REVISO CATLISE DE TRANSFERNCIA DE FASE Anglica Maria Lucchese e Liliana Marzorati Instituto de Qumica - Universidade de So Paulo - CP 26077 - 05513-970

- So Paulo - SP Recebido em 27/4/99; aceito em 30/3/00

PHASE TRANSFER CATALYSIS - Since its discovery, phase transfer catalysis (PTC) has grown considerably and nowadays is one of the most versatile preparative methods. The search for new catalysts, their use in PTC asymmetric synthesis and the attempts to understand their mechanistic role are modern and exciting topics of investigation. A review on main achievements in the last two decades is presented. Keywords: phase transfer catalysis; quaternary ammonium salts; asymmetric synthesis.

INTRODUO A catlise de transferncia de fase (CTF) um mtodo utilizado para provocar ou acelerar a reao entre substncias que esto dissolvidas em ou que constituem fases diferentes, pela atuao de um agente transferidor. Este agente ou catalisador forma um par inico com a espcie qumica da fase aquosa ou slida, que dessa forma extrada para a fase orgnica, reagindo com o substrato ali presente. Do ponto de vista preparativo apresenta vrias vantagens sobre os mtodos clssicos, tais como 1 : utilizao de solventes sem a necessidade de tratamentos prvios para torn-los anidros. aumento da velocidade de reao e/ou emprego de temperaturas menores. uso de hidrxidos e carbonatos alcalinos em lugar de reagentes como hidretos, amidetos e alcxidos. simplicidade operacional. A CTF foi utilizada como tcnica preparativa a partir da metade dos anos 60 por grupos independentes de pesquisadores, Brnsdtrm na Sucia2,3, Makosza na Polnia 4-8 e Starks9-11 nos EUA, apesar de alguns relatos anteriores12 serem conhecidos. Desde seu surgimento, houve um grande avano na compreenso de seus aspectos mecansticos e na aplicao dessa tcnica a um grande espectro de reaes, muitas das quais utilizadas para a sntese de frmacos, perfumes, polmeros e outros produtos de interesse industrial 13. A primeira proposta mecanstica para o processo de transferncia de fase foi formulada por Starks 10, para a CTF lquidolquido (CTF-LL), com distribuio do catalisador entre as fases aquosa e orgnica. A extrao de um reagente Y - para a fase orgnica e a reao subsequente ocorrem devido formao de um par inico deste com o sal de nio.
+ R-Y + Q X + R-X + Q Y

um requisito bsico para a catlise, principalmente no caso de catalisadores muito lipoflicos, e que a formao do par inico entre o sal de nio e o nion do reagente poderia ocorrer na interface do sistema.
+ R-Y + Q X + R-X + Q Y

Fase orgnica

+ + M Y- + Q X-

+ + M X- + Q Y-

Interface

M Y-

M X-

Fase aquosa

Figura 2. Modificao de Brnsdtrm-Montanari para o mecanismo extrativo.

De uma maneira geral, estes mecanismos formulados para CTF-LL, em meio neutro, podem ser aplicados para reaes em presena de bases como hidrxidos de metais alcalinos. Reaes de cidos com pKa inferior a 22 poderiam ocorrer atravs de mecanismos anlogos aos propostos para meio neutro. cidos relativamente fortes como acetilacetona dissolvem-se em solues aquosas de NaOH e o carbnion ou enolato formados podem ser extrados pelo ction Q+ para a fase orgnica 1. Entretanto, para cidos orgnicos mais fracos com pKa entre 22 e 25, como a fenilacetonitrila, Makosza sugeriu um mecanismo interfacial 15 . Neste caso, a desprotonao da molcula da fase orgnica pela hidroxila ocorreria prximo interface, e a funo principal do catalisador seria a de transferir o carbnion formado da regio interfacial para o meio orgnico.

Fase orgnica Interface

+ Q R + R -Y

+ R-R

Fase orgnica

+ NaY + Q X

+ NaX + Q Y

Fase aquosa

Figura 1. Mecanismo extrativo de Starks para CTF-LL.

+ R-H + Na OH

+ Na + H2O

Interface

A necessidade da partio do catalisador entre as duas fases para que ocorresse o processo foi questionado por Brnsdtrm 3 e Montanari 14, independentemente. Estes autores demonstraram que a presena do ction do catalisador na fase aquosa no era

Na OH

Na Y

Fase Aquosa

Figura 3. Mecanismo interfacial segundo Makosza para CTF-LL em presena de hidrxido.

