Aula de Farmacologia Farmacologia Digestiva Frmacos utilizados no tratamento de lceras ppticas

Data: 31/03/2005

OBS.: Acompanhar pela transparncia para facilitar o entendimento. importante relembrar, antes de iniciarmos o assunto, as principais causas de gastrite e lceras duodenais. Uma das principais causas de gastrite superficial ou mesmo de uma lcera mais grave a infeco pela bactria Helicobacter pylori, essa bactria aproveita uma situao de stress, de baixa imunidade e comea a proliferar e provoca as gastrites e lceras gstricas duodenais. Nesse caso para fazer o tratamento administrao no s medicamentos anti-cido que vai inibir a secreo de HCl como tambm, associar a um antibitico que tenha efeito contra a H. pylori. A segunda maior causa de gastrite e lceras pe o uso crnico, prolongado de analgsico antiinflamatrio no esteroidais como os AINES. Os AINES ao inibir a COX 1 da mucosa gstrica, diminui a produo de prostaglandina (PGs) especialmente da PGE2 e PGI2 que apresentam efeito citoprotetor da mucosa gstrica. Com isso, ento, pessoas que fazem o uso de AINES por tempo prolongado tem maior incidncia de gastrite. A terceira causa de lceras e gastrite o consumo de lcool. Podem estar relacionadas, tambm, com o aumento da secreo gastrina pelas clulas da mucosa gstrica, o excesso de gastrina pode estar correlacionado com o tumor secretor de gastrina no qual a pessoa apresenta a Sndrome ----- que induz o aparecimento da lcera e gastrite, exatamente porque a gastrina secretada em excesso aumenta a secreo gstrica (HCl) das clulas parietais. Ainda, as lceras podem estar relacionadas com o aumento da secreo de pepsinognio. O tabagismo, cafena, uso de glicocorticide tambm predispe o aparecimento de lceras. Os glicocorticides estimulam as clulas parietais a secretar o HCl, mas raramente eles so usados por tempo prolongado, crnico, ao contrrio dos AINES, por isso que os AINES apresentam uma incidncia maior de lceras, devido o uso abusivo. Ento, as lceras gstricas e duodenais podem ser devido o aumento dos fatores agressivos ou diminuio dos fatores protetores da mucosa gstrica. Entre esses ltimos temos as PGs (PGE2 e PGI2) que diminuem a secreo de HCl pela clula parietal, aumenta secreo de muco e HCO 3- e aumenta a vascularizao. O HCO3- que um agente neutralizador do HCl, o muco um agente citoprotetor e o prprio xido ntrico que tem um efeito vasodilatador da mucosa gstrica aumenta a vascularizao dela. Dentro dos fatores agressivos temos a infeco por H. pylori e tambm o uso crnico de AINES. importante relembrarmos, tambm, a regulao citolgica da secreo de cido pelas clulas parietais: na mucosa gstrica temos as glndulas oxnticas que apresentam diversos tipos celulares. Um dos tipos celulares dessa glndula a clula parietal (tambm chamada de clula oxntica). A clula parietal secreta o prton H+, isso porque ela apresenta uma ptn que realiza o transporte de hidrognio (H+) em troca com o K+ e gasta ATP uma hidrognio-potssio ATPase ou simplesmente bomba de prton. Ento a clula parietal secreta H + devido a presena dessa bomba de prton, alvo para ao de medicamentos. A secreo de HCl pela clula parietal pode ser modulada por estmulos parcrinos, outras clulas que liberam seu contedo que vai atuar na clula vizinha a clula parietal. Ou ainda a secreo pode ser modulada pelo SNA especificamente pelo nervo vago (SN parassimptico). Mas sem dvida, o principal estmulo para a secreo de HCl pela clula parietal realizado pelas clulas enterocromafins, que apresentam grande quantidade de histamina contida nos grnulos, que ao ser liberada vai ativar receptores histaminrgicos tipo II (H2) encontrado na clula parietal. A ativao do receptor H2, pela histamina, aumenta o nvel intracelular de AMPc, que ativa a bomba de prton ( o aumento de AMPc) levando a liberao do cido. A clula enterocromafim apresenta receptores para a gastrina, muscarnico e para a somatostatina. Ento a gastrina liberada pelas clulas tipo G, a gastrina liberada principalmente quando a pessoa se alimenta com ptns, o produto da digesto das ptns ativa o receptor e faz com que ocorra a liberao de gastrina que apresenta efeito sobre as clulas enterocromafins estimulando a liberao dos grnulos de histamina. A gastrina, ainda, pode ativar diretamente receptor para

