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VERSO HARMONIZADA TRIPARTITE (USA, EUROPA E JAPO) ELABORADA PELA CONFERNCIA INTERNACIONAL DE HARMONIZAO (ICH) ICH Tpico E 6 Manual de Boas Prticas Clnicas
MANUAL DE BOAS PRTICAS CLNICAS (GCP) Manual Tripartite Harmonizado ICH (Conferncia Internacional de Harmonizao)
NDICE
INTRODUO
1. GLOSSRIO 2. OS PRINCPIOS DE GCP DO ICH 3. CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL / COMIT INDEPENDENTE DE TICA (IRB/IEC) 3.1 Responsabilidades 3.2 Composio, Funes e Operaes 3.3 Procedimentos 3.4 3.4 Registros 4. INVESTIGADOR 4.1. Qualificaes e Acordos Referentes ao Investigador 4.2 Recursos Adequados 4.3 Cuidado Mdico dos Pacientes do Estudo 4.4 Comunicao com o IRB/IEC 4.5 Aderncia ao protocolo 4.6 Produto(s) sob Investigao 4.7 Procedimentos de Randomizao e de Quebra do Carter Cego 4.8 Consentimento Informado dos Pacientes do Estudo 4.9 Registros e Relatrios 4.10 Relatrios de Evoluo 4.11 Relatrio de Segurana 4.12 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo 4.13 Relatrio Final do Investigador 5. PATROCINADOR 5.1 Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade 5.2 Organizao Contratada de Pesquisa (CRO) 5.3 Consultoria Mdica Especializada 5.4 Desenho do Estudo 5.5 Gerenciamento do Estudo, Manuseio de Dados e Arquivamento de registros 5.6 Seleo do Investigador 5.7 Alocao de Obrigaes e Funes 5.8 Compensao aos Pacientes e Investigadores 5.9 Financiamento 5.10 Notificao / Submisso s Autoridades Regulatrias 5.11 Confirmao de Reviso pelo IRB/IEC 5.12 lnformaes sobre Produto(s) sob Investigao 5.13 Fabricao, Embalagem, Rotulagem e Codificao de Produto(s) em Investigao 5.14 Suprimento e Manuseio de Produto(s) sob Investigao 5.15 Acesso aos Registros 5.16 lnformaes de Segurana 5.17 Relato de Reaes Adversas Droga 5.18 Monitoria
5.19 Auditoria 5.20 No Aderncia 5.21 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo 5.22 Relatrios do Estudo / Ensaio Clnico 5.23 Estudos Multicntricos 6. PROTOCOLO DE ESTUDO CLNICO E EMENDAS AO PROTOCOLO 6.1 lnformaes Gerais 6.2 lnformaes bsicas 6.3 Objetivos e Finalidade do Estudo 6.4 Desenho do Estudo 6.5 Seleo e Retirada de Pacientes 6.6 Tratamento dos Pacientes 6.7 Avaliao da Eficcia 6.8 Avaliao da Segurana 6.9 Estatstica 6.10 Acesso Direto aos Dados / Documentos de Origem 6.11 Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade 6.12 tica 6.13 Manuseio de Dados e Manuteno de Registros 6.14 Financiamento e Seguro 6.15 Poltica de Publicao 6.16 Suplementos 7. BROCHURA DO INVESTIGADOR 7.1 Introduo 7.2 Consideraes Gerais 7.3 Contedo da Brochura do Investigador 7.4 Anexo 1 7.5 Anexo 2 8. DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA A CONDUO DE UM ESTUDO CLNICO 8.1. Introduo. 8.2 Antes do incio da fase clnica do estudo 8.3 Conduo Durante a Conduo Clnica do Estudo 8.4 Aps Concluso ou Trmino do Estudo
Introduo
As Boas Prticas Clnicas so um padro de qualidade cientfica e tica internacional para o desenho, conduo, registro e relato de estudos que envolvam a participao de seres humanos. A aderncia a este padro assegura a garantia pblica de que os direitos, a segurana e o bem-estar dos pacientes participantes destes estudos esto protegidos, consistentes com os princpios que tm sua origem na Declarao de Helsinki, bem como a credibilidade dos dados do estudo clnico. O objetivo deste Manual fornecer um padro unificado para a Unio Europia, Japo e E.U.A., para facilitar a aceitao mtua de dados clnicos pelas autoridades regulatrias nestas jurisdies. O Manual foi desenvolvido considerando as Boas Prticas Clnicas atual da Unio Europia, Japo e E.U.A., bem como da Austrlia, Canad, Pases Nrdicos e a Organizao Mundial da Sade (WHO). Este Manual deve ser seguido sempre que sejam gerados dados de estudos clnicos que se pretende devam ser submetidos s autoridades regulatrias. Os princpios estabelecidos neste Manual podem tambm ser aplicadas a outras investigaes clnicas que possam ter impacto sobre a segurana e o bem-estar de seres humanos.
1. GLOSSRIO
1.1 Reao Adversa a Droga (ADR)
Durante a investigao clnica pr-aprovao de um novo produto medicinal ou uma nova indicao do mesmo, particularmente se a(s) dose(s) teraputica(s) no estiver(em) estabelecida(s): todas as respostas nocivas ou no intencionais ao produto medicinal, relacionadas a qualquer dose, devem ser consideradas como reaes adversas droga. A frase "respostas ao produto medicinal" significa que uma relao causal entre este produto e um evento adverso , pelo menos, uma possibilidade razovel, isto , a relao no pode ser excluda. Em relao a produtos medicinais comercializados: uma resposta nociva e no intencional a uma droga e que ocorre quando utilizada em doses normalmente indicadas para a profilaxia, diagnstico ou terapia de doenas ou modificao de funo fisiolgica (Vide Manual ICH para o Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para Relatrios Expedidos).
1.6 Auditoria
Exame sistemtico e independente das atividades e documentos relacionados ao estudo para determinar se as atividades relacionadas ao estudo avaliado foram bem conduzidas e que os dados tenham sido registrados, analisados e relatados com total preciso de acordo com o protocolo, os procedimentos operacionais padronizados do patrocinador (SOPs), a Boa Prtica Clnica (GCP) e exigncias regulatrias aplicveis.
1.16 Confidencialidade
Preveno contra a divulgao a indivduos no autorizados sobre informaes de propriedade do patrocinador ou da identidade de um paciente.
1.17 Contrato
Acordo escrito, datado e assinado entre duas ou mais partes envolvidas, que estabelece quaisquer acordos sobre delegao e distribuio de tarefas e obrigaes e, se for o caso, sobre assuntos financeiros. O protocolo pode ser utilizado como base de um contrato.
1.22 Documentao
Todos os registros, sob qualquer forma (incluindo, mas no limitado a, dados escritos, eletrnicos, magnticos, registros ticos, ultra-sonografias, raios-x e 6
eletrocardiogramas), que descrevam ou registrem os mtodos, condues e/ou resultados de um estudo, os fatores que o afetam e as aes tomadas.
1.25 Comit Independente para Monitorizao de Dados (IDMC) (Conselho de Monitorizao de Dados e Segurana, Comit de Monitorizao, Comit de Monitorizao de Dados)
Um Comit independente para monitorizao de dados, que pode ser estabelecido pelo patrocinador para avaliar periodicamente o progresso de um estudo clnico, os dados de segurana e os limites crticos de eficcia, podendo tambm recomendar a continuidade, a modificao ou a interrupo de um estudo.
1.29 Inspeo
Reviso oficial conduzida por autoridade(s) regulatria(s) abrangendo documentos, instalaes, registros e quaisquer outros recursos julgados relevantes pela(s) autoridade(s) para a prtica de estudos clnicos, que podem estar no centro do estudo, nas instalaes do patrocinador e/ou em organizaes de pesquisas contratadas (CROs) ou quaisquer outros estabelecimentos julgados apropriados pela(s) autoridade(s) regulatria(s).
1.34 Investigador
Pessoa responsvel pela conduo do estudo clnico em uma instituio/centro de estudo. Se o estudo for conduzido por um grupo de pessoas em um centro de estudo, o investigador ser o coordenador responsvel pelo grupo e poder ser denominado como investigador principal. (Vide tambm Sub-investigador).
1.38 Monitorizao
Ato de supervisionar o progresso de um estudo clnico, garantindo que este seja conduzido, registrado e relatado de acordo com o protocolo, com os procedimentos operacionais padronizados (SOPs), com as normas de Boa Prtica Clnica (GCP) e outras exigncias regulatrias aplicveis.
1.44 Protocolo
Documento que descreve os objetivos, desenho, metodologia, consideraes estatsticas e organizao de um estudo. O protocolo geralmente fornece os antecedentes e o racional para o estudo, embora estes itens possam ser abordados em outros documentos referendados no mesmo. Em toda a extenso do Manual de GCP do ICH, o termo protocolo se refere simultaneamente ao protocolo e s emendas (correes) ao protocolo.
Tcnicas e atividades operacionais adotadas dentro do sistema de garantia de qualidade, utilizadas para assegurar que todos os parmetros de qualidade relacionados ao estudo tenham sido observados.