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Alm da catlise de transferncia de fase lquido-lquido (CTF-LL) outros sistemas so conhecidos, como a CTF slido-lquido (CTF-SL) e a gs-lquido (CTF-GL). A CTF-SL envolve a reao de um reagente aninico em uma fase slida com outro dissolvido na fase orgnica. O ciclo cataltico, de maneira anloga CTF-LL, compreende os seguintes passos11 : transporte do nion reagente da fase slida para a orgnica pelo catalisador, reao do nion com o reagente da fase orgnica e, finalmente, transporte do nion resultante para a fase slida via formao de par inico com o ction do catalisador. A presena de traos de gua pode desempenhar um papel importante no ciclo cataltico do sistema slido-lquido, como demonstrado por Liotta e col.16 , que estudaram a velocidade da reao de brometo e cloreto de benzila com cianeto de potssio em funo da gua adicionada e em presena do ter 18-coroa-6. A adio de quantidades conhecidas de gua provocou um rpido aumento da velocidade de reao at um determinado volume, aps o qual se observou decrscimo. Os autores atriburam este comportamento a uma terceira fase, formada pela gua adicionada, que cobriria a superfcie das partculas do sal. Esta regio do sistema reacional, chamada de fase mega, poderia extrair o catalisador e facilitar a distribuio deste entre as fases orgnica e slida. Bram e col. introduziram uma modificao do sistema slido-lquido clssico, chamada de CTF em ausncia de solvente17, que aplicaram a adies de Michael de carbnions impedidos a -enonas 18 e na sntese de alquil-N-acetamido-malonatos19. As reaes em ausncia de solvente levaram aos produtos de alquilao com rendimentos superiores, em tempos reacionais menores e condies mais brandas do que as utilizadas em sistemas com solvente. A CTF gs-lquido foi desenvolvida por Tundo e col.20 e, neste processo de fluxo contnuo, reagentes gasosos passam sobre catalisadores de transferncia de fase, suportados em uma matriz slida. Como metodologia sinttica alternativa, a CTF tem merecido grande ateno, o que pode ser verificado pela srie de revises3,8,15,21,22 e livros-texto 1,11,23 dedicados s aplicaes, estudos cinticos e mecansticos. Em 1988, Lang e Comasseto21 publicaram, nesta revista, uma reviso na qual apresentam os fundamentos desta tcnica, os aspectos gerais que determinam a escolha de catalisador, substratos e solventes, bem como algumas das reaes qumicas mais importantes. Nesta ltima dcada houve um grande crescimento da CTF, principalmente em suas aplicaes sntese assimtica e na procura por catalisadores mais estveis, ativos, regio e estereosseletivos, justificando uma abordagem complementar. Nesta nova reviso pretendemos apresentar os estudos relacionados procura de novos catalisadores, com nfase em sais de amnio quaternrio, na sua aplicao sntese assimtrica e nas tentativas de elucidao dos mecanismos de atuao destas estruturas. CATALISADORES DE TRANSFERNCIA DE FASE Starks11 classifica os catalisadores de transferncia de fase de acordo com sua solubilidade no meio reacional.
Catalisadores para transferncia de fase de nions

Os sais de amnio quaternrios so os catalisadores mais utilizados e muitos so disponveis comercialmente, tais como: cloreto de metiltrioctilamnio (Aliquat 336), cloreto de metiltrialquil (C 8-C 10) amnio (Adogen 464), cloreto ou brometo de benziltrietilamnio (TEBA ou TEBA-Br), hidrogenossulfato, hidrxido e haletos de tetra-n-butilamnio, hidrxido de benziltrimetilamnio (Triton B), etc. Sais quaternrios de fosfnio tambm podem ser utilizados, e apresentam a vantagem de, geralmente, serem termicamente mais estveis que os sais de amnio. Clark e col. 24 utilizaram sais de tetrafenilfosfnio para catalisar a substituio do grupo nitro, do 2-cloro-1,4-dinitrobenzeno, levando ao 2-cloro-1flor-4-nitro-benzeno. Outros sais de nio tambm tm sido testados como catalisadores, como por exemplo os de tetralquilarsnio 25, tributilsulfnio26 e trifenilselennio 27. A utilizao de politeres macrocclicos (teres coroa e criptandos) como catalisadores de CTF est baseada na sua capacidade de complexao especfica com ctions, permitindo a solubilizao de sais orgnicos e inorgnicos de metais alcalinos em solventes orgnicos apolares 28.

Figura 5. Exemplos de teres coroa e criptandos.

Um dos primeiros relatos do emprego destas estruturas foi o de Durst 29 em 1974 que, na reao de substituio de brometo por acetato, utilizou como catalisador o ter dicicloexil-[18]coroa-6 (Esquema 1).
CH3CN ou C6H6 ter coroa* = 92-98% O O O O O O * Dicicloexil-[18]-coroa-6

p-Br-C6H4COCH2Br +

RCO2K

p-Br-C6H4COCH2OCOR

Esquema 1

Catalisadores solveis Solveis no meio orgnico - Sais de nio - N, P, As, S - teres coroa, criptandos - Polmeros solveis Solveis no meio aquoso - Catalisadores para CTF inversa

Catalisadores insolveis - Ligado matriz polimtrica - Ligado a um slido inorgnico - Liquido presente em uma terceira fase lquida

Figura 4. Classificao de catalisadores de transferncia de fase.