gastrina chamado CCK-B encontrado na clula parietal, aumenta a [ ] de Ca ++ intracelular que por sua vez ativa a bomba de prton que induz a secreo cida. A clula enterocromafim, tambm, inervada pelo nervo vago (S.N. parassimptico). A ativao do n. vago libera acetilcolina que interage com receptor do tipo M1 encontrado na clula enterocromafim induzindo a secreo de histamina. O parassimptico inerva no s as clulas enterocromafins, como tambm a clula parietal. O receptor encontrado na clula parietal do tipo M 3, ao ser ativado estimula o aumento da secreo de HCl. Resumindo: Ento a secreo de HCl depende da regulao parcrina, ao redor principalmente a histamina ativando R-H2 na clula parietal aumenta a secreo de HCl. Tambm recebe a influncia da gastrina, alm de ter sua regulao neural pelo S.N. parassimptico. Ento quais os alvos para reduzir a secreo de HCl pela clula parietal? R.: Uma das maneiras bloquear o receptor H2. Hoje ns vamos falar sobre os antagonistas histaminrgicos do tipo H 2. O antagonista H1 no usado para inibir a secreo de HCl. Alm disso temos frmacos que inibem de forma irreversvel a bomba de prton. Ns, tambm, temos um medicamentos que antagonista M 1 e que j foi utilizado como anti-cido, mas sua eficcia baixa a Pirenzepina. Resposta de 1 pergunta (no ouvi a pergunta): Temos a clula parietal que vai secretar H + que vai interagir com o Cl- para formar HCl. De onde vem o H +? Temos a reao do CO2 proveniente do metabolismo (vem do sangue) que interage com o H 2O que na presena da Anidrase Carbnica forma H2CO3 que muito instvel liberando o H+ e o HCO3- que pode voltar para o interstcio ou para o sangue. No temos medicamento agindo nessa parte, porque seno iria ocorrer modificao do pH. A.R. Clula: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3vai para o sangue sai da clula Ento temos para inibir a secreo de HCl pela clula parietal: os inibidores da bomba de prton, temos os antagonista dos receptores H2 temos ainda os antagonistas muscarnicos (mas infelizmente a Pirenzepina que utilizada, no mais usada devido a sua baixa eficcia e inibe somente o receptor M1). Quais as outras maneiras de proteger a mucosa gstrica contra ao do HCl? Podemos administrar os derivados das PGs como o Misoprostol que vai inibir a secreo de HCl. Os anlogos das PGs interagem com receptor especfico de PGs encontrado nas clulas parietais e aumentam a degradao do AMPc conseqentemente vai inibir a bomba de prton, a secreo de HCl, alm disso aumenta a secreo de HCO3- e a vascularizao. A eficcia anti-cida dos inibidores da bomba de prton superior aos antagonistas H 2, o problema o custo elevado. E o Misoprostol pouco utilizado, no sendo mais disponvel clinicamente, durante algum tempo foi muito utilizada mas o seu problema que pode induzir ao aborto quando usado em doses. Frmacos usados nas lceras ppticas 1) Temos os inibidores da H+/K+ ATPase: o Omeprazol o mais usado e o mais barato. Mas temos ainda Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol. A diferena deles o custo, pois a eficcia teraputica a mesma. 2) Antagonistas dos Receptores H2: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Roxatidina, Lafutidina. A Cimetidina apesar de ser o prottipo apresenta muito efeito colateral, sendo pouco usada, mais efeitos do que a Ranitidina. 3) Derivados sintticos das PGs: Misoprostol, Arbaprostil, Enprostil. Pouco usado na terapia devido os efeitos colaterais. Foi muito usado em associao com AINES que inibem a secreo de PGs, para fazer a reposio da PGs. Pode associar o AINE, tambm, com os inibidores da bomba de prton.

