Ictercia

A ictercia uma pigmentao amarelada da pele e do branco dos olhos (esclertica), produzida por valores anormalmente elevados de pigmentos biliares (bilirrubina) no sangue.
Os glbulos vermelhos antigos ou com alteraes so eliminados da circulao sangunea, principalmente atravs do bao. Durante este processo, a hemoglobina (substncia contida nos glbulos vermelhos que transporta o oxignio) transforma-se em bilirrubina. Esta chega ao fgado e excretada para o intestino como um componente da blis. Se a excreo da bilirrubina encontrar um obstculo, o excesso desta volta ao sangue provocando ictercia. As altas concentraes de bilirrubina no sangue podem aparecer quando uma inflamao ou outras irregularidades das clulas hepticas impedem a sua excreo para a blis. Por outro lado, os canais biliares que se encontram fora do fgado podem ser obstrudos por um clculo biliar ou por um tumor. Tambm, embora seja menos frequente, esta alta concentrao de bilirrubina no sangue pode ser o resultado da destruio de um grande nmero de glbulos vermelhos, como por vezes o caso dos recmnascidos com ictercia. (Ver seco 23, captulo 252) Na sndroma de Gilbert, os valores de bilirrubina aumentam ligeiramente, mas no o suficiente para que provoquem ictercia. Esta doena, por vezes hereditria, costuma ser descoberta casualmente com uma anlise de funo heptica, mas no acompanhada de outros sintomas nem causas problemas maiores.

Sintomas

Na ictercia, a pele e os olhos tornam-se amarelados. A urina costuma adquirir um tom escuro, j que a bilirrubina excretada atravs dos rins. Podem aparecer outros sintomas, dependendo da causa que provoca a ictercia. (Ver seco 10, captulo 115) Por exemplo, a inflamao do fgado (hepatite) pode causar falta de apetite, nuseas, vmitos e febre. A obstruo do fluxo da blis pode produzir os mesmos sintomas que a colestase.

Diagnstico e tratamento

O mdico baseia-se nas anlises de laboratrio e nos exames morfolgicos para determinar a causa da ictercia. Se se tratar de uma doena do prprio fgado, uma hepatite viral, por exemplo, a ictercia ir desaparecendo medida que o processo se for resolvendo. Se o problema for uma ocluso de um canal biliar, pratica-se, to depressa quanto possvel, uma interveno cirrgica ou uma endoscopia (procedimento que utiliza um tubo ptico flexvel que permite a utilizao de acessrios cirrgicos), a fim de permeabilizar o canal biliar afectado.

HEME
O heme um composto formado por uma molcula de ferro circundado por um anel orgnico (ver figura). Apesar de ser um composto simples, o heme componente importante de diversas protenas com funo de transporte (hemoglobina, mioglobina), catlise (peroxidase, citocromo c oxidase), transporte ativo de membranas (citocromos) e transferncia de eltrons (citocromo c).

Molcula do heme. Observe a molcula de ferro (Fe) no meio do crculo porfrico.

Apesar de ser uma molcula relativamente simples, a sua sntese ocorre atravs de uma seqencia de 8 etapas e distrbios especficos nesses etapas so as causas das porfirias. Portanto, importante entender essa seqncia. Para isso, trs conceitos devem ser bem compreendidos: enzimas, acmulo de precursores eretroalimentao.

Uma enzima uma molcula que acelera uma reao qumica. Geralmente to importante para que a reao ocorra que ela praticamente no existe sem a presena da enzima especfica. Assim, em uma reao em que A se transforma em B pela ao da enzima, se no h enzima suficiente e o A continua sendo produzido, oprecursor A se acumula e h falta de B. Em algumas situaes, h retroalimentao de informaes. Por exemplo, pode ser que o aumento na quantidade de A desative o processo que faz com que ele seja produzido (retroalimentao negativa), que costuma ser benfico. Mas se houver um mecanismo aonde a falta de Bestimule a produo de A por "achar" que o processo de produo de B

insuficiente (retroalimentao positiva), h um acmulo ainda maior de A, piorando a situao.