1.48 Randomizao
O processo de designar tratamentos especficos aos pacientes envolvidos no estudo ou aos grupos de controle, utilizando-se elementos aleatrios para determinar estas designaes, visando reduzir a probabilidade de interferncias estatsticas.
1.50 Evento Adverso Grave (SAE) ou Reao Adversa Grave a um Medicamento (ADR Grave)
Qualquer ocorrncia mdica indesejvel que, em qualquer dose administrada: Resulte em bito; Represente risco de vida; Requeira hospitalizao do paciente, ou prolongamento de uma hospitalizao pr-existente; Resulte em incapacitao / incapacidade significativa ou persistente; Promova malformao / anomalia congnita. (Vide o Manual do ICH sobre Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para os Relatrios Emitidos).
1.53 Patrocinador
Um indivduo, empresa, instituio ou organizao responsvel pela implementao, gerenciamento e/ou financiamento de um estudo clnico.
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1.56 Sub-Investigador
Qualquer membro individual do grupo envolvido no estudo clnico, o qual designado e supervisionado pelo investigador principal no centro de estudo para conduzir procedimentos essenciais e/ou tomar decises importantes relacionadas ao estudo (inclui associados, residentes, bolsistas de pesquisa). Vide tambm Investigador.
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de minorias tnicas, desabrigados, nmades, refugiados, menores e todos aqueles incapazes de fornecerem conscientemente seu consentimento de participao.
2.12 Produtos sob investigao devem ser produzidos, manuseados e armazenados de acordo com as normas de Boa Prtica de Fabricao (GMP). Eles devem ser utilizados de acordo com o protocolo aprovado. 2.13 Devem ser implementados sistemas com procedimentos adequados que assegurem a qualidade de todos os aspectos envolvidos no estudo.
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3.1.6 Quando estudos no teraputicos so conduzidos com o consentimento do representante legal do paciente (Vide 4.8.12, 4.8.14), dever ser estabelecido pelo IRB/IEC que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente os assuntos ticos relevantes e satisfaam as exigncias regulatrias aplicveis a este tipo de estudo. 3.1.7 Onde o protocolo indicar que o consentimento prvio do paciente ou de seu representante legal no for possvel (Vide 4.8.15), o IRB/IEC dever determinar que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente dos assuntos ticos relevantes e satisfaa as exigncias regulatrias que se apliquem a este tipo de estudo (ex.: em situaes de emergncia). 3.1.8 O IRB/IEC dever rever tanto a quantia quanto o mtodo de pagamento realizado a pacientes, a fim de certificar-se da inexistncia de coero ou de influncias imprprias sobre estes pacientes. Pagamentos a pacientes no estudo devem ser pr- fixados, no devendo ser integralmente dependentes do fato do paciente participar at a concluso do estudo. 3.1.9 O IRB/IEC dever certificar-se que a informao referente a pagamentos feitos para pacientes, incluindo os mtodos, as quantias e a agenda de pagamento, seja estabelecida no formulrio escrito de consentimento informado e em qualquer outra informao por escrito a ser oferecida aos pacientes. O mtodo de pr-fixao de pagamentos deve tambm ser especificado.
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3.2.4 Somente membros participantes do comit de reviso e discusso do IRB/IEC devero votar / emitir parecer sobre o estudo e/ou sugerir alteraes. 3.2.5 O investigador poder fornecer informaes sobre qualquer aspecto do estudo, mas no dever participar em deliberaes do IRB/IEC ou votar / emitir parecer em tais eventos. 3.2.6 Membros do IRB/IEC podero convidar especialistas externos em reas especficas para fornecerem assistncia qualificada.
3.3 Procedimentos.
O IRB/IEC deve estabelecer, documentar por escrito e seguir seus procedimentos, que devero incluir: 3.3.1 Determinar sua composio (nomes e qualificaes dos membros) e a autoridade sob a qual esta dever ser estabelecida. 3.3.2 Marcar reunies, notificar os membros e conduzi-las. 3.3.3 Conduzir revises iniciais e contnuas dos estudos. 3.3.4 Determinar a freqncia de revises contnuas, de forma apropriada. 3.3.5 Fornecer, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis, revises promulgadas e aprovaes / pareceres favorveis a pequenas alteraes em estudos em andamento, as quais tenham sido previamente aprovadas / julgadas favorveis pelo IRB/IEC. 3.3.6 Especificar que nenhum paciente deve ser admitido ao estudo antes da divulgao da aprovao/parecer favorvel sobre o mesmo ter sido emitida pelo IRB/IEC. 3.3.7 Especificar que nenhuma alterao ou desvio de protocolo poder ser implementada sem a prvia aprovao / parecer por escrito do IRB/IEC, exceto quando for necessrio eliminar riscos imediatos para pacientes do estudo, ou quando estas alteraes se referirem apenas a aspectos logsticos e administrativos do estudo (ex.: mudana de monitor, nmero de telefone, etc...) (Vide 4.5.2). 3.3.8 Especificar que o investigador dever relatar prontamente ao IRB/IEC: a) Desvios ou alteraes do protocolo para a eliminao imediata de riscos aos pacientes no estudo (3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). b) Alteraes que impliquem no aumento de risco ao paciente e/ou que afetem significativamente a conduo do estudo (Vide 4.10.2 ). c) Todas as reaes adversas s drogas (ADRs) que sejam consideradas graves e/ou inesperadas.
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d) Novas informaes que possam afetar a segurana dos pacientes ou a conduo do estudo. 3.3.9 Garantir a rpida notificao por escrito do IRB/IEC ao investigador / instituio, no que se refere a: a) Decises/Pareceres relacionados ao estudo. b) As razes de suas decises/pareceres. c) Procedimentos para recursos sobre decises/pareceres emitidos.
3.4 Registros
O IRB/IEC deve reter todos os registros relevantes (ex.: procedimentos por escrito, lista de membros, lista de afiliaes de membros, documentos submetidos, minutas de reunies e correspondncia) por um perodo mnimo de trs anos aps a concluso do estudo, e torn-los disponveis quando solicitado por autoridades regulatrias. Investigadores, patrocinadores ou autoridades regulatrias podero solicitar ao IRB/IEC listas de seus procedimentos por escrito e de seu corpo de membros.
4. INVESTIGADOR
4.1 Qualificaes e Acordos Referentes ao Investigador
4.1.1 O investigador deve ser qualificado academicamente, treinado e experiente para assumir responsabilidade sobre a conduo adequada do estudo, deve ter todas a qualificaes especificadas pelas exigncias regulatrias aplicveis e fornecer evidncias de tais qualificaes atravs de curriculum vitae atualizado e/ou outra documentao apropriada solicitada pelo patrocinador, pelo IRB/IEC e/ou pelas autoridades regulatrias. 4.1.2 O investigador deve estar amplamente familiarizado com o uso apropriado do produto sob investigao, conforme descrito no protocolo, na Brochura do Investigador em vigncia, na bula do produto e em outras fontes de informao fornecidas pelo patrocinador. 4.1.3 O investigador deve ter conhecimento e obedecer s normas de GCP e s exigncias regulatrias relevantes. 4.1.4 O investigador / instituio dever permitir a monitorizao e a auditoria do estudo pelo patrocinador e inspees das autoridades regulatrias competentes. 4.1.5 O investigador deve manter uma lista de pessoas devidamente qualificadas, s quais ele tenha delegado tarefas significativas relacionadas ao estudo.
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4.2.1 O investigador deve ter a capacidade de demonstrar (baseado em dados retrospectivos) sua capacidade de recrutar o nmero necessrio de pacientes para os estudos, dentro do perodo acordado. 4.2.2 O investigador deve ter tempo disponvel suficiente para conduzir e concluir o estudo dentro do prazo acordado. 4.2.3 O investigador deve ter a disponibilidade de um nmero adequado de funcionrios qualificados e instalaes adequadas para a durao prevista do estudo, de modo a permitir que este seja conduzido apropriadamente e com segurana. 4.2.4 O investigador deve certificar-se de que todas as pessoas envolvidas no estudo sejam adequadamente informadas sobre o protocolo, o produto sob investigao e as funes e obrigaes de cada um, relativas ao estudo.
atualizada durante o decorrer do estudo, deve-se enviar uma nova cpia contendo tais atualizaes para o IRB/IEC. 4.4.3 Durante o andamento do estudo, o investigador deve fornecer ao IRB/IEC todos os documentos sujeitos a reviso.
uso do produto por cada paciente no estudo e o retorno do produto ao patrocinador ou para outra destinao especificada para produtos no utilizados. Estes registros devem conter datas, quantidades, nmero de srie, lote, data de validade (caso apropriado) e o cdigo exclusivo designado para cada produto e pacientes no estudo. Os investigadores devem manter registros que documentem adequadamente que os pacientes receberam as doses especificadas pelo protocolo e que estas se referem aos mesmos produtos sob investigao que foram recebidos do patrocinador. 4.6.4 O produto sob investigao deve ser armazenado conforme especificado pelo patrocinador (Vide 5.13.2 e 5.14.3) e de acordo com as exigncias regulatrias relevantes. 4.6.5 O investigador deve certificar-se que o produto sob investigao seja utilizado sempre em conformidade com o protocolo aprovado. 4.6.6 O investigador, ou profissional designado pelo investigador / instituio, deve explicar o uso correto do(s) produto(s) em investigao para cada paciente do estudo e checar periodicamente, em intervalos apropriados ao estudo em questo, se cada paciente est seguindo as instrues corretamente.