4) Antagonista muscarnico: Pirenzepina que no utilizada mais utilizada devido a sua baixa eficcia. 5) Anticidos Neutralizadores: so bases fracas, so dihidrxido e vo interagir com o HCl formando sal e H2O. Essa reao do HCl com uma base fraca produz o que? Produz sal e H2O. Qual o sal formado? Cloreto de magn. HCl + Mg (OH)2 MgCl2 + H2O Ento, na realidade a formao de um sal neutraliza o pH cido do estmago. Esses neutralizadores de base fraca, eficcia anticida de pouca durao, vai depender do esvaziamento gstrico. Enquanto a base fraca estiver no estmago neutralizando o cido teremos o efeito teraputico esperado que em torno de 1h a 1 1/2h sendo 2h no mximo. Ento o grande problema das bases fracas que sua eficcia tambm baixa e de curta durao. Ento novamente o anticido mais usado so os inibidores da bomba de prton seguido dos antagonistas H2. 6) Agentes citoprotetores: Sucralfato e Bismuto coloidal que interage com a regio de leso da mucosa gstrica e cobre aquela superfcie de leso impedindo a ao erosiva do HCl. Eles formam uma pelcula cobrindo a regio de leso e conseqentemente impede a ao do HCl. Hoje em dia acreditam que eles tambm aumentam a produo fisiolgica de PGs que contribui para o seu efeito citoprotetor. Vamos, agora, falar sobre os Inibidores da bomba de prton. - Inibidores da H/K ATPase O prottipo o Omeprazol, que administrado pela via oral e deve ser 1/2h antes do caf. O Omeprazol uma vez administrado, vem em forma de cpsula, sofre o processo de absoro, cai na corrente sangnea e da ser distribudo para todos os tecidos inclusive para a clula parietal, para a mucosa gstrica, e o Omeprazol em contato com o pH extremamente cido dos canalculos das clulas parietais se transforma num metablito ativo. Portanto, o Omeprazol um pr-frmaco, ele precisa do pH extremamente cido do canalculo para se transformar nesse metablito derivado da Sulfonamida, e esse metablito se liga de forma covalente com a bomba de prton inibindo seu funcionamento, a secreo de HCL. Os inibidores da bomba, ento, apresentam eficcia mxima quando administrado antes do caf da manh, devido o pH cido importante para transform-lo no metablito ativo que se liga de maneira covalente e irreversvel a bomba de prton. A durao de ao desse medicamento de 24 a 48h sendo normalmente administrado 1 vez ao dia. Resposta de pergunta: O Omeprazol no interfere no grau de contrao do esfncter esofagiano inferior, mas se ocorrer o refluxo vai ser menor a eroso. Pergunta: O alimento quando chega no estmago vai haver o estmulo nervoso e o estiramento das fibras, a vai produzir HCl... Mas a voc tem tambm o tamponamento, porque ele vai ser distribudo por todo o organismo. De manh o pH do estmago j comea com ativao do parassimptico, em fome, a fome aumenta liberao de HCl que um estmulo bastante importante, claro que o alimento tambm, vai aumentar de manh a pessoa est com o estmago vazio... (acabou a fita). Voc tem o estmulo do alimento que mais forte, mas a idia o tamponamento. Ento o pr-frmaco Omeprazol vem embalado na forma de cpsula com revestimento entrico, no degradado no estmago sendo degradado e absorvido no intestino. Se tirarmos a cpsula e ingerir s o p do Omeprazol o que acontece? Vai ficar boa parte do efeito do medicamento, pois ele um pr-frmaco que vem em forma de cpsula com revestimento entrico, para evitar que ele seja ativado no estmago formando metablito ativo, que em contato com HCl pouco absorvido. O omeprazol tem que ser absorvido na volta que ele ativado pelo pH extremamente cido dos canalculos e faz seu efeito no local. Ele, vem ento em forma de revestimento entrico em meio cido fica tamponado, e age bloqueando de forma irreversvel a bomba de prton. inativo, no pH neutro.