Em outras palavras, vamos tentar imaginar um rio descendo o declive (sntese normal do heme, com todos as etapas funcionando normalmente). Se for construda uma barreira (se faltar uma enzima), a quantidade de gua aps a barreira vai diminuir e a antes da barreira vai aumentar. isso o que ocorre na porfiria: uma das enzimas da seqncia de produo do heme est em falta, portanto h acmulo das substncias anteriores a essa enzima e falta dos posteriores. Cada enzima afetada leva a um padro diferente de alteraes, que se reflete em gravidade e sintomas diferentes.

Estrutura tridimensional da hemoglobina. O heme est representado em verde.

PORFIRINAS
Porfirinas so os principais precursores do heme. As deficincias nas enzimas da cadeia de sntese da porfirina encontradas nas porfirias poderiam levar a uma produo insuficiente de heme e, conseqentemente, dos seus compostos, como a hemoglobina, a mioglobina e o citocromo. No entanto, esse no o maior problema, pois mesmo uma atividade enzimtica pequena pode levar produo de heme suficiente para a manuteno da vida. O principal problema o acmulo das porfirinas, que so txicas quando encontradas em altas concentraes nos tecidos.

Caractersticas bioqumicas desses intermedirios e o local de sua produo, determinaro em que tecido sero acumulados, se so fotossensveis (se sofrem alterao em contato com a luz) e como sero excretados (na urina ou nas fezes).

ENZIMAS
H oito enzimas na cadeia biossinttica do heme: a primeira e as ltimas trs ocorrem na mitocndria, enquanto as outras quatro ocorrem no citoplasma. Deficincias funcionais ou quantitativas de qualquer uma podem levar a uma forma de porfiria.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

delta-aminolevulinato (ALA) sintase, ou ALA sintetase cido delta-aminolevulnico (ALA) deidratase, ou PBG sintetase hidroximetilbilano (HMB) sintase (ou porfobilinognio [PBG] deaminase) uroporfirinognio (URO) III sintase ou sintetase uroporfirinognio (URO) III decarboxilase coproporfirinognio (COPRO) III oxidase protoporfirinognio (PROTO) oxidase ferroquelatase

Cascata da sntese do heme, mostrando os metablitos (em preto), as enzimas responsveis por cada passo (em azul), a porfiria correspondente enzima (em vermelho) e os processos que ocorrem no interior da mitocndria (estrutura em formato de feijo) ou no citosol.

CLASSIFICAO
Dependendo do rgo aonde h acmulo das porfirinas, a porfiria pode ser classificada como heptica (fgado) ou eritropoitica (hemcias). Porfirias hepticas Porfiria ALAD (doss porphyria): deficincia de cido delta-aminolevulnico (ALA) dehidratase Porfiria aguda intermitente (PAI): deficincia de hidroximetilbilano (HMB) sintase Coproporfiria hereditria (CPH): deficincia de coproporfirinognio (COPRO) III oxidase Porfiria variegata (PV): deficincia de protoporfirinognio (PROTO) oxidase Porfiria cutnea tarda (PCT): deficincia de uroporfirinognio (URO) III decarboxilase

Porfirias eritropoiticas
Anemia sideroblstica ligada ao X: deficincia de delta-aminolevulinato (ALA) sintase Porfiria eritropoitica congnita: deficincia de uroporfirinognio (URO) III sintase Porfiria eritropoitica: deficincia de ferroquelatase

PORFIRIA ALAD (DOSS PORPHYRIA)

um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram descritos at o momento no mundo todo. Ocorre por uma mutao no gene que codifica a enzima cido deltaaminolevulnico (ALA) dehidratase, localizado no brao longo (q) do cromossomo 9, na posio 34. Provoca sintomas semelhantes aos da porfiria aguda intermitentee pode ser diagnosticada pelo aumento de cido delta-aminolevulnico na urina. Mas a diferenciao da PAI s realizada pela realizao de testes genticos especficos, o que significa que alguns casos podem ter o diagnstico incorreto de PAI.