Entre os catalisadores polimricos solveis em meio orgnico esto os politeres de cadeia aberta ou podandos, que atuam de forma similar aos teres-coroa, sendo, entretanto, econmica e sinteticamente mais acessveis 11. Estes politeres tm sido usado como catalisadores desde a metade dos anos 70 e abrangem estruturas como os polietilenoglicis (PEGs)30, polipodandos31 e derivados etoxilados como a tris(3,6-dioxa-heptil)amina (TDA-1) 32. Um processo que tem merecido ateno em anos mais recentes a CTF inversa, que implica na transferncia de reagentes da fase orgnica para a fase aquosa, onde ocorre a reao. Substncias como ciclodextrinas33 , complexos de metais de transio 34, piridinas35 e N-xidos 36 tm sido utilizadas como catalisadores de transferncia de fase inversa. Os catalisadores insolveis foram desenvolvidos para facilitar a sua remoo do meio reacional, sendo que a estrutura responsvel pela ao cataltica pode estar ligada a uma resina insolvel37 (como polmeros derivados de estireno-divinilbenzeno, por exemplo), a um slido inorgnico insolvel 38 (alumina, slica) ou pode ser mantida em uma terceira camada lquida insolvel, provocada pelo uso de um catalisador de baixa solubilidade nas fases orgnica e aquosa 39,40 .

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Tabela 1. Constantes de velocidade para a reao do on tiofenxido com 1-bromo-octano em benzeno/gua. Experimento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Catalisador (CH3 )4 NBr (C 4H 9)4 NBr (C 8 H17) 3NCH3 Br (C 6 H5CH 2 ) N(C2H 5) 3Br C5 H5 NC 4H 9Br C5 H5 NC7 H15Br C5H 5NC 12H 25Br C6H 13 N(C2 H5 )3 Br C 10H21 N(C 2H 5)3 Br C 16H33 N(C 2H 5)3 Br (C 6H 5)4 PCl (C 4H 9)4 PCl (C8 H17) 3PC 2 H5 Br k x 103 (M-1s -1) < 0,0016 5,2 31 < 0,0016 < 0,0016 0,023 0,092 0,015 0,24 0,48 2,7 37 37

Figura 6. Politeres de cadeia aberta.

A procura por novos agentes transferidores um dos campos de investigao em catlise de transferncia de fase, e muitas estruturas tm sido propostas para atuarem como tal. Mas, at o momento, sais de amnio quaternrios e aminas, que podem ser convertidas facilmente nestes sais, ainda so os catalisadores mais utilizados. Sais de amnio quaternrios e anlogos As primeiras substncias a serem empregadas como catalisadores de transferncia de fase foram os sais de tetralquilamnio 2-10 . Makosza publicou uma srie de artigos, na dcada de 60, que demonstravam a influncia cataltica do cloreto de benziltrietilamnio nas reaes de alquilao de indeno 4, na vinilao 5 e nitroarilao de arilacetonitrilas6 e na gerao de diclorocarbenos 7. Praticamente em paralelo, Starks9,10 estudou reaes envolvendo transferncia de nions em sistema bifsico, em presena de sais de amnio e fosfnio, como Aliquat 336 e brometo de hexadeciltributilfosfnio, respectivamente. A ao cataltica destes sais, atuando como agentes transferidores de fase em reaes de substituio nucleoflica de haletos de alquila, diclorociclopropanao e oxidao de alcenos, hidrlise de steres, deuterao e reduo de cetonas, levou Starks a denominar a nova metodologia preparativa de catlise de transferncia de fase10. Em 1975, Herriott e Picker42 compararam a atividade de 23 catalisadores na reao de 1-bromo-octano com tiofenxido no sistema bifsico benzeno/gua. O exame das velocidades relativas de reao levou a algumas concluses relacionadas importncia da estrutura dos sais quaternrios. A partir de alguns exemplos reunidos na Tabela 1, foi possvel verificar que: a eficincia cataltica cresce com o aumento da cadeia mais longa (exp. 5-7 e 8-10), ctions maiores e ons simtricos (exp. 2, 3, 12, 13) so mais eficazes do que aqueles com apenas uma cadeia longa (exp. 9 e 10), grupos alquila (exp. 12) so mais eficientes que grupos arila (exp. 11), sais de fosfnio so mais efetivos que sais de amnio com substituintes em comum (exp. 2 e 12). Surpreendemente, o on benziltrietilamnio, um dos catalisadores mais utilizados at aquele momento por Makosza 4-7, no foi eficiente neste sistema. O mesmo ocorreu com sais de alquilpiridnio; porm, com o aumento da cadeia N-alqulica, a constante de velocidade aumentou (exp. 5-7). Apesar da ineficcia de sais de piridnio como catalisadores no sistema anterior, Tanaka e Mukaiyama43, no mesmo ano, demonstraram a atividade cataltica de tetrafluorboratos de 2dialquilaminopiridnio (Figura 7) na alquilao dos compostos 1 a 4 por haletos de alquila, em sistema bifsico.

Figura 7. Tetrafluorboratos de 2-dialquilaminopiridnio e compostos 1 a 4.

A atividade de estruturas heterocclicas em sistemas de CTF foi tambm avaliada por Chiellini e col.40, que prepararam polmeros derivados de piridina para emprego como catalisadores na reao de etilao de fenilacetonitrila, em sistema bifsico reagente orgnico/NaOH 50% (Figura 8).

Figura 8. Polmeros derivados de piridinas.