Voltando, ento, ele absorvido no intestino, ser distribudo por todo o organismo voltando a mucosa gstrica, nas clulas parietais que em contato com o pH cido se transforma no metablito ativo. Inibem a secreo de HCl, tanto a secreo basal como a secreo estimulada pela presena de alimento (em at 98%). Ele inibe muito a secreo de HCl o mais utilizado. Alguns estudos questionam a possibilidade desse medicamento ter atividade anti-microbiana. O omeprazol faz inibio das enzimas do citocromo P450 podendo interferir com o metabolismo de outros frmacos. Portanto os inibidores da bomba de prton, so utilizados para a terapia de manuteno, ou seja, tratamento das gastrites e lceras gstricas duodenais, tambm, so usados para o tratamento de refluxo gastro-esofgico, diminui a secreo do HCl, diminui a eroso do esfago. Os efeitos adversos, dos inibidores da bomba de prton, extremamente raro pode provocar nusea, diarria, dor abdominal e constipao mas com incidncia baixa. Pode ocorrer, mas raro mialgia, atralgia, cefalia, erupes cutneas. Ainda pode ocorrer efeitos proveniente do bloqueio dos R-H1 como sonolncia, confuso mental. Ento so raros os efeitos colaterais. O prximo grupo a estudarmos sero os Antagonistas H2. Antagonista H2 Entre eles ns temos Cimetidina, Ranitidina, Famotidina e Nizatidina. Esses medicamentos bloqueiam receptores H2 de forma competitiva irreversvel, a diferena entre eles baseia-se na farmacocintica e nos efeitos adversos. A potncia da Cimetidina foi tomada como 1 para comparar com os outros antagonistas H 2, ela a menos potente. A Ranitidina 4 a 10 vezes mais potente do que a Cimetidina. A Nizatidina tem a mesma potncia da Ranitidina e a Famotidina 20 a 50 vezes mais potente que a Cimetidina. A durao de ao depende do frmaco. A Cimetidina tem uma durao de efeito de 6h. A Ranitidina e Nizatidina de 8h e a Famotidina 12h. Uma outra diferena que a Cimetidina capaz de inibir as enzimas do citocromo P450, as enzimas microssomais hepticas podendo interferir com o metabolismo heptico de diversos outros frmacos. A Cimetidina, aumenta o nvel plasmtico do Warfarin, Diazepan, Tiofilina e etc... (drogas metabolizadas no fgado por essas enzimas microssomais hepticas). A Famotidina, Ranitidina e Nizatidina no apresentam esse efeito heptico de inibio enzimtica, ento a interao medicamentosa ocorre primordialmente com a Cimetidina mas no com os outros antagonistas H2. A Cimetidina alm de ter uma potncia baixa, apresenta interao farmacolgica com diversos frmacos metabolizados no fgado e provoca diversos efeitos colaterais, dentre eles o principal diarria, cansao, vertigem, sonolncia, erupo cutnea. Pode provocar, ainda, efeito anti-andrognico mas raro, inibe a ligao da dohidrotestoterona ao receptor andrognico, conseqentemente inibe o metabolismo do estradiol e pode ainda estimular a liberao de prolactina (efeito anti-andrognico). Pode, ainda, reduzir o nmero de espermatozide provocando impotncia, reduo da libido, ginecomastia (devido estimulao da liberao de prolactina) que raro e galactorria. S a Cimetidina tem esses efeitos anti-andrognicos, a Ranitidina e Famotidina os efeitos adversos so raros, no tendo essa atividade anti-andrognica, nem faz inibio do citocromo P450. Os antagonistas H2 so muito utilizados para tratamento de refluxo gastroesofgico. Tem uma eficcia de 50 a 75% dos pacientes que tem a dispepsia inibida pelo refluxo gastroesofgico, ele tem mal estar e gastrite. Os inibidores da bomba de prton tem uma eficcia maior mas os antagonistas H 2 tem uma boa eficcia. No quadro de esofagite erosiva os antagonistas H2 tem uma eficcia de 50% sendo os inibidores da bomba de prton mais recomendado com eficcia maior. Ento, o tratamento do refluxo gastroesofgico podemos usar o antagonista H 2 ou inibidor da bomba de prton. O uso por 4 a 8 semanas desse medicamento, induz a cicatrizao da esofagite e a taxa de cicatrizao da esofagite induzida pelo refluxo quando usamos inibidor da bomba de prton por 4 semanas representa sucesso parcial, o uso por 8 semanas a cicatrizao da esofagite