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participando do estudo. A comunicao desta informao deve ser documentada. 4.8.3 Nem o investigador nem a equipe envolvida no estudo deve coagir ou influenciar de modo imprprio um paciente no sentido de participar ou manter a continuidade de sua participao no estudo. 4.8.4 Informaes verbais ou por escrito referentes ao estudo, incluindo o formulrio de consentimento informado, no devem conter nenhuma indicao que possa causar, ao paciente no estudo ou ao seu representante legal, a abdicao ou impresso de abdicao de seu direitos legais ou que isente ou cause a impresso de iseno por parte do investigador / instituio, do patrocinador ou de seus agentes, no tocante s suas responsabilidades em casos de negligncia. 4.8.5 O investigador ou um profissional por ele designado deve informar de forma completa ao paciente ou, caso este seja incapacitado de fornecer seu consentimento informado, pessoa legalmente aceita como seu representante, sobre todos os aspectos pertinentes ao estudo, incluindo a informao escrita emitida da aprovao / opinio favorvel pelo IRB/IEC. 4.8.6 A linguagem utilizada em informaes verbais ou impressas sobre o estudo, incluindo o formulrio de consentimento informado, deve ser to leiga e to prtica quanto possvel, sendo compreensvel para o paciente no estudo e para seu representante legal e, quando apropriado, para uma testemunha imparcial. 4.8.7 Antes da obteno de consentimento informado o investigador, ou um profissional por ele designado, deve fornecer ao paciente no estudo, ou ao seu representante legal, tempo e oportunidade suficientes para solicitar informaes sobre detalhes do estudo e para decidir quanto sua participao no mesmo. Todas as perguntas sobre o estudo devem ser respondidas at que o paciente do estudo, ou seu representante legal, considere-se satisfeito. 4.8.8 Antes de sua participao no estudo, o paciente, ou seu representante legal, deve assinar e datar pessoalmente o formulrio de consentimento informado, o qual deve tambm ser assinado pelo profissional que conduziu a argumentao sobre o consentimento informado. 4.8.9 Caso o paciente no estudo ou seu representante legal no sejam capazes de ler, uma testemunha imparcial deve estar presente durante toda a discusso do consentimento informado. Aps a leitura e a explicao do formulrio de consentimento informado ou qualquer outro documento escrito ao paciente e/ou ao seu representante legal, e aps a obteno do consentimento verbal do paciente ou de seu representante legal quanto participao no estudo e, se possvel, assinatura com colocao de data, a testemunha deve assinar e datar pessoalmente o formulrio. Atravs de sua assinatura, a testemunha estar atestando que o formulrio de consentimento informado e qualquer outra informao escrita apresentada durante a
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discusso foi exposto ao paciente e/ou ao seu representante legal com preciso e aparentemente compreendido pelo paciente ou seu representante legal, e que o consentimento informado foi concedido voluntariamente pelo paciente ou pelo seu representante legal. 4.8.10 A apresentao do consentimento informado e o formulrio escrito de consentimento informado, bem como qualquer outra informao escrita fornecida aos pacientes no estudo, devem conter explicaes sobre os seguintes itens: a) Que o presente estudo envolver uma pesquisa. b) A finalidade do estudo. c) O(s) tratamento(s) do estudo e a probabilidade de designao aleatria (randmica) para cada tratamento . d) Os procedimentos a serem seguidos no estudo, incluindo todos os procedimentos invasivos. e) As responsabilidades do paciente no estudo. f) Os aspectos experimentais do estudo. g) Os riscos ou inconvenincias razoavelmente previsveis para o paciente e, quando aplicvel, para o embrio, feto ou lactente. h) Os benefcios razoavelmente esperados. Quando no existe nenhuma inteno pretendida de benefcio clnico ao paciente, este dever ser informado do fato. i) O(s) procedimento(s) ou tratamentos alternativos que podem estar disponveis ao paciente, com seus benefcios e riscos potencialmente importantes. j) A compensao e/ou os tratamentos disponveis ao paciente, na ocorrncia de leses / danos relacionadas ao estudo. k) O pagamento antecipado pr-fixado ao paciente, caso existente, pela sua participao no estudo. l) Despesas previstas, caso existam, para o paciente pela sua participao no estudo. m) Que a participao do paciente no estudo voluntria, e que ele poder recusar-se a participar ou retirar-se do estudo a qualquer momento, sem ocorrncia de multas ou perda de benefcios aos quais ele tenha direito. n) Que o(s) monitor(es), o(s) auditor(es), o IRB/IEC e as autoridades regultorias tero acesso direto aos registros mdicos originais para a verificao dos procedimentos do estudo clnico e/ou dados, sem violar a confidencialidade do paciente, como permitem as leis e regulamentos aplicveis e que, ao assinar o formulrio de consentimento informado, o paciente ou seu representante legal estar autorizando este acesso. o) Que os registros que identifiquem o paciente sero confidenciais como permitem as leis e regulamentos aplicveis, e que os mesmos no sero de acesso pblico. Caso os resultados sejam publicados, a identidade do paciente continuar sendo confidencial. p) Que o paciente ou seu representante legal ser informado com antecedncia, caso surjam novas informaes que possam ser relevantes determinao do paciente em continuar sua participao no estudo.
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q) Pessoas a serem contatadas para a obteno de maiores informaes sobre o estudo e os direitos do paciente participante no estudo, bem como contatos a serem feitos na eventualidade de leses/danos relacionados ao estudo r) As circunstncias e/ou as razes previsveis pelas quais a participao do paciente no estudo possa ser encerrada. s) Durao esperada da participao do paciente no estudo t) O nmero aproximado de pacientes envolvidos no estudo. 4.8.11 Antes de sua participao no estudo o paciente ou seu representante legal deve receber uma cpia do formulrio de consentimento informado preenchida, assinada e datada, bem como qualquer outra informao escrita fornecida ao paciente durante sua participao no estudo. O paciente ou seu representante legal deve receber uma cpia assinada e datada das revises do formulrio de consentimento informado e de qualquer correo das informaes escritas fornecidas aos pacientes. 4.8.12 No caso do estudo (teraputico ou no teraputico) envolver pacientes que s possam ser includos no estudo atravs do consentimento de representantes legais (ex.: menores, pacientes com demncia grave) o paciente deve ser informado sobre o estudo dentro do alcance de seu possvel entendimento e, se capacitado, deve pessoalmente assinar e datar o consentimento informado. 4.8.13 Exceto como descrito no item 4.8.14., estudos no teraputicos (ex.: estudos que no impliquem em benefcios clnicos diretos ao paciente) devem ser conduzidos em pacientes que forneam pessoalmente seu consentimento, assinando e datando o formulrio de consentimento informado preenchido. 4.8.14 Estudos no teraputicos podem ser conduzidos em pacientes com o consentimento de seus representantes legais, desde que as seguintes condies sejam satisfeitas: a) Os objetivos do estudo no podem ser cumpridos utilizando pacientes capazes de fornecer consentimento pessoalmente. b) Os riscos previsveis ao pacientes so baixos. c) O impacto negativo no bem-estar do paciente minimo e baixo. d) O estudo no proibido por lei. e) A aprovao / opinio favorvel do IRB/IEC seja expressamente solicitada para a incluso de tais pacientes e que a aprovao / opinio favorvel, por escrito, cubra este aspecto. Tais estudos, exceto em casos justificveis, devem ser conduzidos em pacientes portadores de doenas ou condies para as quais o produto sob investigao seja dirigido. Nestes casos o paciente deve ser intensamente monitorizado e deve ser retirado do estudo caso ele se apresente alterado de forma imprpria. 4.8.15 Em situaes de emergncia, quando o consentimento prvio do paciente no for possvel, deve ser solicitado o consentimento de seu representante legal. Caso este no esteja disponvel, a incluso do paciente no estudo deve seguir instrues descritas no protocolo e/ou em outros
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documentos que tenham sido aprovados / julgados favorveis pelo IRB/IEC, a fim de proteger os direitos, segurana e bem-estar do paciente e garantir obedincia s exigncias regulatrias relevantes. O paciente ou seu representante legal deve ser informado sobre o estudo assim que possvel e, nesta ocasio, o consentimento deve ser solicitado para a sua permanncia no estudo, bem como outras solicitaes para consentimento aplicveis (Vide 4.8.10).
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4.9.7 Caso solicitado pelo monitor, auditor, IRB/IEC, ou autoridade regulatria, o investigador/instituio deve tornar disponvel para acesso direto todos os registros relacionados ao estudo.