Localizao do gene que codifica a enzima cido delta-aminolevulnico (ALA) dehidratase.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)

A porfiria aguda intermitente ocorre devido a deficincia na enzima hidroximetilbilano (HMB) sintase, tambm denominada porfobilinognio deaminase (PBGD). Essa enzima era inicialmente chamada de uroporfirinognio I-sintase, sendo que este nome ainda utilizado em

alguns laboratrios clnicos. Ocorre em 1 a 2 pessoas a cada 100.000, sendo a incidncia mais comum em pases do norte da Europa, como Inglaterra, Irlanda e Sucia (onde chega a 1:10.000). Em portadores de doenas psiquitricas a incidncia chega a 1:500. A PAI a principal porfiria que causa sintomas agudos, geralmente severos e com risco de vida, mas de curta durao.

O gene que codifica a enzima hidroximetilbilano (HMB) sintase localiza-se no brao longo (q) do cromossomo 11, na posio 23.3 (mais precisamente, entre os pares de bases 118.460.802 ao 118.469.466. A doena causada pela presena de um gene mutante e um gene normal (heterozogose). Apenas foram descritos 5 casos em todo o mundo onde os dois genes eram mutantes, em todos eles os sintomas surgiram durante a infncia e foram severos.

H trs subtipos de PAI de acordo com a HMB sintase. Nesses subtipos, h diferenas entre a atividade da enzima, que a capacidade de exercer a sua funo, e a sua quantidade no interior de clulas diferentes. Os subtipos I e III correspondem a mais de 95% dos portadores de PAI: Subtipo I: a atividade e a quantidade esto reduzidas em cerca de 50% em todos os tecidos; Subtipo II: a atividade e a quantidade esto reduzidas em todas as clulas, com exceo das hemcias, onde esto normais; Subtipo III: a atividade est reduzida em todas as clulas, mas a quantidade est acima de 50%, podendo chegar at a 270% do normal.

Sintomas
Tipicamente, as crises de PAI ocorrem aps a puberdade e so mais freqentes em mulheres do que em homens. Em condies normais, a deficincia da enzima no suficiente para causar as crises. So necessrios outros fatores, como medicamentos (o site Drugs Database Porphyria mantm listagem atualizada de medicaes e sua segurana para portadores), para induzir os sintomas. Mesmo assim, cerca de 80% dos portadores de deficincia da atividade da enzima jamais chegam a apresentar qualquer sintoma (chamados de indivduos com PAI "latente") e parte dos restantes sofrem apenas sintomas leves ocasionais.

A PAI afeta os sistemas nervosos central, visceral, perifrico e autonmico. As crises so intermitentes, podem ser severas mas, se tratadas adequada e rapidamente, tm curta durao (se no tratadas, podem levar a risco de vida e a sintomas que podem persistir por semanas ou meses). O principal sintoma, e geralmente o primeiro a surgir em uma crise, a dor abdominal. Outros sintomas so nuseas, vmitos, constipao ou diarria, distenso abdominal, leo paraltico (interrupo da contrao do intestino delgado), reteno ou incontinncia urinrias, dor para urinar, palpitaes, sudorese, tremores e febre. Pode ocorrer hiper ou hipotenso, alm de hiponatrenia (baixa quantidade de sdio no sangue), que pode ser severa, por sndrome de secreo inadequada do hormnio antidiurtico. Sintomas de neuropatia perifrica incluem fraqueza muscular em braos ou pernas e alteraes de sensibilidade, podendo haver neuropatia motora dos nervos cranianos (levando a sintomas como dificuldade para falar ou deglutir, viso dobrada e paralisia facial) - aps vrios ataques severos, pode se desenvolver quadriplegia (paralisia de membros superiores e inferiores) permanente. O acometimento mais severo do sistema nervoso central pode levar a convulses e at a paralisia bulbar, com falncia respiratria e morte. Achados psiquitricos incluem histeria, ansiedade, apatia ou depresso, fobias, psicose, desordens orgnicas, agitao, delirium, sonolncia ou coma. A ocorrncia de suicdio no incomum. Os sintomas, portanto, se forem manifestados isoladamente, podem mimetizar centenas de doenas do sistema digestivo e neuropsiquitricas. O diagnstico, mesmo em pacientes com crises severas, pode ser difcil e s ser realizado depois de meses de acompanhamento e vrias crises. O diagnstico precoce s costuma ser realizado se houver histrico familiar de diagnstico de porfiria ou se houver alto ndice de suspeio de PAI (se o mdico sempre incluir a PAI entre as possibilidades de distrbios neurolgicos, psiquitricos e gastroenterolgicos em crises, com todos os demais exames normais).

