade anti-histamnica (Booth, 1992). MECANISMO DE AO DOS ANTI-HISTAMNICOS A histamina pode ser antagonizada de vrias maneiras, sendo que o antagonismo competitivo feito pelos bloqueadores. Este o tipo de antagonismo mais desejvel do ponto de vista teraputico, porque o bloqueio da ao farmacolgica do mediador se faz ao nvel dos receptores, sem que o antagonista por si mesmo produza efeitos farmacolgicos opostos. Em muitos casos, o antagonista praticamente inativo, funcionando como falsa droga, isto , introduzindo-se nos receptores destinados ao agonista impedindo a fixao deste ltimo aos seus prprios receptores. Os anti-histamnicos so

mais provavelmente eficazes no no bloqueio da liberao de histamina dos mastcitos, mas sim no antagonismo nos receptores cutneos aps sua liberao. Esses bloqueadores inibem a maioria das respostas histamina, pois as aes desta so especialmente intensas sobre os msculos lisos, contraindo uns msculos lisos dos brnquios e intestinos e relaxando outros vasos sangneos (ROCHA JNIOR, 2002). Alguns bloqueadores H 1 tambm dificultam a ao da acetilcolina nos receptores muscarnicos, causando aes semelhantes s da atropina, as quais constituem efeitos adversos

(WANNMACHER, 1992). Uma particularidade importante dos anti-histamnicos o fato de que algumas aes farmacolgicas da histamina so bloqueadas mais prontamente do que outras. Assim, por exemplo, a pirilamina e a prometazina bloqueiam totalmente a ao da histamina sobre a musculatura lisa do leo e dos brnquios do cobaio (Caviaporcelus), impedindo a morte do mesmo, em concentrao relativamente baixa. Ao contrrio, o efeito hipotensor da histamina, no co e no gato, dificilmente pode ser abolido pela injeo de fortes doses de anti-histamnicos. Os antagonistas H1 so, em geral, bem absorvidos por vias oral e parenteral. A maior parte do frmaco biotransformada nofgado e excretada pela urina e bile como produtos de degradao. Experimentalmente, os bloqueadores H 1 estimulam as enzimas microssomais hepticas envolvidas no metabolismo de vrios frmacos como fenobarbital e vrios anticoagulantes, podendo reduzir a durao da ao dessas substncias (ROCHA JNIOR, 2002). EFEITOS FARMACOLGICOS DOS ANTI-HISTAMNICOS Anti-histamnicos H1 so absorvidos de maneira satisfatria aps a

administrao oral em animais monogstricos, mas no em ruminantes. De maneira geral, os efeitos so esperados em 20 a 45 minutos aps a administrao e a durao da ao varia de trs a doze horas, a administrao intravenosa produz efeitos imediatos, porm no se recomenda essa via com frequncia, devido consequente estimulao do SNC e a outros efeitos colaterais, j a via intramuscular raramente d origem a efeitos colaterais, sendo comumente usada e a aplicao tpica pode ser adequada em certas condies cutneas (SPINOSA, 2011).

Os anti-histamnicos agem como antagonistas competitivos nos receptores histamnicos especficos nas clulas teciduais; sua ligao aos receptores celulares no produz qualquer ao celular direta, porque este mecanismo de ao se baseia em consideraes quantitativas; assim, a histamina em excesso pode deslocar anti-histamnicos. De modo geral, os anti- histamnicos so mais eficazes contra histamina de administrao exgena do que contra histamina liberada endogenamente, so tambm mais eficazes na preveno de aes da histamina do que na anulao das mesmas. Os anti-histamnicos H1 so teis, opondo-se ao da histamina na musculatura lisa brnquica, intestina, uterina, e vascular, antagonizam os efeitos vasoconstritores da histamina e os efeitos vasodilatadores mais importantes, assim como o aumento na permeabilidade capilar produzido por esse agente, ainda os efeitos anti-histamnicos neutralizam urticria, vesculas, e outros tipos de formao de edema em resposta a traumatismo, antgenos, alrgenos ou drogas liberadoras de histamina em muitas espcies, eliminando tambm pruirido e rubor no homem e reduzem significativamente o prurido associado a reao alrgica. De acordo com Booth (1992), os anti-histamnicos H1 antagonizam apenas parcialmente a hipotenso arterial induzida pela histamina porque pores desta resposta esto associadas a receptores H2, semelhantemente, os antagonistas H1 no bloqueiam o efeito estimulante da histamina sobre a secreo gstrica, que uma funo dependente dos receptores H 1. Fundamentalmente, nem anti-histamnicos H1 nem H2 impedem a liberao de histamina; alguns anti-histamnicos possuem propriedades liberadoras de histamina. Os anti-histamnicos de receptores H2 foram descobertos recentemente, sua atividade farmacolgica completa ainda precisa ser estabelecida, essas drogas bloqueiam os efeitos estimulantes gstricos da histamina, assim como outras aes histamnicas, definidas como dependentes de receptor H 2 (efeitos excitantes cardacos, efeitos sobre a musculatura lisa vascular).