4.12.2 Se o patrocinador interrompe ou suspende um estudo (Vide 5.21.), o investigador deve prontamente informar instituio quando aplicvel e o investigador / instituio deve prontamente informar ao IRB/IEC e fornecer justificativa detalhada por escrito da interrupo ou suspenso. 4.12.3 Caso o IRB/IEC interrompa ou suspenda sua aprovao / parecer favorvel a um estudo (Vide 3.1.2. e 3.3.9.), o investigador deve informar instituio quando aplicvel e o investigador/instituio deve notificar prontamente ao patrocinador, fornecendo uma justificativa detalhada por escrito da interrupo ou suspenso.
5. PATROCINADOR
5.1 Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade
5.1.1 O patrocinador responsvel pela implementao e manuteno da garantia de qualidade e dos sistemas de controle de qualidade atravs dos SOPs escritos, a fim de certificar-se que os estudos sejam conduzidos e os dados sejam gerados, documentados (registrados) e relatados obedecendo ao protocolo, ao GCP e s exigncias regulatrias aplicveis. 5.1.2 O patrocinador responsvel pelo estabelecimento do acordo com todas as partes envolvidas, a fim de garantir acesso direto a todos os centros relacionados ao estudo, documentos/dados de origem e relatrios para os propsitos de monitorizao e auditoria pelo patrocinador e inspeo pelas autoridades regulatrias nacionais e internacionais. 5.1.3 O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estgio da manipulao de dados, visando garantir que todos os dados sejam confiveis e que tenham sido processados corretamente. 5.1.4 Acordos feitos pelo patrocinador com o investigador/instituio e quaisquer partes envolvidas com o estudo clnico devem ser impressos, como parte do protocolo ou como um contrato em separado.
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sempre residir com o patrocinador. A CRO deve implementar a garantia e o controle de qualidade. 5.2.2 Quaisquer obrigaes e funes relacionadas ao estudo que tenham sido transferidas e assumidas por uma CRO devem ser especificadas por escrito. 5.2.3 Quaisquer obrigaes e funes relacionadas ao estudo e no especificamente transferidas e assumidas por uma CRO so de responsabilidade do patrocinador. 5.2.4 Todas as referncias feitas ao patrocinador neste manual se aplicam tambm CRO, considerando que esta assumiu as obrigaes e funes do patrocinador relacionadas ao estudo.
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5.5.3 No manuseio de dados eletrnicos de estudos e/ou de sistemas eletrnicos de dados de estudos distncia, o patrocinador deve : a) Certificar-se e documentar que o sistema de processamento de dados eletrnicos obedea aos requisitos de integridade, preciso, confiabilidade e desempenho consistente com aquele inicialmente pretendido (isto , validao). b) Manter SOPs para a utilizao de tais sistemas. c) Certificar-se que os sistemas sejam elaborados para permitir a alterao de dados, de tal modo que as alteraes de dados sejam documentadas sem a anulao de dados anteriormente registrados (ex.: manter os registros anteriores de auditoria, de dados e de edio). d) Manter um sistema de segurana que previna contra o acesso no autorizado aos dados. e) Manter uma lista dos profissionais que esto autorizados a alterar dados (Vide 4.1.5, e 4.9.3.) f) Manter back-up adequado dos dados. g) Segurana de manuteno de um carter cego, se existente ( ex.: manter o carter cego durante a entrada e o processamento de dados). 5.5.4 No caso de transformao de dados durante o processamento, deve sempre ser possvel a comparao dos dados e observaes originais com os dados processados. 5.5.5 O patrocinador deve usar cdigos de identificao no sujeitos a ambigidade (Vide 1.58), permitindo a identificao de todos os dados relatados para cada paciente do estudo. 5.5.6 O patrocinador ou quaisquer outros detentores dos dados devem reter todos os documentos essenciais especficos do patrocinador referentes ao estudo (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de Estudos Clnicos). 5.5.7 O patrocinador deve reter todos os documentos essenciais, especificamente de sua propriedade, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis do(s) pas(es) onde o produto foi aprovado, e/ou onde o patrocinador pretende submet-lo para aprovao. 5.5.8 Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao (ex.: para alguma ou para todas as indicaes, vias de administrao, formulaes de dosagem), o patrocinador deve manter todos os documentos essenciais especficos do patrocinador por um perodo mnimo de 2 anos aps a interrupo formal, ou de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. 5.5.9 Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao, ele deve notificar todos os investigadores / instituies envolvidos no estudo e todas as autoridades regulatrias.
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5.5.10 Qualquer transferncia de propriedade dos dados deve ser relatada s autoridades apropriadas, como solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis. 5.5.11 Os documentos essenciais especficos do patrocinador devem ser retidos por um perodo mnimo de 2 anos aps a ltima aprovao de uma aplicao comercial numa regio do ICH e at que no existam aplicaes planejadas ou pendentes numa regio do ICH, ou por perodo mnimo de 2 anos aps a descontinuao formal do desenvolvimento clnico de um produto sob investigao. Estes documentos podem contudo ser retidos por mais tempo, caso solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis, ou se requisitado pelo patrocinador. 5.5.12 O patrocinador deve informar ao(s) investigador(es) / instituio(es), por escrito, caso a reteno de registros seja necessria e notificar ao(s) investigador(es) / instituio(es), por escrito, quando a manuteno dos registros relacionados ao estudo tornou-se desnecessria.
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Antes do incio de um estudo, o patrocinador deve definir, estabelecer e designar todas as obrigaes e funes relacionadas ao estudo.
5.9 Financiamento
Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados em um acordo entre o patrocinador e o investigador / instituio.
modificaes no protocolo, no formulrio de consentimento informado ou em qualquer outra informao escrita a ser fornecida aos pacientes e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve obter do investigador / instituio uma cpia da alterao(es) efetuada(s) e a data da emisso da aprovao / parecer favorvel pelo IRB/IEC. 5.11.3 O patrocinador deve obter do investigador / instituio a documentao e as datas de qualquer aprovao / reavaliao com parecer favorvel pelo IRB/IEC, bem como de qualquer cancelamento ou suspenso de aprovao / parecer favorvel anteriormente emitido.
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5.13.5 No caso de mudanas significativas de formulao feitas em produtos sob investigao ou em drogas comparativas durante o decorrer de desenvolvimento clnico, os resultados de quaisquer estudos adicionais do produto formulado (ex.: estabilidade, grau de dissoluo e biodisponibilidade), realizados para avaliar se tais mudanas podem alterar de forma significativa o perfil farmacocintico do produto, devem estar disponveis antes do uso desta nova formulao em estudos clnicos.
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pelas exigncias regulatrias aplicveis. Aplica-se neste caso a varivel que estipular o perodo mais longo.
5.18 Monitoria
5.18.1 Finalidade: Os objetivos da monitoria do estudo incluem a certificao de que: a) Os direitos e bem estar de pacientes estejam protegidos; b) O dados relatados sobre o estudo sejam precisos, completos e passveis de verificao junto a documentos de fonte. c) A conduo do estudo obedea ao protocolo / alteraes atualizadas e aprovadas, ao GCP, e s exigncias regulatrias aplicveis. 32
5.18.2 Seleo e qualificaes dos monitores. a) Os monitores devem ser designados pelo patrocinador. b) Os monitores devem ser propriamente treinados, possuir conhecimento clnico e/ou cientfico necessrio para a monitoria adequada de estudos. As qualificaes do monitor devem ser documentadas. c) Os monitores devem estar familiarizados com os produtos sob investigao, o protocolo, o formulrio de consentimento informado e quaisquer outras informaes escritas fornecidas aos pacientes, os SOPS do patrocinador e com as exigncias regulatrias aplicveis. 5.18.3 Extenso e natureza da monitoria O patrocinador deve garantir a monitoria adequada dos estudos e determinar a extenso e natureza apropriadas da monitoria. A determinao da extenso e da natureza de monitoria deve ser baseada em consideraes como objetivos, finalidades, desenho, complexidade, tamanho e desfechos do estudo. Geralmente, a monitoria "in loco" necessria antes, durante e aps o estudo; no entanto, em circunstncias excepcionais, o patrocinador deve determinar que a monitoria central, juntamente com procedimentos como o treinamento de investigadores, reunies, e orientao escrita extensiva, possa assegurar a conduo apropriada do estudo de acordo com o GCP. Estatisticamente o controle por amostras pode ser um mtodo aceitvel para a seleo de dados a serem verificados. 5.18.4 Responsabilidades do Monitor. O monitor, de acordo com as exigncias do patrocinador, deve certificar-se que o estudo seja conduzido e documentado corretamente atravs da realizao das seguintes atividades, sempre que forem relevantes ao estudo e instalaes onde eles so conduzidos: a) Atuar como o meio principal de comunicao entre o patrocinador e o investigador. b) Verificar se o investigador possui qualificaes e recursos adequados (Vide 4.1, 4.2, 5.6.) durante todo o decorrer do perodo do estudo, se as instalaes incluindo laboratrios, equipamentos e empregados so adequados para a conduo segura e apropriada durante toda a durao do estudo . c) Verificar, quanto ao produto sob investigao: i) Se o tempo de armazenamento e suas condies so aceitveis, e se o fornecimento de produtos suficiente durante o decorrer do estudo. ii) Se os produtos sob investigao so fornecidos somente aos devidos pacientes e em doses conforme especificadas pelo protocolo. iii) Se todas as informaes necessrias e instrues de uso, manuseio, armazenamento e retorno de produtos sob investigao so fornecidas aos pacientes. iv) Se o recebimento, uso e retorno de produtos sob investigao no local do estudo so controlados e documentados adequadamente.