Todos estes polmeros eram insolveis na fase aquosa e solveis no meio orgnico, com exceo de 5 que formou um sistema trifsico. Os polmeros testados foram eficientes como catalisadores, mas no caso do uso do sal quaternrio quiral 6, a 2-fenilbutanonitrila formada apresentou uma baixa atividade ptica (estereosseletividade 1%). Outros sais de amnio quaternrios heterocclicos, baseados na morfolina 7 e piperidina 8, foram patenteados como catalisadores na oxidao de p-xileno por oxignio44. Os sais de tetrazlio 45 9 tambm tm sido utilizados, como catalisadores, na oxidao de tolueno e xileno a cidos e na formao de cidos a partir de aldedos 46. Poliaminas como 10 e 11 catalisaram reaes de substituio nucleoflica de cloreto de benzila, atravs da formao de

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R4 Y

100-200oC

R3N + RY

(1)

RCH2CH2NR3 OH

RCH=CH2 + R3N + H2O

Esquema 2

(2)

Figura 9. Haletos de morfolnio, piperidnio e de tetrazlio.

sais de amnio quaternrio na mistura reacional . A atividade cataltica apresentada pelo N-xido 12 tambm foi atribuda formao in situ de sais de amnio quaternrio48 .

47

Dessa forma, estruturas alternativas para os sais de tetralquilamnio tm sido propostas como catalisadores estveis. Brunelle51 preparou sais quaternrios derivados da 4-aminopiridina (Figura 12) e examinou sua eficincia cataltica na substituio nucleoflica aromtica de haletos de arila como p-cloronitrobenzeno, p-fluorcianobenzeno e p-cloro-difenilsulfona. Os sais de piridnio foram efetivos mesmo a temperaturas maiores que 180o C e na presena de nuclefilos como fenxido e tiofenxido.

Figura 10. Aminas e N-xidos utilizados como catalisadores.

Betanas tambm podem ser empregadas como agentes transferidores. Lukevics e col.49 prepararam betanas a partir de -, - e -aminocidos, bem como de -hidrazino-cidos (Figura 11), e avaliaram a sua atividade cataltica em reaes de diclorociclopropanao de estireno, N-formilao de pirrolidina, desidratao de benzamida e fenilacetamida, sntese de Williamson de benzil-propil-ter e adio de etoxicarbonilnitreno a 2,3-dimetil-2-buteno. Na maioria dos casos os sais zwiterinicos apresentaram atividade cataltica similar dos sais de tetralquilamnio.

Figura 12. Cloretos de N-alquil-4-aminopiridnio.

Testes comparativos de sua estabilidade com o brometo de tetrabutilamnio demonstraram que estes sais de piridnio so cerca de 100 vezes mais estveis, em presena de fenxido de sdio, a temperaturas superiores a 110 o C. Entretanto, em solues aquosas de NaOH ou Na 2S foram decompostos a piridonas e tiopiridonas (Esquema 3).
Figura 11. Betanas utilizadas como catalisadores de transferncia de fase.

Embora geralmente sais de tetraalquilamnio sejam excelentes catalisadores para muitas das reaes realizadas em CTF, apresentam algumas limitaes no que tange sua estabilidade trmica, em solues fortemente alcalinas, ou em presena de nions como fenxido. A decomposio destes sais pode ocorrer atravs de dois tipos de reao: um ataque interno provocando a desalquilao do sal de amnio (eq. 1) ou eliminao de Hofmann (eq. 2 - Esquema 2)50.Dessa forma, estruturas alternativas para os sais de tetralquilamnio tm sido propostas como catalisadores estveis. Brunelle51 preparou sais quaternrios derivados da 4-aminopiridina (Figura 12) e examinou sua eficincia cataltica na substituio nucleoflica aromtica de haletos de arila como p-cloronitrobenzeno, p-fluorocianobenzeno e p-cloro-difenilsulfona. Os sais de piridnio foram efetivos mesmo a temperaturas maiores que 180o C e na presena de nuclefilos como fenxido e tiofenxido.

S
Esquema 3

O mesmo autor verificou que o uso de sais de bisdialquilaminopiridnio, para a substituio nucleoflica aromtica por bisfenis, acelera a velocidade de reao e reduz a quantidade necessria do catalisador (Esquema 4), em comparao s mesmas reaes catalisadas por mono-sais.

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Esquema 4

Brunelle51 atribui o fato de sais de bispiridnio serem cerca de duas vezes mais efetivos que os mono-sais formao de um par inico, na relao de 1:1, entre o o bis-fenolato e o catalisador. (Figura 13).

Figura 15. Sais de imidazlio e piridnio utilizados em CTF.

A utilizao de sais de amnio quirais para induo de assimetria em condies catalticas (CTF assimtrica) comeou a receber ateno especial a partir da dcada de 70. Os catalisadores mais utilizados tm sido os derivados da efedrina 13 e de alcalides da cinchona 14 e 15 (Figura 16) 56.

Figura 13. Proposta para a formao do par inico.

Bhalerao e col.52 , em 1992, afirmam ter preparado haletos de trialquilacilamnio e de N-acilimidazlio, atravs da reao entre cloretos de cido e aminas tercirias (Figura 14). O produto desta reao foi utilizado como catalisador de transferncia de fase na alquilao de fenilcianoacetato de etila por brometo de etila, em presena de NaOH 50%. A reao foi realizada a vrias temperaturas (40, 80 e 120 o C) e, segundo os autores, a suposta estrutura seria termicamente estvel.

