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PROSTAGLANDINAS


PROSTAGLANDINAS: So substncias pertencentes famlia dos eicosanides.

EICOSANIDES: Constituem um grande grupo de mediadores derivados do cido
graxo poli- insaturado, o CIDO ARACDNICO (AA), que aps ser sintetizado,
incorporado aos fosfolpides da membrana citoplasmtica.

MEDIADORES: So substncias que ao contrrio dos hormnios no so
exclusivamente sintetizadas por clulas glandulares, mas sim por um grande nmero
de tipos celulares.

Os eicosanides agem como hormnios locais atravs de ligaes com receptores de
membrana, na vizinhana do seu local de sntese, sendo rapidamente degradados
(segundos ou minutos).
efeito autcrino: agem na mesma clula que os sintetizou
efeito parcrino: agem nas clulas vizinhas



Sntese dos eicosanides: Inicia- se na m. citoplasmtica onde a fosfolipase A2 (PLA2)
catalisa a liberao do aracdonato dos fosfolpides. A PLA2 ativada por hormnios que
atuam via protena G e por outros estmulos como fatores de crescimento (EGF, PDGF) e
estmulos no especficos como trauma celular incluindo isquemia e hipxia, espcies reativas
de O2 (ROS) ou stress osmtico. Pode ocorrer formao do AA atravs do diacilglicerol
ativado pelas PL C ou D.

O AA liberado durante a sntese dos eicosanides, por si s uma substncia sinalizadora.
Entretanto, os produtos do seu metabolismo, que so os eicosanides, so metabolicamente
ativos, e de grande importncia.

A natureza especfica dos produtos gerados depende do estmulo inicial para a liberao do
AA, bem como da enzima disponvel, que determinada em parte pelo tipo celular envolvido.

Os principais representantes dos eicosanides so:

- prostaglandinas (PGs)
- prostaciclinas (PGI2)
- tromboxanes (TXs)
- leucotrienos (LTs)

e seus efeitos biolgicos so inmeros, atuando:
- como 2 mensageiro de hormnios hidroflicos (tirotrofina, corticotrofina)
- no controle da contrao do m. liso (vasos, brnquios, tero)
- na inflamao
- na produo da mucosa gstrica (estimula liberao de muco)
- no metabolismo sseo, SNA, sistema imune, movimento e agregao celulares
(leuccitos e plaquetas), sendo tambm sinalizadores eficazes da dor.
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3 grandes vias enzimticas do metabolismo do AA esto presentes no rim:
via das ciclooxigenases (COX) - formao de PGs e TXs
via das lipoxigenases (LO) - formao de cidos mono-, di-, e tri-
hidroxieicosatetraenico (HETEs), LTs e lipoxinas
via da citocromo P-450 (CYP450) - formao de cidos epoxieicosatrienicos
(EETs), seus correspondentes diis, HETEs e derivados monooxigenados do
AA.

Dietas contendo leo de peixe, ricas em AG poli-insaturados w3 interferem no metabolismo,
competindo com a oxigenao do AA atravs das 3 vias mencionadas, resultando na formao
de produtos finais biologicamente inativos.

Interferncia com a produo de lipdeos pr-inflamatrios parece ser responsvel pelos
efeitos benficos do leo de peixe na nefropatia por IgA e nas doenas cardiovasculares.


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VIA DAS CICLOOXIGENASES: a pp via do metabolismo do AA no rim.

A COX (PG sintase G2/H2) a enzima responsvel pela converso inicial do AA em PGG2 e
subsequentemente em PGH2.
A COX foi purificada e clonada em 1988 e verificou- se que largamente expressa.

Posteriormente descobriu- se outra COX, que dinamicamente regulada e era responsvel
pela produo aumentada da produo de prostanides durante a inflamao. Esta 2
isoforma, induzvel, foi denominada de COX-2 e a outra, de COX-1.

COX-1 e COX-2 so codificadas por genes distintos, localizados em diferentes cromossomos
(9 e 1, respectivamente). Os genes tb so sujeitos a sinais reguladores bem diferentes.