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v) Se a remoo de produtos sob investigao no utilizados no local do estudo obedece s exigncias regulatrias aplicveis, e se esto de acordo com o patrocinador. d) Verificar se o investigador segue o protocolo aprovado e todas as alteraes aprovadas, se houver. e) Verificar se o consentimento informado, por escrito, foi obtido antes da participao de cada paciente no estudo. f) Certificar-se que o investigador receba a Brochura do Investigador atualizada, todos os documentos e materiais necessrios para a conduo apropriada do estudo e obedincia s exigncias regulatrias aplicveis. g) Certificar-se que o investigador e sua equipe estejam adequadamente informados sobre o estudo. h) Verificar se o investigador e sua equipe desempenham suas funes especificadas de acordo com o protocolo e quaisquer outros acordos por escrito entre o patrocinador e o investigador / instituio e certificar-se que tais funes no so delegadas a pessoas no autorizadas. i) Verificar se o investigador admite somente candidatos qualificados. j) Relatar o nmero de pacientes recrutados no decorrer do estudo. k) Verificar se documentos de fonte e outros registros pertinentes ao estudo so precisos, completos, atualizados e arquivados. l) Verificar se o investigador fornece todos os relatrios solicitados, notificaes, formulrios e requerimentos, e se estes documentos so precisos, completos, legveis, datados, identificam o estudo e so entregues com antecedncia. m) Checar a preciso e preenchimento das entradas de dados nos CRFs, nos documentos de origem e de outros registros relacionados ao estudo, entre si. Especificamente, o monitor deve verificar se: i) Os dados requeridos pelo protocolo so relatados com preciso nos CRFs e coerentes com os documentos de fonte. ii) Quaisquer modificaes nas doses ou terapias so bem documentadas para cada paciente. iii) Eventos adversos, medicaes concomitantes e doenas intercorrentes so relatadas de acordo com o protocolo nos CRFs. iv) Falta de pacientes a visitas, estudos no conduzidos e exames no realizados so devidamente declarados nos CRFs. v) Todas as retiradas e desistncias de pacientes inscritos no estudo esto relatadas e justificadas nos CRFs. n) Informar ao investigador sobre a ocorrncia de erros, omisses, ou ilegibilidade. O monitor deve certificar-se que as correes apropriadas, adies ou anulaes sejam efetuadas, datadas, justificadas (se necessrio) e assinadas pelo investigador ou por um membro do corpo de profissionais envolvidos no estudo, autorizado a assinar pelas alteraes em nome do investigador. Esta autorizao deve ser documentada. o) Determinar se todos os eventos adversos (AEs) so relatados dentro do prazo estipulado pelo GCP, o protocolo, o IRB/IEC, o patrocinador, e as exigncias regulatrias aplicveis.
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p) Determinar se o investigador mantm os documentos essenciais (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de Estudos Clnicos). q) Comunicar desvios do protocolo, SOPS, GCP, e das exigncias regulatrias ao investigador e tomar as devidas providncias, elaboradas para prevenir a recorrncia de desvios detectados. 5.18.5 Procedimentos de monitoria. O monitor deve seguir os SOPs estabelecidos por escrito, bem como os procedimentos que so especificados pelo patrocinador para a monitoria de estudos especficos. 5.18.6 Relatrio de monitoria. a) O monitor deve submeter um relatrio por escrito ao patrocinador, aps cada visita ao local do estudo ou contato relacionado ao estudo. b) Os relatrios devem incluir a data, local, nome do monitor e do investigador ou de outras pessoas contatadas. c) Relatrios devem incluir um resumo do que o monitor observou e declarao do monitor referente aos fatos significantes observados, desvios e deficincias, concluses, providncias tomadas ou a serem tomadas ou recomendadas para garantir a aderncia. d) A reviso e o acompanhamento do relatrio de monitoria com o patrocinador devem ser documentados pelo representante designado pelo patrocinador.
5.19 Auditoria
Em casos de auditorias, os seguintes itens devem ser considerados, como parte integrante da garantia de qualidade: 5.19.1 Finalidade: Os objetivos da auditoria do patrocinador, que independente e separada das funes de monitoria de rotina ou controle de qualidade, deve ser a avaliao da conduo do estudo e aquiescncia ao protocolo, SOPS, GCP, e s exigncias regulatrias aplicveis. 5.19.2 Seleo e Qualificao de Auditores. a) O patrocinador deve designar pessoas independentes dos sistemas clnicos e de estudos, para conduzir auditorias. b) O patrocinador deve certificar-se que os auditores sejam qualificados academicamente e possuam experincia para conduzir auditorias apropriadamente. As qualificaes dos auditores devem ser documentadas. 5.19.3 Procedimento de Auditoria. a) O auditor deve certificar-se que a auditoria de estudos e sistemas clnicos seja conduzida de acordo com os procedimentos escritos do patrocinador sobre o foco da auditoria, como faz-la e a freqncia na qual ela dever ser realizada, bem como a forma e o contedo dos relatrios de auditoria.
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b) O plano de auditoria do patrocinador e seu procedimento para a auditoria de um estudo deve ser estabelecido pela importncia do estudo para as submisses junto s exigncias regulatrias, o nmero de pacientes em estudos, o tipo e complexidade do estudo, o nvel de risco aos pacientes e quaisquer problemas identificados. c) As observaes e descobertas do auditor devem ser documentadas. d) Preservar a independncia e valor da funo de auditoria. As autoridades regulatrias no devem solicitar rotineiramente o relatrio de auditorias. As autoridades regulatrias podem solicitar acesso ao relatrio de auditorias de casos especficos quando existir evidncia de no aderncia ao GCP, ou no decorrer de procedimentos legais. e) O patrocinador deve fornecer um certificado de auditoria, quando solicitado por leis ou regulamentos relevantes.
5.20 No Aderncia
5.20.1 A no aderncia ao protocolo, aos SOPs, GCP e/ou s exigncias regulatrias por um investigador / instituio ou por membro do corpo de assistentes do patrocinador, deve levar a uma ao imediata do patrocinador para assegurar obedincia a estas exigncias. 5.20.2 Se a auditoria e/ou monitoria identifica desobedincia sria e/ou persistente por parte do investigador / instituio, o patrocinador deve interromper a participao do investigador / instituio no estudo. Quando a participao de um investigador / instituio for interrompida devido a no aderncia, o patrocinador deve notificar imediatamente s autoridades regulatrias.
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5.23.1 Todos os investigadores conduzam o estudo obedecendo rigidamente ao protocolo aceito pelo patrocinador e, caso necessrio, pelas autoridades regulatrias e aprovados / julgados favorveis pelo IRB / IEC. 5.23.2 Os CRFs sejam desenhados para coletar os dados necessrios em todos os locais do estudo multicntrico. Para aqueles investigadores que estejam coletando dados adicionais, CRFs suplementares devem tambm ser proporcionados e que sejam desenhados para coletar esses dados adicionais. 5.23.3 As responsabilidades do investigador coordenador e de outros investigadores participantes sejam documentadas antes do incio do estudo. 5.23.4 Todos os investigadores recebam instrues sobre o seguimento do protocolo, a obedincia a um grupo de padres uniformes na avaliao de descobertas de laboratrio e no preenchimento das CRFS. 5.23.5 A comunicao entre investigadores deve ser incentivada e facilitada.
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6.1.7 Nome(s) e endereo(s) do(s) laboratrio(s) clnico(s), alm de outro(s) departamento(s) tcnico(s) / mdico(s) e/ou instituio(es) envolvida(s) no estudo.
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6.4.5 A durao esperada de participao do paciente no estudo e a descrio da seqncia e durao de todos os perodos do estudo, incluindo o acompanhamento, se existente. 6.4.6 Uma descrio das "regras para interrupo" ou "critrios de descontinuao" para pacientes, partes do estudo e do estudo como um todo. 6.4.7 Procedimentos de contabilidade do(s) produto(s) sob investigao, incluindo placebo(s) e comparador(es), se existente(s). 6.4.8 Manuteno dos cdigos de randomizao do tratamento do estudo e procedimentos para a quebra dos cdigos. 6.4.9 A identificao de quaisquer dados a serem registrados diretamente nos CRFs (ex.: inexistncia de dados registrados por escrito ou eletronicamente) e a serem considerados como fonte de dados.