R 14a 14b 14c 14d Figura 14. Cloretos de N-acilamnio e N-acilimidazlio. 15a 15b 15c 15d quinidnio cinchonnio diidroquinidnio diidrocinchonnio quinnio cinchonidnio diidroquinnio diidrocinchonidnio CH=CH2 CH=CH2 Et Et CH=CH2 CH=CH2 Et Et

R OMe H OMe H OMe H OMe H

Entretanto, em 1993, Dehmlow e Fastabend53 discordaram das afirmaes anteriores pois sabe-se que as reaes entre cloretos de cidos e aminas tercirias conduzem a cetenos e cloridratos das aminas. Provavelmente, os haletos de trialquilacilamnio so os intermedirios da reao anterior, sendo extremamente sensveis a aquecimento, gua e base, o que inviabializaria seu uso em sistemas que utilizam solues aquosas de base. Os autores supra citados realizaram a reao do cloreto de dodecanoila com trietilamina e obtiveram o cloridrato da trietilamina e 12-tricosanona. Logo, um dos supostos catalisadores do artigo de Bhalerao e col. 52 seria o brometo de tetraetilamnio, formado pela alquilao de trietilamina por brometo de etila, este ltimo o prprio alquilante utilizado na reao. Algumas substncias tm sido patenteadas como catalisadores de alta estabilidade, como cloreto de hexaetilguanidnio 54 e heterocclicos que no contenham hidrognios na posio 55 (Figura 15).

Figura 16. Catalisadores quirais derivados dos alcalides de cinchona e efedra.

Cabe ressaltar que a presena de carbonos quirais no garante a enantiosseletividade, como no caso do brometo de (+)trietil-(2-metilbutil)amnio e do (+)-dibenziletil-(isopropilcanfil-metilamnio) que, apesar de catalisarem a alquilao do lcool CH(OH)CH3 com sulfato de metila, no induziram qualquer assimetria no produto final 57. Vrios estudos levaram proposio de algumas caractersticas estruturais necessrias para a efetividade dos catalisadores quirais na induo de assimetria. Em 1981, Juli e col.58 ao estudarem a influncia da estrutura do catalisador na esterosseletividade

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da reduo de t-butil-fenil-cetona, utilizando sais de amnio derivados da cinchona, efedrina e darvona (Figura 17), chegaram as seguintes concluses: a presena de um grupo hidroxila, em posio em relao ao nitrognio quaternrio, necessria para a induo de assimetria e a configurao dos carbonos nas posies 8 e 9 no derivado de cinchona (Figura 16) determina o curso estereoqumico da reao. A comparao dos produtos de reao do cloreto de darvonnio, com a hidroxila livre ou protegida, demonstrou a importncia desta funo na enantiosseletividade. O catalisador com a hidroxila protegida levou ao produto de reduo na forma racmica.

Esquema 6

Figura 17. Sais de darvonnio.

Apesar da utilizao bem sucedida dos sais de alcalides de cinchona e de efedra nas reaes de CTF assimtrica, estes catalisadores apresentam como desvantagem a sua decomposio em meio bsico59, com formao de oxiranas com alto poder rotatrio.

A alta estereosseletividade foi atribuda formao de um par inico ntimo entre o catalisador e o enolato da indanona. A planaridade do enolato, aliada a estudos de modelos moleculares e difrao de raio-X da estrutura do catalisador, sugeriram que este par inico ntimo poderia formar-se pela interao de 3 pontos (Figura 18). Neste caso, dois dos pontos de interao seriam devidos s interaes entre as nvens eletrnicas dos anis aromticos e o terceiro ligao de hidrognio da hidroxila na posio 9 com o oxignio do enolato. A associao entre o enolato e o catalisador bloquearia uma das faces do enolato para a aproximao do eletrfilo, explicando os altos valores de excesso enantiomrico.

Figura 18. Proposta de par inico formado entre o catalisador 16 e o enolato da 6,7-dicloro-5-metxi-2-fenil-1-indanona.

Esquema 5

No mesmo trabalho, Dehmlow e col. 59 reestudaram algumas reaes anteriormente relatadas, como a adio de tiofenol chalcona, em presena do fluoreto de N-benzil-N-metil-efedrnio como catalisador e verificaram que o aduto obtido apresentava um valor de rotao ptica ([] D25 = + 9,0 o) menor do que o citado por Annunziata e col.60 ([ ] D25 = + 32,9 o). Dessa forma, cuidados especiais devem ser tomados para evitar que subprodutos de decomposio, mesmo presentes em pequena quantidade, sejam uma fonte de erro na avaliao de induo assimtrica da reao em estudo. Nos ltimos 20 anos, houve uma grande concentrao de esforos na investigao da aplicabilidade da CTF a reaes estereosseletivas. O Quadro 1 rene alguns exemplos de reaes bem sucedidas. Um dos melhores resultados em CTF assimtrica foi obtido por Dolling e col.68 na alquilao da 6,7-dicloro-5-metxi-2-fenil-1indanona por cloreto de metila, utilizando como catalisador o brometo de N-[(p-trifluorometil)benzil]cinchonnio 16 (Esquema 6).

