Aes teraputicas. Tratamento da obesidade. Propriedades.

Este novo agente teraputico est dirigido para o tratamento medicamentoso da obesidade e do excesso de peso, j que modifica a absoro das gorduras no intestino, sem suprimir o apetite. Como se sabe, as gorduras que ingerimos so molculas grandes que, para dissolver-se, necessitam ser rompidas e transformadas em molculas menores por ao enzimtica. O mecanismo de ao do orlistat realizado sobre a enzima lipase, que a que degrada e diminui as molculas de gordura da alimentao. O orlistat um inibidor potente, especfico e de ampla ao sobre as lipases gastrintestinais. Seu efeito teraputico exercido na cavidade gstrica e na luz do intestino delgado mediante formao de uma ligao covalente no stio ativo da serina das lipases gstrica e pancretica. A inativao enzimtica impede a hidrlise das gorduras, em forma de triglicerdeos, para originar cidos graxos livres e monoglicerdeos absorvveis. Por ao do orlistat sobre as lipases, mais de 30% das gorduras ingeridas com as comidas atravessam o tubo digestivo sem ser digeridas nem absorvidas. Deste modo, o organismo no pode transformar estas calorias em excesso em tecido adiposo de reserva. Assim, pois, no necessria a absoro sistmica do frmaco para que exera sua atividade. A absoro gastrintestinal deste agente muito baixa aps administrao por via oral e, 8 horas aps, j no detectado no plasma (>5ng/ml). O volume de distribuio e a farmacocintica so difceis de determinar, detectou-se uma elevada ligao protica (<99%), principalmente com as lipoprotenas plasmticas. Sua biotransformao metablica realizada na parede gastrintestinal, identificaram-se dois metablitos principais: M1 e M3 que so praticamente desprovidos de ao inibitria sobre as lipases (1000 a 2500 vezes menos potentes que o orlistat). A principal via de eliminao do frmaco a fecal (97% da dose administrada) e a maior parte (83%) feita sem modificaes, eliminao renal do frmaco e dos seus metablitos mnima (<2% da dose administrada). Indicaes. Obesidade. Excesso de peso patolgico. Posologia. Adultos: a dose recomendade de 1 cpsula de 120mg juntamente com cada refeio principal (tomada durante a mesma ou at 1 hora depois). Se determinada refeio no contm gordura, a dose pode ser omitida. Os benefcios teraputicos (includos o controle de peso e a maioria dos fatores de risco) so mantidos com a administrao de longo prazo. O paciente deve seguir uma dieta nutricionalmente equilibrada e moderadamente hipocalrica, na qual cerca de 30% das calorias provenham das gorduras. Recomenda-se que a dieta seja rica em frutas e verduras. A quantidade de gorduras, carboidratos e protenas ingeridas diariamente deve ser distribuda entre as 3 principais refeies. Com doses superiores a 120 mg 3 vezes ao dia, os resultados obtidos no so aumentados. Nos idosos no necessrio ajuste de dose. Nas determinaes de gorduras fecais, o efeito do orlistat observado j 24-48 horas aps a administrao. Quando a terapia interrompida, o contedo de gorduras fecais retorna aos nveia basais em geral no espao de 48 a 72 horas. Na insuficincia heptica ou renal, no necessrio ajuste de dose. No est estabelecida a inocuidade do medicamento em crianas e adolescentes menores de 18 anos. Superdosagem. No foi ainda estabelecida a superdosagem. Estudaram-se doses nicas de 800mg e doses mltiplas de at 400mg 3 vezes por dia durante quinze dias em indivduos com peso normal e em obesos, sem que se obtivessem achados adversos significativos. Alm disso, administraram-se doses de 240 miligramas 3 vezes por dia, durante 6 meses a pacientes obesos. As doses superiores recomendada (120mg trs vezes por dia) no melhoraram a eficcia do medicamento, porm podem exacerbar as reaes gastrintestinais. Em caso de superdosagem, recomenda-se observar o paciente durante 24 horas. Segundo estudos realizados em seres humanos e animais, qualquer efeito sistmico atribuvel s propriedades do orlistat em funo de inibio das lipases deve ser rapidamente reversvel. Reaes adversas. A maioria dos efeitos adversos est relacionada a sua ao sobre a absoro das gorduras ingeridas e correspondem a fenmenos gastrintestinais como fezes gordurosas, flatulncia, premncia fecal, entre outros, ou manchas gordurosas na pele. Estes efeito so mais freqentes quando o contedo de gorduras na dieta aumenta, sendo por isto que os pacientes devem ser aconselhados quando a este aspecto da dieta. Precaues. Nos ensaios clnicos de longa durao realizados at o presente no foram registrados efeitos adversos graves ou riscos para a sade. Pode haver aumento de probabilidade de reaes gastrintestinais (ver Reaes adversas) se o orlistat for tomado com dieta rica em gorduras (por exemplo: numa dieta de 2000 calorias/dia, >30% de contedo lipdico correspondem a >67 g de gorduras). A ingesto diria de gorduras deve ser distribuda entre as 3 principais refeies. No foi estabelecida a inocuidade em mulheres grvidas. Nos estudos de reproduo animal no foram observados efeitos embriotxicos nem teratognicos. Apesar disto, dado que os estudos em animais nem sempre so preditivos da

resposta em seres humanos, no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o benefcio esperado supere os possveis riscos. Dado que a eliminao do orlistat pelo leite materno no conhecida, as mulheres lactantes no devem fazer uso do medicamento, salvo que o benefcio esperado seja maior que os possveis riscos. Interaes. No se produzem interaes com frmacos de uso freqente como digoxina, fenitona, varfarina, anovulatrios, orais, nifidipina GITS, nifedipina retard, gliburida, furosemida, captopril e atenol, nem com o lcool. No obstante o orlistat aumenta a biodisponibilidade da pravastatina (aumento das concentraes plasmticas em cerca de 30%), assim como seu efeito hipolipemiante. Nos ensaios clnicos foram utilizados concomitantemente uma srie de medicamentos diferentes, sem que se observassem interaes adversas clinicamente significativas. Nos estudos de interaes farmacocinticas, o orlistat inibiu a absoro dos suplementos orais de alguns nutrientes lipossolveis, como o bcaroteno (cerca de um tero) e o acetato de vitamina E (cerca da metade), porm no a do acetato de vitamina A, nem reduziu as concentraes da vitamina K ingerida com os alimentos. Nos ensaios clnicos, diminuram as concentraes de algumas vitaminas lipossolveis e anlogos. Na imensa maioria dos pacientes que prosseguiram em tratamento at 2 anos, as concentraes de vitaminas permaneceram dentro dos nveis normais, sem que se detectassem seqelas clnicas. Nos pacientes diabticos, a perda de peso induzida pelo orlistat acompanhada por melhora do controle metablico, o que pode permitir ou requerer diminuio das doses do hipoglicemiante oral (p.ex.: sulfonilurias).

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