14/02/2014

DROGA

ORGANISMO

QUMICA FARMACUTICA

Farmacocintica
Prof. Emiliano Rios

FARMACOCINTICA Vias de administrao Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

FARMACODINMICA Local de ao Mecanismo de ao Efeitos

Concentrao no Stio Receptivo Local de ao

FARMACOCINTICA
Refere-se ao processamento dos frmacos no organismo

VIAS DE ADMINISTRAO

Estuda o que o organismo faz com a droga

Uma vez conhecida a farmacocintica de um frmaco pode-se determinar esquemas racionais para a posologia.

Enteral - Oral - Sublingual - Retal Inalatria Tpica Transdrmica Parenteral - Endovenosa - Intramuscular - Intratectal - Intraperitoneal

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VIAS DE ADMINISTRAO
Escolha da via de administrao - Tipo de ao desejada - Rapidez da ao - Natureza do medicamento

Via oral: etapa farmacutica

DESINTEGRAO Comprimido no revestido Dissoluo DESAGREGAO Partculas menores DISSOLUO

Granulados ou agregados DISSO LUO

Frmaco dissolvido

ABSORO

Implica na passagem do frmaco por membranas biolgicas

Absoro na Mucosa Oral

Sublingual Evita o metabolismo de 1 passagem Evita a ao do suco gstrico Absoro muito rpida para substncias Rpida ao, efeito sistmico Porm, Imprpria para substncias irritantes e de sabores desagradveis Dificuldade na pediatria

Absoro no TGI
Vantagens: Fcil administrao, econmica Confortvel e indolor Fcil formulao farmacutica Maior quantidade de frmacos usados Possibilidade de remover o medicamento Efeitos locais e sistmicos

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Absoro no TGI
Desvantagens: Efeitos da acidez gstrica Cuidado com a medidas Interao com alimentos farmacuticas: Colher de ch: 5mL Metabolizao hepatica Colher de sopa: 15mL Copo com gua: 200mL Absoro varivel Baixa biodisponibilidade Maior tempo para incio da ao Paciente consciente
-

Via nasogstrica
Pacientes em coma Perda do reflexo de deglutir Distrbios psiquitricos Alimentao e medicao

Absoro no TGI: Mucosa Gstrica

Baixo pH do estmago (pH=1,5) diminui a ionizao de cidos fracos (aspirina e fenobarbital) facilitando a absoro A acidez gstrica aumenta a ionizao das bases fracas, dificultando a absoro

Absoro no TGI: Mucosa Gstrica

Substncias irritantes aumentam o esvaziamento gstrico (administrar com alimento)
velocidade de esvaziamento absoro gstrica

Substncias hormnios fenobarbital

absorvidas: lcool, esterides, aspirina,

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Esvaziamento gstrico
M: com Metoclopramida (10 mg - i.v.)

Absoro no TGI: Mucosa do Intestino Delgado

Principal local de absoro no TGI, devido a sua extensa superfcie de absoro Absoro: capilares (maioria) linfticos (lipdios)

C: Controle
P: com Propantelina (30 mg - i.v.)

Quanto mais rpido o esvaziamento gstrico, mais rpida ser a absoro intestinal.
Geralmente, a biodisponibilidade do frmaco maior quando ingerido em jejum e com um grande volume de lquido.

Absoro no TGI: Mucosa do Intestino Delgado Velocidade de Absoro depende: - concentrao da substncia
- grau de dissociao no lquido intestinal - velocidade de esvaziamento gstrico (minutos a horas) - peristaltismo intestinal - absoro prolongada

Absoro no TGI: Mucosa do Intestino Delgado Tipos de Absoro - Difuso simples (maioria das drogas) - Pinocitose (protenas e toxinas) - Difuso facilitada (acares, comp. de amnio quaternrio) - Transporte ativo (timina, uracilo)

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Absoro no TGI: Interao com Alimentos

Absoro no TGI: Mucosa Retal

A droga no sofre metabolismo heptico Atinge a circulao sistmica Usada para: - pacientes inconscientes - pacientes com nuseas e vmitos - lactentes Velocidade de absoro menor Leso na mucosa Incmodo e expulso

Hidrossolubilidade/Lipossolubilidade do Frmaco Natureza e Temperatura do Alimento Formao de Complexo FrmacoAlimento Precipitvel Motilidade gastrintestinal Fluxo sangneo gastrintestinal

Mucosa Retal Absoro

Plexo hemorroidrio

Trato Respiratrio
Via parenteral transmucosa Mucosa Nasal (Instilao lquidos) Mucosa Traqueal e Brnquica Alvolos Pulmonares
- Rpida biodisponibilidade (grande superfcie e rica vascularizao) - Sem efeitos do metabolismo heptico