Sais derivados de efedrina69 foram efetivos na adio assimtrica de N-acetamidomalonato de dietila chalcona (Esquema 7), sendo que as reaes realizadas em ausncia de solvente levaram a produtos com maiores valores de e.e. (prximos a 60%). Os autores atriburam este efeito ao fato de, neste meio, as espcies reativas estarem mais agregadas levando a uma melhor seletividade.

Esquema 7

Para explicar a enantiosseletividade da reao, Loupy e col.70 propuseram um modelo de associao entre a chalcona e o catalisador, atravs da formao de ligao de hidrognio entre a hidroxila do catalisador e a carbonila do aceptor, e interaes - entre os grupos arlicos (Figura 19). Dessa forma apenas uma das faces da dupla ligao estaria disponvel para o ataque nucleoflico.

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Quadro 1. Algumas reaes em CTF catalisadas por sais de alacalides da cinchona.

Figura 19. Modelo proposto para a associao catalisador-aceptor de Michael.

Este modelo foi questionado recentemente71, pois a mesma interao entre o catalisador e o aceptor deveria conduzir a altos valores de e.e. na adio de etilmalonato de dietila e malonato de dietila chalcona, em presena dos catalisadores

quirais QUIBEC (15a , X = Cl) e brometo de N-benzil-Nmetilefedrnio (13b ). No entanto, valores de 3% e 0%, respectivamente, foram obtidos em tais reaes, demonstrando a inconsistncia do modelo proposto por Loupy e Zarapucha 70. Assim outro modelo foi proposto pelo nosso grupo 71, considerando um estado de transio em que estariam associados o catalisador, o doador e o aceptor de Michael, com interaes eletrostticas entre o enolato do doador e o nitrognio positivo do catalisador quiral. A ligao de hidrognio em que est envolvida a hidroxila do catalisador deve se formar seletivamente com o grupo carbonlico de maior basicidade. Estudos de basicidade relativa foram realizados, por RMN 1H e utilizando fenol como doador de prton, observando-se a variao no deslocamento qumico do prton fenlico nas solues fenolaceptor em relao soluo de fenol. Considerando que esta diferena no deslocamento qumico diretamente proporcional basicidade, determinou-se que a carbonila amdica do doador mais bsica do que o grupo carbonlico da chalcona. Logo, a ligao de hidrognio deveria ocorrer preferencialmente entre a hidroxila do catalisador e a carbonila do grupo acetamido do

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doador de Michael. A associao deste complexo doador-catalisador com a chalcona estabelecer-se-ia atravs de uma ligao de hidrognio entre o grupo NH, do enolato do N-acetamidomalonato, e a carbonila do aceptor. Neste sentido, a reao estudada por Loupy e col.69,70 um caso bastante particular em que a estrutura do doador tem papel fundamental e favorvel induo de assimetria.

Colonna e col.74 prepararam catalisadores quirais derivados da (L)-(+)-metionina (Figura 22) e estudaram suas propriedades catalticas nas seguintes adies de Michael: nitrometano chalcona, tiofenol 2-cicloexen-1-ona e indanona metilvinilcetona. Os adutos foram obtidos com altos rendimentos, porm na forma racmica.

Figura 22. Catalisadores derivados da L-(+)-metionina. Figura 20. Modelo de associao entre o doador, o aceptor e o catalisador na reao do N-acetamidomalonato de dietila e chalcona.

Uma srie de outras substncias tm sido testadas como catalisadores assimtricos de transferncia de fase. Entretanto, em sua maioria, seu emprego levou a produtos com baixos valores de excesso enantiomrico. Em 1979, Saigo e col. 72 prepararam o brometo 17 e testaram sua atividade na alquilao de carbonos metilnicos ativados, obtendo produtos opticamente ativos em bons rendimentos (Esquema 8). No entanto, sua capacidade como indutores de assimetria no pode ser avaliada j que a pureza ptica dos produtos no foi determinada.

O iodeto quiral 18 (Figura 23) foi sintetizado por Choudary e col.75 e testado como catalisador nas alquilaes de malonato de dietila, cianeto de benzila, 2-carbetxiciclopentanona e acetoacetato de etila. Este iodeto mostrou maior atividade cataltica que sais de tetralquilamnio normalmente utilizados nestas alquilaes, mas a pureza ptica dos produtos quirais no foi determinada.

Figura 23. Iodeto de pirrolidnio 18 .

Masaki e Shi 76 sintetizaram sais de pirrolidnio quirais (Figura 24) e os empregaram na epoxidao de chalcona, bem como na condensao de Darzens de benzaldedo e cloreto de fenacila. A pureza ptica dos produtos foi calculada e apresentou valores inferiores a 10%.

Esquema 8

McIntosh 73 descreveu a preparao de sais de azapropelanos (Figura 21) e os utilizou como catalisadores nas reaes de formao de ter de cianoidrina e na adio de 2-carbetoxicicloexenona metilvinilcetona. Apesar destes sais serem efetivos como catalisadores, a induo assimtrica foi inferior a 2%.
Figura 24. Sais de pirrolidnio quirais.