Diagnstico
O primeiro passo no diagnstico da PAI a dosagem urinria, nas crises, de cido deltaaminolevulnico (ALA) e de porfobilinognio (PBG). A excreo urinria de cido deltaaminolevulnico (ALA), em pessoas normais, costuma ser abaixo de 7 mg e a de porfobilinognio (PBG) de 2 mg em 24 horas. Nas crises de PAI, a quantidade excretada de ambos pode ser vrias vezes esse valor. Mesmo fora das crises, no entanto, o valor de ambos pode estar elevado, o que permite o diagnstico nos pacientes com PAI latentes, parentes prximos de um portador de PAI sintomtica. A medida da atividade da enzima HMB sintase (ou PBG deaminase) nas hemcias suficiente para confirmar o diagnstico de PAI em 95% dos casos. No entanto, na PAI subtipo

II, que mais rara, este valor pode estar normal. Nesses casos, pode-se medir a atividade da enzima em outras clulas, como fibroblastos ou linfcitos. O diagnstico definitivo, seja em pacientes com sintomas caractersticos e dosagens de ALA e PBG aumentadas ou em parentes de primeiro grau dos mesmos, realizado pela pesquisa do gene mutante que codifica a HMBS alterada atravs de teste gentico molecular, com uma capacidade de deteco do gene mutante superior a 98%. Diagnstico diferencial das porfirias

Doena

Ativid Ataques Sintomas AL Coproporfi Coproporfi Protoporfi ade neurovisc fotocutn PBG ALAD erais eos A rina rina rina Normal ou Normal Normal ou Normal Normal ou Nor mal Nor mal Normal Normal ou Desconhec Desconhe ido cido Normal Normal Norma l Norma l Norma l + -

Excreo urinria

Excreo fecal

PAI Copropor firia hereditri a Porfiria variegata Porfiria ALAD Tirosine mia

+ + +

+ -

O diagnstico diferencial da PAI deve incluir, alm das bvias doenas neuropsiquitricas e causas de dores abdominais em crises, doenas que causam elevao do cido deltaaminovevulnico. Entre essas doenas, destacam-se a intoxicao por chumbo (saturnismo), que inibe as enzimas cido delta-aminolevulnico (ALA) dehidratase, coproporfirinognio (COPRO) III oxidase e ferroquelatase, levando a um quadro semelhante da porfiria, mas de origem adquirida, no gentica. Outra doena que afeta a sntese do heme e pode levar a um quadro semelhante da PAI a tirosinemia hereditria.

Complicaes
As crises de PAI podem levar a complicaes neurolgicas severas, como parada respiratria por acometimento do bulbo, quadriplegia aps repetidas crises com acometimento motor e at suicdio por distrbio psiquitrico. Outras complicaes, geralmente pouco citadas, so a insuficincia renal, que pode ocorrer por mecanismo ainda no esclarecido, e o hepatocarcinoma.