90% de chance. Enquanto que o uso dos antagonistas H 2 por 4 semanas a eficcia de 50% e por 8 semanas chega a 75%. Portanto so usados para tratamento de refluxo gastroesofgico permitindo a cicatrizao e resultando num bom estado da esofagite. Tambm usado para tratamento das lceras ppticas proveniente da secreo cida noturno que so as pessoas que tem gastrite noturna, micose, cirrose. Nesse caso, os antagonistas H2 so administrados antes de dormir por causa da secreo cida durante a noite, a eficcia chega de 80 a 90%, 6 a 8 semanas de uso. Ento os antagonistas H2 competitivos do R-H2 tambm so utilizados no tratamento da lcera pptica, mas novamente os inibidores da bomba de prton apresentam eficcia maior do que os antagonistas H2. Mas so rotineiramente usados para tratar dispesia no correlacionada com lcera, uma dor de estmago devido a liberao de HCl para preveno do sangramento ou induzido por gastrite relacionada ao stress. O stress excessivo aumenta secreo de HCl, predispondo o aparecimento de lcera com sangramento. As doses habituais inibem mais de 50% da secreo do HCl durante 6h no caso da Cimetidina de 400 a 800mg ao dia. No caso para tratamento de lcera aguda a dose alta mas pode ser dividida 2x ao dia. Parta tratamento de refluxo gastroesofgico (RGE) a dose a mesma praticamente das lceras gstricas. A Ranitidina j tem uma potncia maior conseqentemente a dose vai ser menor, pode ser administrada em dose de forma nica ou fragmentada, dividir a dose e administrar 2x ao dia. A Nizatidina administrada na mesma dose da Ranitidina 1 ou 2x ao dia e a Famotidina administrada em dose de ---- Mg e tambm pode ser administrada em dose nica ou 2x ao dia. Existe formulaes de Ranitidina e Famotidina para a administrao IV (intra-venoso). Agentes citoprotetores da mucosa gstrica Dentre esses temos: 1) Anlogos das PGs: O mais usado o Misoprostol que um anlogo da PGE1 que reduz a secreo de HCl, aumenta secreo de HCO3-, aumenta secreo de muco e aumenta vascularizao permitindo a cicatrizao das lceras. Eles so poucos utilizados, o uso teraputico est restrito para prevenir a leso da mucosa gstrica pelos AINES pois este inibe a produo de PGs na mucosa gstrica, mas hoje em dia os anlogos das PGs no so mais usados. A incidncia dos efeitos adversos de 30% caracterizado por aumento das contraes do TGI (trato gastro-intestinal) e tambm uterina, musculatura lisa de maneira geral, induz portanto diarria, clicas abdominais e as contraes uterinas. O Misoprostol contra indicado durante a gravidez, ento ele no tem grandes utilizaes clnicas. Dentro dos agentes citoprotetores que j so mais utilizados clinicamente temos o Sucralfato e o Bismuto Coloidal. 2) Sulcralfato: um sal de sacarose complexado com hidrxido de Al 3+ sulfatado. Ele forma uma pasta viscosa quando administrado, vem embalado em soluo aquosa geralmente cida que em contato com HCl forma uma pasta viscosa que liga seletivamente a regio ulcerada durante 6h. Ento o Sucralfato ele cobre a regio de leso ele tem afinidade com aquele tecido lesado e forma uma pelcula cobrindo a regio de leso conseqentemente vai proteger a mucosa gstrica contra ao erosiva do HCl. possvel que o Sucralfato, tambm, estimule a secreo de PGs na mucosa, e a secreo de HCO3-. Normalmente administrado na dose de 1g 4x ao dia sempre 1h antes da refeio. 3) Compostos de Bismuto Coloidal: Apresenta mecanismo igual ao Sucralfato, forma uma pasta que cobre a regio ulcerada impedindo a ao erosiva do HCl. possvel que ele tenha um efeito adicional anti-bacteriano contra o H. pylori e administrado normalmente 4x ao dia.