Veia Cava Corao Circulao

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Trato Respiratrio
Ao local - descongestionantes nasais (efedrina) - anti-histamnicos (clorfeniramina) - corticosterides(beclometasona)
Ao sistmica - Halotano, Cocana, herona

Tpica: Genitourinria
Via Administrao - Vaginal - Uretral Usada para efeitos locais Manter a posio por 2-3 min Absorve na mucosa uretral e vaginal Bexiga no absorve

Conjuntival
Via Administrao Ocular Usada para efeitos locais (pode levar a efeitos sistmicos) Absorve:
- atropina - alcalides - efedrina

Absoro transdrmica
Absoro lenta e contnua Efeito sistmico Absoro - transepidrmica (queratina) - transfolicular (glndulas sebceas)

Excipientes - lipossolveis e queratolticos facilitam a absoro

Muitos cuidados

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Absoro transdrmica
Via Transdrmica
- Usada principalmente para efeitos locais - Pomadas - Cremes - Pode ser usada para efeitos sistmicos - Patch (adesivo): Nicotina, Nitroglicerina

Via Parenteral
Cuidados com as seringas: Hepatite e HIV So elas: - Intrapleural - Intradrmica - Intra-articular - Subcutnea - Intracardaca - Intramuscular - Intra-arterial - Endovenosa - Intra-ssea - Peridural - Intraperitoneal

Intradrmica
Efeito local Usada em testes alrgicos Utilizada a menor seringa possvel Pequenos voumes aplicados Efeito depende da tcnica

Aplicao intradrmica

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Subcutnea (hipodrmica)
Absoro no tecido adiposo (efeito sistmico) No permite absoro de grandes volumes de lquidos (sol. aquosas) No devem ser irritantes ou oleosas (necrose) Diminuio da absoro (anestsico local + adrenalina) Efeito local Efeito depende da tcnica

Aplicao subcutnea

Intramuscular
No se pode usar grandes volumes de lquidos Absoro pelos capilares e linfticos Pode aplicar substncias irritantes e/ou oleosas Volume mximo 5mL

Intramuscular
Droga Lquido intesticial Endotlio vascular Circulao

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Intramuscular
A velocidade de absoro depende de: - coeficiente de partio lipdio / gua para lipossolveis - tamanho molecular para hidrossolveis - velocidade e riqueza do fluxo sanguneo

Intramuscular
Drogas hidrossolveis - absoro rpida Drogas insolveis em gua e solveis no lquido intersticial - absoro lenta - leos vegetais - sais de metais pesados: mercrio, bismuto Drogas insolveis em gua e no lquido intersticial no so absorvidas (fibrose)

Aplicao intramuscular

Aplicao intramuscular

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Comparao entre as vias

Endovenosa
Vantagens: Efeito imediato Utilizada em pacientes hospitalizados ou inconscientes Grandes volumes Controle da dose
Biodisponibilidade 100%

Endovenosa
Desvantagens:

Risco de embolia Reao anafiltica mais rpida Choque pirognico Imprpria para substncias insolveis e oleosas

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ABSORO
a transferncia de um frmaco desde o seu local de administrao at a circulao e a extenso com que isso ocorre.
A rapidez e o tempo de ao da droga dependem da velocidade de absoro.

ABSORO
Velocidade de absoro varia com as formas:
Solues Suspenses P Cpsula Comprimido Drgea

ABSORO
Modalidades de absoro: Processos passivos; Processos ativos.

ABSORO
Os frmacos podem atravessar as membranas celulares por: - Difuso passiva - Difuso facilitada - Transporte ativo - Endocitose

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ABSORO

ABSORO
Difuso Passiva:
Caractersticas da molculas:
Apolares; Possuir peso molecular compatvel com a bicamada lipdica; Lipossolubilidade.

Drogas Hidrossolveis atravessam canais (aquaporinas) tamanho pequeno. Difuso a favor de um gradiente

ABSORO
Difuso Passiva:
A maior parte dos frmacos penetra nas clulas por difuso na forma no-ionizada atravs da membrana. Concentrao do frmaco, absoro rea de absoro, fluxo de frmaco lipossolubilidade, fluxo de frmaco tamanho da molcula, absoro

Efeito do pH na difuso de frmacos

A maioria dos frmacos so cidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou no ionizada, variando a razo entre as duas formas com o pH. Os frmacos se ionizam liberando ons:
HA H+ + AAOH OH- + A+

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Partio do pH

ABSORO
Consequncias importantes do pH: Acidificao da urina acelera excreo de bases fracas e retarda de cidos fracos; Alcalinizao da urina acelera excreo de cidos fracos e retarda de bases fracas;

Fatores que afetam a absoro

-

Fatores relacionados molcula: Lipossolubilidade do frmaco Coeficiente de partio lipdio/gua Carga eltrica Tamanho e forma molecular
Fatores relacionados ao medicamento: Posologia Forma farmacutica Via de administrao

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Caractersticas fsico-qumicas x Absoro

DISTRIBUIO

Frmaco dissolvido

Absorvido Difuso Tamanho e forma molecular compatvel ?