O risco de hepatocarcinoma em portadores de PAI bem mais elevado do que o na populao geral, com relato de surgimento em mais de 5% dos portadores de porfiria e um risco calculado de 61 vezes acima do da populao geral. O mecanismo pelo qual a PAI pode levar ao surgimento do hepatocarcinoma ainda no est claro, mas possivelmente est relacionado ao acmulo de ALA e s leses ao rgo causadas pela mesma.

Tratamento
Glicose - uma dieta rica em carboidratos geralmente recomendada para reduzir e evitar sintomas leves (observou-se que pacientes pouco sintomticos que desenvolveram diabetes apresentaram melhora completa dos sintomas). Em casos de crises moderadas (com dor, mas sem paralisias ou hiponatremia), indica-se a infuso de soluo hipertnica de glicose (at de 50%, para obter um mnimo de 400 g de carboidrato por dia). A sobrecarga de carboidratos tambm pode ser realizada nas crises severas, como tratamento inicial at que o especfico (hematina) esteja disponvel. Fatores desencadeantes - se drogas causaram a crise, cessar o uso da substncia essencial (isso inclui a interrupo do uso de lcool e tabaco). Infeco uma das causas mais comuns de ataques e requer tratamento vigoroso. Medidas de suporte - a hiponatremia pode levar a complicaes graves e deve ser corrigida. Deve-se observar e tratar hiper ou hipotenso. Em casos graves, com paralisia bulbar, necessrio suporte ventilatrio. Dor e controle dos sintomas - a dor extremamente severa, quase sempre requer o uso de opiceos para reduz-la a nveis tolerveis e muitas vezes confundida com vcio por opiceos. A dor deve ser tratada to cedo quanto medicamente possvel devido sua severidade. A nusea tambm pode ser severa e resistente a medicaes. Banho/imerso em gua quente pode reduzir a nusea temporariamente, embora cuidados devem ser tomados para evitar queimaduras e quedas. Hematina e arginato de heme so as drogas escolhidas para porfria aguda, nos Estados Unidos e no Reino Unido respectivamente. Estas drogas inibem a ao da enzima ALA sintase (a primeira da seqncia de produo do heme) por retroalimentao negativa, bloqueando a produo e acmulo das porfirinas. Devem ser aplicadas bem no comeo de um ataque, por via endovenosa (4 a 4 mg/kg em 10 a 15 minutos, uma vez ao dia, por 4 dias), com eficcia dependendo do indivduo e da demora para iniciar o tratamento. No so drogas curativas mas podem reduzir o tempo e a intensidade dos ataques. Efeitos colaterais so raros mas podem ser srios, sendo mais comuns a flebite local e coagulopatia (ambos so menos comuns com o arginato de heme). No Reino Unido, suprimentos dessa droga so mantidos em dois centros nacionais. Nos Estados Unidos, uma companhia fabrica Panematin para

infuso. No Brasil, a medicao no produzida, tem custo muito alto e difcil de se obter, especialmente em quadros agudos. Espera-se que a ABRAPO, ainda dando seus primeiros passos, possa mudar essa situao. Preveno de tratamentos inadequados - pacientes com histrico de porfiria aguda so recomendados a usar um bracelete de alerta ou outra identificao o tempo inteiro para o caso de desenvolverem sintomas: j que talvez eles no possam explicar aos profissionais da sade sobre sua condio e o fato de que algumas drogas so absolutamente contra-indicadas. Neuropatia crnica - pacientes que sofrem ataques frequentes podem desenvolver dores neuropticas crnicas nas extremidades bem como dor crnica no sistema digestivo. Provavelmente devido deteriorizao do nervo axonal nas reas afetadas do sistema nervoso. Nesses casos, tratamento com opiides de longa durao podem ser indicados. Alguns casos de dor crnica podem ser difceis de administrar e podem requerer tratamento usando modalidades mltiplas. Suporte neuropsiquitrico - depresso geralmente acompanha a doena e melhor lidar tratando os sintomas e se necessrio com o uso prudente de anti-depressivos. Anticonvulsivantes - no caso de convulses, a maioria dos remdios contra convulso potencializam a condio. O tratamento pode ser problemtico: barbitricos devem ser evitados. Algumas benzodiazepinas so seguras, e, quando usadas em conjunto com recentes medicamentos anti-convulso como gabapetina oferece um possvel regime para o controle de convulses.