6.7.2 Mtodos e escolha do momento para avaliar, registrar e analisar os parmetros de eficcia.
6.9 Estatstica
6.9.1 Uma descrio dos mtodos estatsticos a serem empregados, incluindo a escolha do tempo para anlise(s) intermediria(s) planejadas. 6.9.2 O nmero planejado de pacientes a serem includos. Em estudos multicntricos, o nmero planejado de pacientes a serem includos em cada centro deve ser especificado. A razo para a escolha do tamanho da amostra, incluindo as reflexes sobre (ou clculo do) poder do estudo e sua justificativa clnica . 6.9.3 O nvel de significncia a ser utilizado. 6.9.4 Critrios para o encerramento de um estudo. 6.9.5 Procedimento para controle de dados faltantes, no utilizados e ilegtimos. 6.9.6 Procedimentos para o relato de desvio(s) do(s) plano(s) estatstico(s) original(is); todo e qualquer desvio do plano estatstico original deve ser descrito e justificado no protocolo e/ou relatrio final, se apropriado. 6.9.7 A seleo de pacientes a serem includos nas anlises (ex.: todos os pacientes randomizados, todos os pacientes tratados, todos os pacientes ilegveis, todos os pacientes avaliveis).
6.12 tica
Descrio de consideraes ticas relacionadas ao estudo.
6.16 Suplementos
(NOTA: Devido ao estreito relacionamento entre o protocolo e o relatrio do estudo clnico, informaes adicionais relevantes podem ser encontradas no Guia do ICH para a Estrutura e Contedo dos Relatrios de Estudos Clnicos).
7. BROCHURA DO INVESTIGADOR
7.1 Introduo
A Brochura do Investigador (IB) uma compilao de dados clnicos e no clnicos sobre o(s) produto(s) sob investigao que so considerados relevantes para o estudo da utilizao do(s) produto(s) em pacientes. Sua finalidade fornecer informaes aos investigadores e outros profissionais envolvidos no estudo, facilitando seu entendimento sobre o racional e a necessidade de aderir s vrias caractersticas fundamentais do protocolo, tais como a dosagem, a freqncia de doses/intervalo, os mtodos de administrao e os procedimentos de monitorizao de segurana. O IB tambm proporciona a compreenso para sustentar o gerenciamento clnico dos pacientes do estudo, no decorrer do ensaio clnico. Estas informaes devem ser apresentadas de forma concisa, simples, objetiva, balanceada e no promocional, possibilitando o entendimento pelos profissionais envolvidos, como clnicos e investigadores, sobre a anlise no-tendenciosa da relao risco-benefcio apropriada para o estudo proposto. Por esta razo, a elaborao da Brochura do Investigador dever geralmente contar com a participao de um mdico qualificado, embora o contedo de um IB deva ainda ser aprovado pelas disciplinas que geraram os dados descritos. Este manual descreve o contedo de informao mnimo a ser includo na Brochura do Investigador e fornece sugestes para o seu desenho. Considera-se que o tipo e quantidade de informao disponvel poder variar de acordo com o estgio de desenvolvimento do produto sob investigao. Caso o produto j esteja comercializado e sua farmacologia j seja bem compreendida pelas autoridades mdicas, elimina-se a necessidade de um IB extenso. Quando permitido pelas autoridades regulatrias, podero ser suficientes uma brochura de informao bsica do produto, a bula e a rotulagem, desde que incluam informaes atualizadas, amplas e detalhadas sobre todos os aspectos do produto que podero ser importantes para o investigador. Caso um produto j comercializado esteja
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sendo estudado para uma nova utilizao clnica (isto , uma nova indicao), dever ser preparado um IB especfico para a nova utilizao. A Brochura do Investigador deve ser revista pelo menos anualmente e revisada quando necessrio, conforme as especificaes de procedimentos, por escrito, do patrocinador. Dependendo do estgio de desenvolvimento e da gerao de novas informaes relevantes, poder ser apropriada a prtica de revises mais freqentes. No entanto, de acordo com a Boa Prtica Clnica (GCP), as novas informaes relevantes podem ser to importantes que devam ser comunicadas aos investigadores e possivelmente aos Conselhos de Reviso Institucional (IRBs) / Comits de tica Independente (IECs) e/ou autoridades regulatrias, antes que sejam includos na reviso da Brochura do Investigador. Geralmente, o patrocinador responsvel por garantir que o investigador receba a IB atualizada, enquanto que os investigadores so responsveis pelo fornecimento de informaes atualizadas ao IRB/IEC responsvel. No caso de um estudo patrocinado pelo investigador, o investigador-patrocinador dever investigar se a Brochura poder ser obtida com o fabricante comercial. Se o produto sob investigao for fornecido pelo investigador-patrocinador, ento ele dever fornecer a informao necessria equipe envolvida no estudo. Nos casos onde a preparao de um IB formal for impraticvel, o investigador-patrocinador dever fornecer, como alternativa, uma seo detalhada do histrico do produto no protocolo, o qual dever conter as mnimas informaes atualizadas necessrias, como descritas neste manual.
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farmacocinticas, metablicas e clnicas disponveis que sejam relevantes ao estgio de desenvolvimento do produto sob investigao. 7.3.3 Introduo Deve ser fornecida uma breve declarao introdutria contendo o nome qumico (e nomes genricos e comerciais, quando aprovados) dos produtos sob investigao, todos os seus ingredientes ativos, classificao farmacolgica e sua posio dentro desta classificao (ex.: vantagens), os fundamentos pelos quais a pesquisa do produto sob investigao est sendo desenvolvida e suas indicaes profilticas e teraputicas previstas. Finalmente, a declarao introdutria deve fornecer a abordagem geral a ser seguida na avaliao do produto sob investigao. 7.3.4 Propriedades fsicas, qumicas e farmacuticas e formulao. Deve-se fornecer uma descrio das substncias do produto sob investigao (incluindo as frmulas qumicas e/ou estruturais) e um breve sumrio das propriedades fsicas, qumicas e farmacuticas relevantes. A fim de permitir medidas de segurana apropriadas durante o decorrer do estudo, a descrio de cada formulao a ser utilizada dever ser fornecida, incluindo os excipientes, devendo tambm ser justificada, se clinicamente relevante. Deve-se tambm instruir quanto ao armazenamento e manuseio da formulao de dosagem. Quaisquer similaridades estruturais com outros compostos conhecidos devero ser informadas. 7.3.5 Estudos no-clnicos. Introduo: Os resultados de todos os estudos no clnicos relevantes de farmacologia, toxicologia, farmacocintica e metabolismo do produto sob investigao devem ser fornecidos de forma resumida. Este resumo deve se referir metodologia utilizada, aos resultados e uma discusso da relevncia dos achados para a utilizao teraputica e os possveis efeitos desfavorveis e no-pretendidos em seres humanos. As informaes fornecidas podem incluir os seguintes itens, quando apropriado, se conhecidos / disponveis: Espcies testadas. Nmero e sexo dos animais em cada grupo. Unidades de dosagem (ex.: miligramas/quilo (mg/kg)). Intervalo entre as doses. Via de administrao. Durao da dosagem. Informao sobre a distribuio sistmica. Durao do acompanhamento aps a exposio. Resultados, incluindo os seguintes aspectos: - Natureza e freqncia dos efeitos farmacolgicos ou txicos. - Gravidade ou intensidade dos efeitos farmacolgicos ou txicos. - Tempo para o incio dos efeitos. - Reversibilidade dos efeitos. - Durao dos efeitos. 43