Resistente ao cido ?

Sim

Ionizado ?

No

Lipossolvel ?

Sim

No

Sim

No

No

Transportador especfico ?

Disseminao do frmaco para os lquidos intersticiais e intracelulares, dependendo das propriedades fsicoqumicas da substncia.

Sim

No Absorvido

No

Absorvido Transporte ativo ou Difuso facilitada

DISTRIBUIO
Primeiros rgos a receberem o frmaco:
Fgado Rim Crebro (BHE) Pulmes
rgos mais perfundidos

DISTRIBUIO
Taxa de liberao do frmaco aos outros tecidos depende de:
Dbito cardaco Fluxo sanguneo regional Permeabilidade ao endotlio; Volume tecidual

Minutos a horas depois distribudo aos msculos, vsceras, pele e tecido adiposo -Frao maior de massa.

Volume de distribuio: extenso da distribuio da droga

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Volume de Distribuio

Volume de Distribuio

Volume no qual uma determinada quantidade de droga precisaria ser uniformemente distribuda para produzir a concentrao sangunea observada

DISTRIBUIO
Alguns pontos importantes quando se trata de distribuio:

Ligao a Protenas Plasmticas

FRMACO
Forma Ligada Forma Livre

Concentrao plasmtica da droga; Ligao s protenas; Volume de distribuio; Biodisponibilidade

Albumina
cidos

Lipoprotenas
Lipoflica bsica

1-Globulina cida
bsicos

-Globulina
esterides

A competio pela ligao protena pode aumentar a forma livre de uma substncia e potencializar seus efeitos.

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DISTRIBUIO
Ligao a Protenas Plasmticas:
Tipos de Protenas:
- Albumina molculas cidas; - Glicoprotena cida 1 molculas bsicas;

O grau de ligao depende:

- Afinidade Frmaco Protena (complexo reversvel) - Concentrao Frmaco; - Concentrao Protena.

Somente parte livre pode ser distribuda, atravessar endotlio e atingir local de ao.

DISTRIBUIO
Frao livre aumenta com:
Hipoalbuminemia ( cirrose, sndrome

DISTRIBUIO
Locais de armazenamento
- Tecido adipose - Protenas plasmticas - Tecido sseo

nefrtica, desnutrio grave e uremia) Velhice (capacidade de ligao) Gestao (hemodiluio)

Barreiras anatmicas:
- Barreira hematoenceflica - Barreira placentria

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DISTRIBUIO
Fatores que afetam a distribuio
Propriedades fsico-qumicas Dbito cardaco Permeabilidade capilar em vrios tecidos Contedo de lipdio no tecido Ligao s protenas plasmticas e tecidos

BIODISPONIBILIDADE
A biodisponibilidade mede a velocidade e extenso com as quais um frmaco atinge a circulao sistmica sob sua forma inalterada.
Cmax

Via oral

Parmetros analisados: Cmax (concentrao plasmtica mxima)

ASC

Tmax (tempo para atingir Cmax)

Tempo

T max

rea Sob a Curva T1/2 Vida

Biotransformao

Biotransformao
So transformaes qumicas sofridas pelos frmacos, sob a ao de enzimas, que levam a um aumento da polaridade contribuindo assim para a sua excreo ( Reabsoro renal).

O Metabolismo pode levar a trs resultados:

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Biotransformao

Biotransformao
Metablitos ativos: Observao: No podemos afirmar que o metabolismo, ao menos no que compete a fase I, apresenta a funo de detoxificao do organismo frente aos agentes exgenos, pois muitas vezes os metablitos sero ativos.