Figura 21. Sais de azapropelanos.

Em 1995, Eddine e Cherqaoui 77 prepararam o iodeto quiral 19 para a utilizao como catalisador na alquilao enantiosseletiva de uma imina aromtica (Esquema 9). Os produtos de alquilao foram obtidos com rendimentos superiores a 65% e pureza ptica, determinada por medidas de D, entre 90 a 94%. Os autores atribuem os altos valores de e.e. formao de um par inico entre a imina e o sal de hidraznio, no qual um dos

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grupos fenila do catalisador (coplanar ligao imina) seria o ponto de interao - com a parte benzlica do substrato. A interao entre a hidroxila do catalisador e o nion da imina auxiliaria na formao do par inico. Assim, apenas a face si do substrato estaria disponvel para o ataque do agente alquilante. Cabe ressaltar que os autores relatam que, nesta reao, os sais de amnio clssicos no foram capazes de atuarem como catalisadores.

digno de nota que dentre os catalisadores sintetizados, 26 a 29 apresentam os requisitos bsicos para uma associao efetiva com o substrato, quais sejam: a) uma hidroxila em posio - com relao ao nitrognio quaternrio; b) dois carbonos quirais de configurao definida; c) grupamentos aromticos capazes de interaes , que no caso do anel piridnico seriam muito favorecidas pelo seu carter eltron-deficiente. Considerando a baixa capacidade de induo de assimetria observada para os catalisadores supra citados, buscou-se uma possvel explicao na conformao preferencial adotada pelos sais de piridnio 26 a 29 . De fato, experimentos de RMN de 1H (NOE-diff) demonstraram que a conformao fechada (II) caracterstica para as estruturas 28 e 29 , conformao esta desfavorvel a interaes do tipo com o substrato, indispensveis para a esperada estereosseletividade (Figuras 26 e 27).

Esquema 9

digno de nota que, em trabalho recente, Dehmlow e col.78 reprepararam o catalisador empregado por Eddine e Cerqaoui77, definindo a estereoqumica do centro quaternrio de amnio. Porm, ao efetuar as reaes de metilao e etilao da benzilimina da benzofenona, utilizando tal catalisador, no observaram qualquer excesso enantiomrico. Estudando a velocidade de racemizao da imina etilada nas condies da reao, os autores verificaram que a obteno de excessos enantiomricos no seria possvel j que a reao de alquilao demasiadamente lenta frente racemizao. Em vista destes resultados, Dehmlow e col.78 alertam para os riscos de se avaliarem excessos enantiomricos com base exclusivamente em medidas polarimtricas, que podem ser afetadas por impurezas opticamente ativas presentes em produtos inadequadamente purificados. A atividade cataltica e de induo assimtrica dos sais de piridnio 20 a 29 (Figura 25), sintetizados a partir de aminocidos e aminolcoois quirais 79-81, foi investigada em reaes de Michael e alquilaes de metilenas ativas. Os sais de piridnio atuaram como catalisadores nas alquilaes de cianoacetato de etila e fenilcianoacetato de etila com cloreto de benzila, e nas adies de cianoacetato de etila e nitrometano chalcona, bem como de tiofenol 2-cicloexenona, mas os produtos foram obtidos com baixos valores de pureza ptica80,81.

Figura 26. Conformao estendida (I) e fechada (II) para o sal de piridnio 28 .

Figura 27. Conformao estendida (I) e fechada (II) para o sal de piridnio 29 .

Figura 25. Sais de piridnio derivados de amino-cidos e amino-lcoois.

Foi tambm ressaltado que, embora o sal 26 adote preferencialmente a conformao estendida, a existncia de dois grupos hidroxila, formadores de ligao de hidrognio, torna este tipo de interao pouco seletiva 81. Recentemente, ODonnell e col.82 questionaram a importncia do grupo -hidroxiamnio de catalisadores derivados de cinchonina e cinchonidina na induo da atividade ptica e propuseram a formao de novas espcies catalticas durante a alquilao de iminas por haletos de alquila. De acordo com estes autores, em meio bsico, o catalisador desprotonado gerando o alcxido 30 , que poderia decompor-se segundo dois caminhos diferentes: a) uma fragmentao lenta para formar o epxido 31 ou b) uma alquilao rpida do oxignio, seguida por uma eliminao de Hofmann conduzindo a 33 (Esquema 10). Os autores aventaram a hiptese de a estrutura 32 ser a espcie cataliticamente ativa na reao de alquilao assimtrica da imina 34 , j que o alcxido 30 uma base suficientemente forte para provocar a racemizao da imina formada. Considerando que em presena de haletos de alquila no ocorreu racemizao, deve ocorrer a alquilao do oxignio do catalisador.