- Resposta dose. Listagens / tabelas devem ser utilizadas sempre que possvel para enfatizar a clareza da apresentao. As sees a seguir devem discutir as descobertas mais importantes do estudo, incluindo a resposta dose de efeitos observados, a relevncia para seres humanos e quaisquer outros aspectos a serem estudados em seres humanos. Caso aplicvel, os achados de dosagens eficazes e no txicas devem ser comparados nas mesmas espcies animais (Ex.: o ndice teraputico deve ser discutido). Deve-se referir relevncia desta informao em relao s dosagens propostas em seres humanos. Sempre que possvel, as comparaes devem ser feitas em termos de concentraes sricas / teciduais, em vez de utilizarem uma base em mg/kg. a) Farmacologia No Clnica. Deve-se incluir um resumo dos aspectos farmacolgicos do produto sob investigao e, quando aplicvel, seus metablitos significativos estudados em animais. Este resumo deve incorporar estudos que avaliem a atividade teraputica potencial (ex.: modelos de eficcia, ligao a receptores e especificidade) bem como aqueles estudos que avaliem a segurana (ex.: estudos especiais que analisem outras aes farmacolgicas alm dos efeitos teraputicos pretendidos). b) A Farmacocintica e o Metabolismo do Produto em Animais. Deve-se fornecer um resumo das propriedades farmacocinticas e da transformao biolgica e eliminao do produto sob investigao em todas as espcies estudadas. A discusso das descobertas deve fazer referncia absoro e biodisponibilidade sistmica e local dos produtos sob investigao e de seus metablitos, e sua correlao com as descobertas farmacolgicas e toxicolgicas em espcies animais. c) Toxicologia. Deve-se descrever o resumo dos efeitos toxicolgicos encontrados em estudos relevantes conduzidos em espcies animais diferentes, utilizando os seguintes ttulos, quando apropriado: - Dosagem nica, - Doses repetidas. - Carcinogenicidade. - Estudos especiais (ex.: irritao e sensibilizao) - Toxicidade reprodutiva. - Genotoxicidade (mutagenicidade). 7.3.6 Efeitos em seres humanos. Introduo: Dever proporcionar uma discusso abrangente sobre os efeitos conhecidos do(s) produto(s) em investigao em seres humanos (incluindo seus metablitos, quando apropriado) com respeito farmacocintica, metabolismo, farmacodinmica, resposta dose, segurana, eficcia e outras atividades farmacolgicas. Quando possvel, um resumo de cada estudo clnico completado deve ser includo. Tambm devem ser fornecidas informaes com respeito aos resultados de qualquer utilizao do(s) produto(s) em investigao fora do contexto dos estudos clnicos, tais como as informaes derivadas da experincia obtida durante a comercializao do(s) produto(s). a) Farmacocintica e Metabolismo do(s) Produto(s) em Seres Humanos:
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Deve-se apresentar um resumo de informaes sobre a farmacocintica do(s) produto(s) em investigao, incluindo os seguintes itens, se disponveis: Farmacocintica (incluindo o metabolismo, se apropriado, e a absoro, a ligao s protenas plasmticas, a distribuio e a eliminao). Biodisponibilidade do produto sob investigao (absoluta, e quando possvel, e/ou relativa), utilizando-se uma formulao de dosagem de referncia. Sub-grupos de populao (ex.: sexo, idade e funes orgnicas comprometidas). Interaes (ex.: interaes produto-produto e efeitos da alimentao). Outros dados farmacocinticos (ex.: resultados de estudos populacionais conduzidos dentro dos estudos clnicos). b) Segurana e Eficcia. -Deve-se fornecer um resumo de informaes sobre o(s) produto(s) em investigao (incluindo seus metablitos, quando apropriado), especificando a segurana, farmacodinmica, eficcia e resposta dosagem obtidas em estudos anteriores em seres humanos (voluntrios saudveis e/ou pacientes). -Deve-se discutir as implicaes dessas informaes. Em casos onde um nmero expressivo de estudos j foi concludo, o uso de resumos de segurana e eficcia obtidos ao longo de diversos estudos por indicao em subgrupos especficos poder fornecer uma apresentao clara dos dados. Resumos em tabelas sobre a reaes adversas em todos os estudos clnicos (incluindo aqueles para todas as indicaes estudadas) pode ser til. -Devem ser discutidas todas as diferenas importantes nas incidncias / padres das reaes adversas s drogas entre as diferentes indicaes ou subgrupos. A Brochura do Investigador deve fornecer uma descrio dos possveis riscos e das reaes adversas previstas s drogas, baseadas em experincias anteriores com o produto sob investigao e com produtos correlatos. Deve-se tambm descrever as precaues ou monitorizaes especiais a serem realizadas como parte do uso em investigao do produto. c) Experincias com a Comercializao. A Brochura do Investigador identifica os pases onde o produto j foi aprovado ou comercializado. Quaisquer informaes provenientes do uso comercial devem ser resumidas (ex.: formulaes, dosagens, vias de administrao e reaes adversas s drogas). A IB deve tambm identificar todos os pases onde o produto no recebeu aprovao/registro para comercializao, ou foi retirado do mercado / perdeu seu registro. 7.3.7 Resumo de Dados e Orientao para o Investigador. Esta seo deve fornecer uma discusso geral de dados clnicos e no clnicos, e deve resumir a informao provinda de vrias origens sobre os diferentes aspectos
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do produto sob investigao, sempre que possvel. Desta maneira, o investigador pode receber interpretaes informativas de dados disponveis com a anlise das implicaes destas informaes para estudos clnicos futuros. Quando apropriado, os relatrios publicados sobre produtos correlatos devem ser discutidos. Isto pode ajudar o investigador a prever reaes adversas s drogas ou outros problemas em estudos clnicos. O objetivo geral desta seo fornecer ao investigador um entendimento claro dos possveis riscos e reaes adversas e dos testes especficos, observaes e precaues que possam ser necessrias para um estudo clnico. Este entendimento deve ser baseado nas informaes fsicas, farmacuticas, farmacolgicas, toxicolgicas e clnicas disponveis sobre o(s) produto(s) em investigao. Deve-se tambm oferecer orientao ao investigador clnico sobre o reconhecimento e tratamento de possveis superdosagens e reaes adversas s drogas, baseados em experincias anteriores em seres humanos e na farmacologia do(s) produto(s) em investigao.
7.4 Anexo 1:
PGINA TTULO (exemplo) NOME DO PATROCINADOR Produto: Nmero da pesquisa: Nome(s) : Qumico, Genrico (caso aprovado) Marca Comercial (caso permitido legalmente e desejado pelo patrocinador). BROCHURA DO INVESTIGADOR Nmero de Edio: Data de Lanamento: Substitui o Nmero de Edio Anterior: Data:
7.5 ANEXO 2:
NDICE DA BROCHURA DO INVESTIGADOR. (Exemplo) . Declarao de confidencialidade (opcional) Pgina de Assinaturas (opcional) 1. ndice 2. Resumo 3. Introduo 4. Propriedades Farmacuticas, Fsicas, Qumicas e Formulaes 5. Estudos No Clnicos 5.1 Farmacologia No Clnica 5.2 Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Animais 5.3 Toxicologia 6. Efeitos em Seres Humanos 6.1 Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Seres Humanos 6.2 Segurana e Eficcia 6.3 Experincia de Comercializao 7. Resumo de Dados e Guia para o Investigador NB: Referncias sobre 7.1 Publicaes. 7.2 Relatrios. 46
Estas referncias podem ser encontradas no fim de cada captulo. Anexos (se houver).
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8.2.2.
PROTOCOLO E SUAS CORREES (EMENDAS) ASSINADAS, SE HOUVEREM, E AMOSTRA DO FORMULRIO DE AVALIAO DO PACIENTE (CRF)
8.2.3.
INFORMAES DADAS AO PACIENTE DO Documentar a informao de ESTUDO - FORMULRIO DE consentimento CONSENTIMENTO INFORMADO (incluindo
8.2.4.
8.2.5.
DECLARAO DE SEGURO
(onde
necessrio)
Documentar que as indenizaes aos pacientes, por danos relacionados ao estudo, estaro disponveis.
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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.6. ACORDO ASSINADO ENTRE AS PARTES ENVOLVIDAS, p.ex: Finalidade Para documentar acordos Investigador / Instituio X Patrocinador
X X
X X X (quando necessrio)
- Protocolo e alteraes - CRF (se aplicvel) - Formulrio de Consentimento Informado - Formulrio de informaes por escrito fornecidas aos pacientes - Publicidade para o recrutamento de pacientes - Compensao a pacientes - Outros documentos aprovados / julgados favorveis.
8.2.8. COMPOSIO DO CONSELHO DE REVISO Documentar que o IRB/ IEC INSTITUCIONAL/ COMIT DE TICA est constitudo de acordo com INDEPENDENTE. as normas de GCP. AUTORIDADES REGULADORAS: AUTORIZAO / APROVAO / NOTIFICAO DO PROTOCOLO (se Documentar a autorizao / aprovao / notificao apropriada emitida pela autoridade reguladora, antes do incio do estudo aderindo s exigncias reguladoras aplicveis. X X (quando necessrio) X (quando necessrio) X (quando necessrio)
8.2.9.
necessrio)
49
Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.10. CURRICULUM VITAE E/ OU OUTROS DOCUMENTOS RELEVANTES QUE EVIDENCIAM AS QUALIFICAES DOS INVESTIGADORES E SUBINVESTIGADORES VALORES NORMAIS / VARIAES PARA PROCEDIMENTOS E/OU ESTUDOS MDICOS / LABORATORIAIS / TCNICOS INCLUIDOS NO PROTOCOLO PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS E LABORATORIAIS. Investigador / Instituio Documentar as qualificaes e X legitimidade de investigadores e sub-investigadores para a conduo de estudos e/ ou para fornecer superviso mdica a pacientes. Documentar valores normais e/ ou variaes dos estudos. X Finalidade Patrocinador X
8.2.11.
8.2.12.
Documentar a competncia na habilidade de conduzir os testes necessrios, e confirmar a Confiabilidade dos resultados.
X (quando necessrio)
- Certificado ou - Credenciamento ou - Controle de qualidade estabelecido e/ou avaliao externa de qualidade. - ou outras validaes (se necessrio)
8.2.13. AMOSTRA(S) DO(S) RTULO(S) ANEXADA(S) AO(S) RECIPIENTE(S) DO PRODUTO(S) EM INVESTIGAO Documentar a aderncia aos regulamentos para a rotulagem e fornecimento de instrues apropriadas aos pacientes. X X
8.2.14.