Biotransformao
Enzimas: Hepticas Microssomais (Fase I): Metablitos Fases do(MFO) Metabolismo: ativos: Oxidases de Funo Mista Citocromo P450 (CYP450) (hemeprotena) NADPH-Citocromo-C redutase (Flavoprotena) NADH-Citocromo-b5 redutase (Flavoprotena)

Biotransformao
Fases do metabolismo

Hepticas de Conjugao - microssomais e citosslicas (Fase II): Glicuroniltransferase (c/ AUDPG) Glutationa S-transferase (c/ GSH): Gly-Cys-Glu N-acetitransferases (c/ AcetilCoA) N-metiltransferase, O-metiltransferase e S-metiltransferase (S-adenosil metionina) Sulfotransferases (c/ PAPS) Hepticas No-Microssomais e Extra-hepticas: Desidrogenases: ALC e ALD Hidrolases: Esterases (Achase) e Amidases (Peptidases) Amina oxidases: MAO

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Biotransformao
Fases do metabolismo

Reaes de Fase I

Reaes de Fase I
Oxidaes dependentes do citocromo P450

Reaes de Fase I
Oxidaes dependentes do citocromo P450

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Reaes de Fase I
Oxidaes independentes do citocromo P450

Reaes de Fase I
Redues independentes do citocromo P450

Reaes de Fase I

Reaes de Fase II

Resultam em compostos mais Polares Mais facilmente conjugveis

Detoxificao ou produo de metablitos txicos

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Reaes de Fase II

Ciclo ntero-Heptico
Metabolizao heptica Efeito Biolgico Reabsoro Intestino Droga no conjugada Glicuronidase /Sulfatases Flora bacteriana Conjugao Excreo biliar Excreo Fecal
Cromoglicato Morfina Indometacina

CPT-11

Etinilestradiol

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Fatores que Influenciam o Metabolismo

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Fatores que Influenciam o Metabolismo

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Fatores que Influenciam o Metabolismo

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Fatores que Influenciam o Metabolismo

Indutores e Inibidores enzimticos

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Indutores e Inibidores enzimticos
CYP 3A4 Glucocorticoi des Modafinil Felbamato Fenobarbital Fenitona Rifampicina CYP 3A4 amiodarona azitromicina cimetidina ciprofloxacina claritromicina diltiazem

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Indutores e Inibidores enzimticos

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Receptor de Arilcarbonetos

Clozapina, Estradiol, Haloperidol, Teofilina

Indutor CYP 2C9 Carbamazepina

Indutores CYP 1A2 Fenobarbital Fenitona Rifampicina

Inibidores do CYP 2C9 omeprazol pantoprazol

Inibidores CYP1A2

Ibuprofeno, Losartana

Receptor de Androstano

Morfina, Propanolol, Carvedilol, Metoprolol, ADT, Fluox, codeine

Suco de grape-fruit Eritromicina

Receptor de Pregnano X

Ciclosporin, tacrolimus, nifedipine, verapamil, Estatinas,estradiol, progesterone, testosterone,

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Fatores que Influenciam o Metabolismo

Indutores e Inibidores enzimticos

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Indutores e Inibidores enzimticos

Um nico copo de suco de pode aumentar mais de trs vezes a rea sobre a Curva do Diazepam. (o que isso quer dizer ?)
Curva vermelha Varfarina Curva verde Varfarian+Rifampicina.

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Fatores que Influenciam o Metabolismo

Variao individual

Variao individual

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EXCREO
Processo pelo qual um frmaco ou metablito eliminado do organismo. A depurao de um frmaco o parmetro farmacocintico que limita mais significativamente o tempo de ao do frmaco no seu alvo.

EXCREO
O rim o mais importante rgo de excreo.

A bile e as fezes constituem importantes vias de excreo de alguns frmacos que so metabolizados no fgado

Vias de Eliminao
Tambm podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lgrimas e leite (so lipossolveis e no-ionizados)

Excreo renal das drogas

Excreo atravs da urina: - Filtrao glomerular - Secreo tubular ativa - Reabsoro tubular passiva

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Excreo renal das drogas

Excreo atravs da urina: - Filtrao glomerular - Secreo tubular ativa - Reabsoro tubular passiva Os produtos de metabolismo de fase I e II so quase sempre depuradas mais rapidamente que o composto original. Somente excretado frmacos polares e livres ou metablitos polares

Excreo das drogas

Taxa de eliminao de um frmaco do corpo em relao concentrao plasmtica do frmaco.

Excreo das drogas

Para a maioria das drogas a Depurao constante na faixa teraputica.

Excreo das drogas

Ordem Zero (ou Pseudo Ordem Zero) Proporcional Saturvel Cintica de Primeira Ordem No saturvel Taxa de eliminao dependente de Cp

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Influncia do pH na excreo
Urina - meio aquoso - Substncias cidas pH urina bsico - Substncias bsicas pH urina cido

Influncia do pH na excreo

O volume da urina tambm influencia na depurao da droga

Esquemas posolgicos

Percurso da droga no organismo

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Percurso da droga no organismo

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