Monitorizao e acompanhamento
Portadores de PAI devem ter acompanhamento mdico peridico. Como o risco de suicdio alto, recomenda-se tratamento psiquitrico se houver sinais de depresso. Deve-se monitorar adequadamente a presso arterial, pois a hipertenso prolongada acelera e aumenta o risco de doena renal. Como h o risco muito aumentado de surgimento de hepatocarcinoma, recomenda-se a realizao de exames peridicos semelhantes ao rastreamento realizado rotineiramente em portadores de cirrose. Em portadores que utilizam freqentemente a hematina, recomenda-se a dosagem peridica de ferritina no sangue, pois a medicao tem grande concentrao de ferro e seu uso pode levar a hemocromatose secundria. A abstinncia do cigarro e do lcool deve ser mantida e constantemente checada.

COPROPORFIRIA HEREDITRIA (CPH)

a porfiria causada pela mutao do gene 3q12, que codifica a enzima coproporfirinognio III oxidase. Como conseqncia, ocorre aumento significativo na coproporfirina nas fezes e na

urina, com as demais porfirinas (ALA e PBG) aumentadas apenas nas crises agudas, que so semelhantes s da porfiria aguda intermitente, podendo levar tambm a neuropatia perifrica.

O gene que codifica a enzima coproporfirinognio oxidase localiza-se no brao longo (q) do cromossomo 3, na posio 12.

A coproporfiria hereditria tambm pode levar a leses cutneas semelhantes s da porfiria variegata e da porfiria cutnea tarda em cerca de 30% dos casos. Suspeita-se de CPH quando as manifestaes so muito semelhantes s das demais porfirias hepticas, mas a dosagem da enzima PBG deaminase (HMB sintase) est normal (ou s aumentada nas crises) e h manifestaes cutneas. A dosagem da coproporfirina nas fezes elevada geralmente suficiente para o diagnstico. O tratamento, assim como as formas de preveno das crises, so as mesmas da porfiria aguda intermitente.

PORFIRIA VARIEGATA (PV)

A porfiria variegata causada pela mutao no gene que codifica a enzima protoporfirinognio oxidase (PPOX), localizado na posio 1q22. Tem esse nome pois sua apresentao clnica varivel, podendo levar a quadro neurovisceral, a fotossensibilidade ou a ambos. Tambm chamada de porfiria gentica sul-africana pela alta incidncia nesse pas (3 para cada 1.000 pessoas), praticamente todos descendentes da unio de dois colonos holandeses na regio em 1688. herdada como doena autossmica dominante, pois basta um gene mutante para desencade-la, com reduo de cerca de 50% na atividade da PPOX. J foram descritos algus casos raros e graves de homozigose (presena de dois genes mutantes na mesma pessoa).

O gene que codifica a PPOX localiza-se no brao longo (q) do cromossomo 1, na posio 22.

As manifestaes cutneas da porfiria variegata so mais evidentes e crnicas do que as na CPH. Tipicamente, ocorrem em reas expostas luz (rosto, pescoo, antebraos e mos, principalmente). Observam-se bolhas e lceras em diversas fases de cicatrizao, alm de reas de fragilidade mecnica sobre protuberncias sseas. Os sintomas neuroviscerais (dor abdominal, constipao, neuropatia perifrica, etc) so semelhantes s da PAI. O tratamento, alm dos descritos para a PAI, deve incluir a preveno de leses cutneas, com uso de protetores solares, chapu com aba e mangas compridas.