INSTRUES PARA O MANUSEIO DOS Documentar as instrues PRODUTO(S) EM INVESTIGAO E necessrias para garantira MATERIAL RELACIONADO AO ESTUDO (se armazenagem, no includo no protocolo ou catalogo do empacotamento, administrao e disposio apropriadas de investigador) produtos sob investigao e materiais relacionados ao estudo. REGISTRO DE REMESSAS PARA PRODUTOS SOB INVESTIGAO E MATERIAIS RELACIONADOS AO ESTUDO. Documentar datas de remessas, nmero dos lotes e mtodo de envio de produtos sob investigao, permitindo a identificao do lote de produtos, reviso das condies de transporte e prestao de Contas. Documentar a identidade, pureza e potencialidade dos produtos sob investigao a serem usados no estudo.
8.2.15.
8.2.16.
50
Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.17. PROCEDIMENTOS PARA A DECODIFICAO DE ESTUDOS CEGOS. Finalidade Documentar a maneira pela qual, em casos de emergncia, poder se revelar a identidade de produtos sob investigaes "cegos, sem quebrar o carter cego dos demais pacientes do estudo. Documentar o mtodo de randomizao da populao do estudo. Documentar que as instalaes so apropriadas para a conduo do estudo (possivelmente em Conjuno com 8.2.19) Investigador / Instituio X Patrocinador X (terceiros se, aplicvel)
8.2.18.
X (terceiros, se aplicvel) X
8.2.19.
8.2.20.
Documentar que os procedimentos do estudo foram revistos juntamente com o investigador e sua equipe (possivelmente em conjuno com 8.2.19.)
8.3.2.
- protocolo/ alteraes e CRF - formulrio de consentimento informado - outras informaes por escrito fornecidas ao paciente - publicidade para o recrutamento de pacientes (se utilizada)
51
Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.3. APROVAO/ PARECER FAVORVEL DATADO E DOCUMENTADO EMITIDO PELO CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL (IRB) / COMIT DE TICA INDEPENDENTE (IEC) DOS SEGUINTES: Finalidade Documentar que as alteraes e/ ou revises foram aprovadas/ julgadas favorveis. Identificar o nmero de verso e data do(s) documento(s Investigador / Instituio X Patrocinador X
- outras informaes por escrito fornecidas ao paciente. - publicidade para o recrutamento de pacientes (se usado) - outros documentos aprovados / julgados favorveis. - reviso continua do estudo (quando necessrio)
8.3.4. AUTORIZAES PARA APROVAES / NOTIFICAES EMITIDAS PELAS AUTORIDADES REGULADORAS, QUANDO NECESSRIA PARA: Documentar a aderncia s exigncias reguladoras aplicveis X X
(quando necessrio)
8.3.6.
ATUALIZAO DE VALORES NORMAIS / VARIAES PARA PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS E LABORATORIAIS INCLUDOS NO PROTOCOLO
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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.7. ATUALIZAO DOS PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS / LABORATORIAIS Finalidade Documentar valores normais e variaes revistas durante o estudo. (Vide 8.2.21) Investigador / Instituio X Patrocinador X
(quando necessrio)
- Certificado ou - Credenciamento ou - Controle de qualidade estabelecido e/ou Avaliao externa de qualidade - ou outras validaes (onde necessrias)
8.3.8. DOCUMENTAO DO EMBARQUE DE PRODUTO(S) SOB INVESTIGAO E MATERIAIS RELACIONADOS AO ESTUDO. (VIDE 8.2.15.) X X
8.3.9.
CERTIFICADO(S) DE ANLISES PARA NOVOS LOTES DE PRODUTOS SOB INVESTIGAO. RELATRIOS DE VISITAS DE MONITORIZAO OUTRAS COMUNICAES RELEVANTES QUE NO VISITAS AO LOCAL.
(Vide 8.2.16.)
8.3.10. 8.3.11.
Documentar visitas do monitor ao local do estudo e seus laudos. Documentar acordos ou discusses significativas sobre a administrao do estudo, violao de protocolo, conduo do estudo, violao de protocolo, conduo do estudo, e relato de eventos adversos (AE)
X X X
Documentar que o consentimento obtido respeitando o GCP e o protocolo e com data anterior a participao de cada paciente no estudo. Tambm para documentar a permisso para o acesso direto aos documentos (vide 8.2.3.)
8.3.13.
DOCUMENTOS DE FONTE
Documentar a existncia do paciente e substanciar a integridade dos dados de estudo coletados. Incluir documentos originais relacionados ao estudo, ao tratamento mdico, e ao histrico do paciente.
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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.14. Finalidade Investigador / Instituio X (cpia) Patrocinador X (original)
FORMULRIOS DE RELATRIO DE CASOS Documentar que o investigador ou membro autorizado da (CRF) ASSINADOS, DATADOS E equipe do investigador PREENCHIDOS. confirma as observaes registradas. DOCUMENTAO DE CORREES DA CRF. Documentar alteraes / incluses ou correes feitas ao CRF aps o registro inicial de dados. Notificao pelo investigador originador ao patrocinador, sobre a ocorrncia de eventos adversos srios e relatrios relacionados, de acordo com 4.11.
8.3.15.
X (cpia)
X (original)
8.3.16.
NOTIFICAO PELO INVESTIGADOR ORIGINRIO AO PATROCINADOR SOBRE EVENTOS ADVERSOS SRIOS E RELATRIOS RELACIONADOS.
8.3.17.
NOTIFICAO PELO PATROCINADOR E/OU INVESTIGADOR, QUANDO APLICVEL, S AUTORIDADES REGULADORAS E IRB(S) IEC(S) DE REAES ADVERSAS SRIAS E INESPERADAS DROGA E DE OUTRAS INFORMAES DE SEGURANA.
8.3.18.
Notificao pelo patrocinador e/ou investigador, quando aplicvel, s autoridades reguladoras e IRB (s) IEC(s) sobre reaes adversas srias e inesperadas s drogas, de acordo com 5.17 e 4.11.1, e outras informaes de segurana, de acordo com 5.16.2. NOTIFICAO DO PATROCINADOR AOS Notificao pelo patrocinador INVESTIGADORES SOBRE INFORMAES aos investigadores sobre DE SEGURANA. informaes de Segurana, de acordo com 5.6 12. RELATRIOS INTERINOS OU ANUAIS S AUTORIDADES E AO IRB/ IEC. Relatrios intermedirios ou anuais ao IRB/IEC, de acordo com 4.10 e s autoridades, de acordo com 5.17.3. Documentar a identificao de pacientes que participem da seleo pr-estudo
X (quando necessrio)
8.3.19.
X (quando necessrio)
8.3.20.
X (quando necessrio)
8.3.21.
LISTA COM O CDIGO DE IDENTIFICAO Documentar que o DO PACIENTE. investigador/ instituio mantm uma lista confidencial dos nomes de todos os pacientes alocados aos nmeros do estudo na incluso ao estudo. Permitem ao investigador / instituio revelar a identidade de qualquer paciente.
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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.22. LISTA DE INCLUSO DE PACIENTES Finalidade Investigador / Instituio X Patrocinador
8.3.23.
Documentar cronologicamente a inscrio de pacientes, mediante numerao especfica. CONTROLE NO CENTRO DE ESTUDO DO(S) Documentar que os produtos PRODUTO(S) EM INVESTIGAO sob investigao foram usados de acordo com o protocolo. FOLHA DE ASSINATURA Documentar assinaturas e "rubricas" de todas as pessoas autorizadas a fazerem registros ou correes nos CRFs. Documentar a localizao e identificao das amostras retidas, no caso de necessidade de repetio dos testes efetuados.
8.3.24.
8.3.25
CONTROLE NO CENTRO DE ESTUDO DO(S) Documentar que os produtos PRODUTO(S) EM INVESTIGAO sob investigao foram usados de acordo com o protocolo. Documentar a prestao de contas final de produtos sob investigaes recebidos no local do teste, administrados a pacientes. devolvidos pelos pacientes e restitudos ao patrocinador. DOCUMENTAO DA DESTRUIO DE PRODUTOS SOB INVESTIGAO.
8.4.2.
Documentar a destruio de X (se destrudo produtos sob investigao no In loco) utilizados, realizada pelo patrocinador ou no centro de estudo. X
8.4.3.
8.4.4. 8.4.5.
8.4.6.
Permitir a identificao de todos os pacientes no estudo, no caso de necessidade de acompanhamento. A confidencialidade da lista deve ser mantida por um perodo pr-estabelecido. CERTIFICADO DE AUDITORIA (se Documentar que a auditoria foi disponvel) realizada. RELATRIO FINAL DE MONITORIZAO DE Documentar que todas as FECHAMENTO DO ESTUDO atividades necessrias para o fechamento do estudo foram concludas e que as cpias dos documentos essenciais esto arquivadas nos arquivos apropriados. ALOCAO DE TRATAMENTOS E Devolvida ao patrocinador para DOCUMENTAO DE DECODIFICAO. documentar decodificaes possivelmente realizadas.
X X
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