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R = H, R' = CH2 =CHCH2, X - = Br- 37a R = H ou OMe, R' = H, X - = Cl 37a

R = H ou OMe, X- = Cl38

Figura 28. Novos catalisadores utilizados em CTF assimtrica.

seriam o grupo metilantracenila, a prpria estrutura do anel quinuclidnico e por fim a hidroxila alquilada. De fato, a estrutura do sal p-nitrofenxido de O(9)-alil-N-(9-metilantracenil)cinchonidnio, determinada por Raio-X, revela que o contraon se associa seletivamente pela quarta e nica face livre.
Esquema 10

Para testar esta hiptese, o catalisador 32 foi preparado independentemente e testado na benzilao do glicinato 34 (Esquema 11). O excesso enantiomrico obtido nesta reao (e.e = 60%) foi comparvel ao das alquilaes em que foram utilizados a cinchonidina 35 , onde o sal quaternrio seria gerado in situ pela reao com o brometo de benzila, e o brometo de N-benzil-cinchonidnio 36 (e. e. = 61 e 60%, respectivamente), o que forneceu evidncias para a proposio de que a estrutura 32 seria o catalisador realmente ativo.
Figura 29. Brometo de O(9)-alil-N-(9-metilantracenil)-cinchonidnio.

Esquema 11

O estudo realizado por ODonnell e col. 82 demonstrou a necessidade de uma reavaliao dos fatores responsveis pela enantiosseletividade na CTF. Corey e col.83,84 e Lygo e Wainwright85, independentemente, empregaram catalisadores baseados em alcalides da cinchona, caracterizados pela presena, em sua estrutura, de um grupo 9-metilantracenila ligado ao tomo de nitrognio. Estes novos catalisadores tm sido empregados em reaes de alquilao83,85 ou adies de Michael84 com excelentes resultados, tanto em termos de rendimento como com relao a excessos enantiomricos (Quadro 2). Considerando o tomo de nitrognio do sal 37a como o centro de um tetraedro (Figura 29), Corey e col.83 atribuem a eficincia de tal catalisador, na induo de assimetria, ao fato de trs das quatro faces tetradricas estarem impedidas para a associao com o enolato. Assim, os grupos que as blindariam

Apesar de Lygo e Wainwright85 utilizarem os sais de amnio quaternrio com a hidroxila no alquilada 37b e 38 , comentam que esta alquilao do oxignio pode ocorrer durante a reao e sugerem ser esta a forma ativa do catalisador. De acordo com estes resultados, ODonnell e col. 86 dividem os catalisadores quirais derivados dos alcalides da cinchona em 3 geraes, baseando-se na presena ou no da hidroxila livre e no substituinte do nitrognio quinuclidnico. Assim, os sais 14 e 15 so catalisadores de primeira gerao, os sais anlogos a 32 com o nitrognio e oxignio alquilados so os de segunda gerao e aqueles alquilados no nitrognio por um grupo antracenila, como 37 e 38 , so os de terceira gerao. Estes estudos mais recentes tm demonstrado que a presena de um grupo hidroxila livre em ao nitrognio quaternrio no um requisito estrutural necessrio para a induo de assimetria, como anteriormente afirmado. Outrossim, um conjunto de fatores estricos podem levar a uma enantiosseletividade facial do substrato, atravs da formao de um par inico ntimo entre o catalisador e o substrato. Entretanto, apesar de todos os resultados de alto excesso enantiomrico obtidos at o momento com os catalisadores de terceira gerao (quadro 2), uma generalizao deste modelo depende da aplicao a um maior nmero de reaes e substratos, pois algumas reaes como a adio de Nacetamidomalonato de dietila chalcona (figura 20) podem apresentar um comportamento diferenciado. CONCLUSO A catlise de transferncia de fase est definitivamente incorporada ao arsenal de ferramentas sintticas disponveis em nossos dias. No entanto, a sua aplicao sntese assimtrica, como tcnica rotineira, ainda depende da elucidao definitiva do mecanismo de interao substrato/catalisador. A compreenso da relao entre a estrutura do catalisador e sua capacidade de induo de assimetria se constitui em um desafio de grande

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Quadro 2. Algumas reaes de CTF assimtrica utilizando os catalisadores 37 ou 38 .

interesse acadmico e que, certamente, trar frutos importantes para o desenvolvimento da sntese orgnica. REFERNCIAS 1. Dehmlow, E. V.; Demhlow, S. S.; Phase Transfer Catalysis, VHC Publishers, New York, 3 a ed., 1993. 2. Brnsdtrm, A; Gustavii, K.; Acta Chem. Scand. 1969, 23 , 1215. 3. Brnsdtrm, A.; Adv. Phys. Org. Chem. 1977 , 15 , 267. 4. Makosza, M.; Tetrahedron Lett. 1966, 4621. 5. Makosza, M.; Tetrahedron Lett. 1966, 5489. 6. Makosza, M.; Tetrahedron Lett. 1969, 673. 7. Makosza, M.; Tetrahedron Lett. 1969, 4659. 8. Makosza, M.; Fedorynski, M.; Pol. J. Chem. 1996, 70, 1093. 9. Starks, C. M.; Napier, D. R.; French Patent 1, 573, 164 (1969); Chem. Abstr. 1970, 72 , 115271. 10. a) Starks, C. M.; J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 195. b) Starks, C. M.; Owens, R. M.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3613. 11. Starks, C. M.; Liotta, C. L.; Halpern, M.; Phase-Transfer Catalysis, Chapman & Hall, New York, 1994.

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