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PESQUISA BSICA
Substncias S b i Bi Bioativas i Molculas Bioativas Ligantes
Hits
QSAR
Requerimentos q
Entender os fundamentos do QSAR Entender os seus mtodos e modelos Organizar um conjunto de dados robusto (estrutura-atividade) Selecionar os parmetros apropriados (descritores) Selecionar um conjunto treinamento Selecionar um conjunto teste Realizar o trabalho de modelagem de QSAR Analisar os resultados Planejar novas molculas bioativas Predizer a atividade de compostos no-testados
Composto-Lder
Candidatos a Frmacos
FRMACO
Medicamento
Propriedade biolgica
A propriedade alvo deve ser padronizada e validada a dada pa para a se ser t til no o dese desenvolvimento o e to de modelos quantitativos
Potncia
IC50
Afinidade
Ki
Distribuio contnua e representativa da propriedade biolgica ao longo de um intervalo de, no mnimo, 3 ordens de magnitude.
8 Valor de e pIC50 predito 7 6 5 4 3 Apresentar no Apresentar, mnimo, 3 ordens de magnitude 3 4 5 6 7 8 Distribuio contnua da propriedade biolgica
r2 = 0,93
Potncia
IC50
pIC IC50
Afi id d Afinidade
IC50 = 10 nM = -log
Ki
1x10-8 M
pKi
pIC50 = 8,0
Conjunto teste
20 30% d 20-30% do conjunto de dados
NH2
NH N N NH N N N N O OH N N N O OH N NH2 N Br N O OH N N N OCH3 N O OH
6.000 PM
NH O O OH
5 PM
NH O OH HO OH
3.000 PM
R1
NH N N N
NH O
OH
10 PM
NH O Cl OH
NH2
R2
N O OH
N N
N N O OH
3.300 PM
NH O OH
Validao interna
q2 r2
NH2
NH N N N N O OH O NH OH OCH3 OCH3 CH3O
O
N N O OH
OH
NH2
N N N N O OH N N
N N
+
PLS Construo d modelo do d l
R3
NH2 N
N O S OH
300 PM
NH OH
2 PM
O
200 PM
NH O Cl OH
500 PM
NH O OH
6,9
5,1
4,5
Modelo QSAR
Mtodos de Validao
Validao externa (conjunto teste)
Conjunto treinamento Validao i t interna
+
PLS Construo do modelo
MODELO FINAL
Predio
r2pred
6,1 5,5 4,1
Conjunto teste
6,9
5,1
4,5
Modelo Ideal
8 Valor de e pIC50 predito 7 6 5 4 3 3 4 5 6 7 8
r2 = 1 q2 = 1 r2pred = 1
QSAR CLSSICO
QSAR CLSSICO
Hansch-Fujita
Prope que a atividade biolgica de uma srie de compostos pode ser correlacionada s suas propriedades fsico-qumicas e estruturais atravs de um modelo matemtico
QSAR
Estrutura
Fenmeno Observado
Varivel Dependente
RESPOSTA BIOLGICA
Descritores
Variveis Independentes I d d t
Cdigo 1 2 3 4 5 6 7 8
EC50(M) 12 2 1.2 0.1 4.6 0.3 26 6 0.24 0.03 4.4 0.7 0 35 0.05 0.35 0 05 ???