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-HISTAMNICOS Os anti-histamnicos podem causar diferentes tipos de efeitosadversos, os quais podem estar relacionados: ao SNC, ocasionando sedao ouexcitao, tontura, zumbido, cansao e fadiga; a perturbaes ou gastrintestinais, quando a

comoanorexia,

nuseas,

vmitos,

constipao

diarria,

administrao por via oral;e aoparassimpatoltica, causando boca seca, dilatao pupilar e taquicardia. Nas doses recomendadas so praticamente atxicos. O que considerado indesejvel ir depender, at certo ponto, da f inalidade para aqual o frmaco est sendo utilizado. Quando antagonistas de receptores H1 so utilizadospor suas aes estritamente perifricas, todos os efeitos sobre o SNC so indesejveis.Quando administrados tendo em vista as suas aes sedativas ou antiemticas, soindesejveis alguns efeitos sobre o SNC, como tonteira e fadiga. As aes anticolinrgicasperifricas geralmente so indesejveis (RANG et al., 2001). TOXICIDADE DOS ANTI-HISTAMNICOS Nas doses recomendadas, os anti-histamnicos H1, so relativamente atxicos; entretanto, doses excessivas ou interaes com medicamentos que potencializa a ao, podem produzir efeitos txicos, que se manifestam por hiperexcitabilidade e at convulses. O tratamento de toxicidade aguda sintomtico; barbitricos de ao ultracurta ou sedativos podem ter valor, mas recomenda-se cautela, pois so possveis efeitos aditivos (BOOTH, 1992).

REFERNCIAS - ADAMS, H. Richard. Farmacologia e Teraputica em Veterinria. 8edio. Rio de Janeiro. Ed, Guanabara Koogan, 2006. Cap 19, p 335-341. - BOOTH, N.H.; MCDONALD, L.E. Farmacologia e Teraputica em Veterinria. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara, 1992 - BRUTON, L.L; LAZO.J,S; PARKER.K,L. Goodman & Gilman. As bases Farmacolgicas da Teraputica. 11 Edio. Editora McGraw Hill, So Paulo, 2006. Cap 24, p.570

- CRIADO, Paulo Ricardo et al . Urticria. An. Bras. Dermatol., Rio de Janeiro, v. 80, n. 6, Dec. 2005 . Disponvel em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S036505962005000700008&lng=en&nrm=iso>. acesso em 13 de abril de 2013. - CRIADO, Paulo Ricardo et al. Histamina, receptores de histamina e antihistamnicos: novos conceitos. So Paulo, 85. n.2. 2010. Disponvel em: < http://www.scielo.br/pdf/abd/v85n2/10.pdf> acesso em 13 de abril de 2013. -HARDMAN, J.G., GILMAN, A . G. , LIMBIRD, L.E. GOODMAN & GILMANS The Pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. McGraw Hill, Nova York, 2001. - ROCHA JNIOR, M. A. Histamina e anti-histamnicos. In: SILVA, Penilson. Farmacologia. 6. ed. Porto Alegre: Artes Mdicas, 2002. cap. 57, p.566-578. - RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 2001. -SPINOSA, H.S. et al. Farmacologia aplicada medicina veterinria. 5.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. Cap 18, p.207-213. -WANNMACHER, L. Autacides. In: FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1992. cap. 10, p. 83-93.