O Bismuto Coloidal encontra-se Magneter Sulfurada, que apresenta base fraca (OH) 3, Mg(OH)2 e Bismuto Coloidal. Pergunta: Pode ser usado em criana? No tem nenhuma contra indicao, porque ele absorvvel. O problema todo so os efeitos adversos da base fraca que pode contra-indicar o seu uso. 4) Anticidos Neutralizadores So as bases fracas, no mercado ns temos: Al (OH)3, que reage com HCl formando sal mais H2O, reduz portando o pH do estmago. Tem o Mg(OH)2 formando sal + H2O, ele provoca alguns efeitos adversos exatamente por causa do Mg. O Mg(OH)2 o leite de magnsia, qual o principal efeito dele? Provocar diarria. No entanto, o Al(OH)3 provoca constipao intestinal. O CaCO3 reage com HCl formando sal + H2O + CO2. Quais so os efeitos adversos da produo de CO2 no TGI? Flatulncia normalmente com dor abdominal. Da mesma forma o NaHCO3 forma sal + H2O + CO2, podendo provocar efeito adverso induzido pelo CO2, e a capacidade de neutralizao do NaHCO3 e CaCO3 muito baixa. Os anticidos neutralizadores mais utilizados clinicamente so esses dois hidrxidos Al(OH)3 e Mg (OH)2 que tem o efeito neutralizador melhor do que o CaCO3 ou do NaHCO3. Pergunta: CO2 pode provocar a reao inversa? No porque no temos anidrase carbnica no lmen gstrico. Ah! t voc quer o efeito Rebote? O efeito Rebote na realidade no porque voc est formando HCl mas sim porque o CaCO3 induz, tambm, a absoro de Ca e o excesso de Ca na clula parietal provoca o que? Reao com HCl gerando o rebote cido. Ento o rebote cido observado no CaCO3 no se deve a formao de H2CO3 mas sim pelo prprio Ca absorvido que estimula a secreo de HCl pela clula parietal. Ento os anti-cidos so pouco usado, so raramente usados no tratamento das gastrites e no tratamento do RGE. No tratamento das gastrites e lceras causadas pelo H. pylori que provoca eroso da mucosa gstrica geralmente duodenal predispondo o aparecimento de uma gastrite ou mesmo uma lcera, e esofagite. O tratamento das gastrites e lceras induzidas por H. pylori constitui na administrao de ATB (Amoxicilina ou Claritromicina) juntamente com o Omeprazol. at possvel devido a gravidade a associao de Amoxicilina com Claritromicina mas normalmente voc escolhe 1 ATB, 1g de Amoxicilina durante 7 dias, Claritromicina doses de 500mg 2x ao dia durante 7 dias; o Omeprazol 2x ao dia durante 7 dias. Ento muito comum a terapia combinada para tratar H. pylori sempre combinando um anti-cido, o mais eficaz de todos, que o inibidor da bomba de prton, com a Claritromicina e pode ainda ser Amoxicilina ou ainda pode adicionar Tetraciclina no lugar dos ATB, ou Metronidazol, sendo seu problema os efeitos adversos, e voc pode adicionar ainda o Bismuto Coloidal que um agente citoprotetor da mucosa gstrica.