Regulao da expresso das COX-2
A expresso das COX-2 nas clulas altamente regulada por vrios processos, em resposta
aos mesmos estresses que ativam a liberao do AA (ou seja, alteraes de volume, shear
stress, hipxia), bem como em resposta a uma grande variedade de citocinas e fatores de
crescimento, incluindo o fator de necrose tumoral, IL-1b, EGF e PDGF.

A ativao da transcrio do gene da COX-2 mediada atravs da ativao de vrios fatores
de transcrio que se ligam e ativam seqncias na regio 5 do gene da COX-2 para o fator
nuclear-kB (NF-kB), NF-IL6/C-EBP e para o elemento de resposta (CRE) ao monofosfato
cclico de adenosina (cAMP).
A induo do RNAm da COX-2 pela endotoxina (lipopolissacride) pode tambm envolver
stios para CRE e para NF-kB.

Glicocorticides: suprimem a expresso de COX-2 e a sntese de PGs, o que responsvel
pelo seu efeito anti-inflamatrio.

Diferenas na estrutura qumica entre as COX possibilitaram o desenvolvimento de inibidores
seletivos da COX-2 para uso como agentes analgsicos, antipirticos e anti-inflamattios.

Expresso das COX-2 no rim

RNAm da COX-2 est presente em nveis baixos mas detectveis, no rim adulto normal de
mamferos, estando altamente restrita s clulas da mcula densa e em poucas clulas do ramo
ascendente grosso cortical da ala de Henle (CTAL), imediatamente adjacente mcula
densa.
Est presente tb nas clulas intersticiais medulares (na ponta da papila).
Esta localizao sugere um papel dos prostanides na regulao da funo renal, e em
particular no feedback tubulo-glomerular.
Em cultura de clulas da mcula densa, a reduo de Cl- extracelular causou aumento
da expresso da COX-2.
Inibidores no-especficos da COX foram capazes de impedir a liberao de renina
mediada por sinalizao na mcula densa.
Induo do aumento da renina (dieta pobre em sal, inibio da ECA, uso de diurticos,
hipertenso renovascular experimental) so capazes de qumentar o RNAm da COX-2
na mcula densa e CTAL.
Alguns estudos sugerem que os prostanides derivados da COX-2 so predominantemente
vasodilatadores.
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Expresso das COX-1 no rim

Embora os fatores que regulam e determinam o papel da expresso das COX-2 no rim estejam
sendo cada vez mais esclarecidas, o papel das COX-1 permanece obscuro.
A COX-1 constitutivamente expressa em plaquetas, na microvasculatura renal e nas clulas
epiteliais parietais do glomrulo.
Ela abundantemente expressa no ducto coletor.
pouco expressa no tbulo proximal ou no TAL.


COMPLICAES RENAIS DO USO DE INIBIDORES DAS COX
[drogas anti-inflamatrias no esterides (NSAIDs)]

Reteno de sdio, edema, insuficincia cardaca congestiva e hipertenso. Estas
complicaes podem ocorrer tb em pacientes utilizando NSAIDs COX-2-seletivos.
Ocorre devido a mltiplos mecanismos:
- reduo da FG e do fluxo sangneo medular
- PGE2 causa inibio direta da absoro de Na+ na TAL e no ducto coletor
Hiperkalemia devido supresso do SRA
IRA uma complicao bastante descrita do uso de NSAIDs, sendo geralmente 2aria
incapacidade de produzir prostanides endgenos benficos, quando o rim
dependente deles para o seu funcionamento normal. Tem sido registrado tanto em
pacientes recebendo NSAIDs no-seletivos quanto naqueles recebendo os COX-2
seletivos, ocorrendo com mais freqncia em pacientes com depleo de volume ou
insuficincia renal pr- existentes, ICC, diabetes ou idosos.
Necrose papilar, nefrite intersticial, sndrome nefrtica, disgenesia renal (em RN de
grvidas que receberam a droga no 3 trim da gravidez).


RECEPTORES DOS PROSTANIDES

1. Tromboxanes: (receptores TP)
So receptores transmembrana acoplados protena G, capazes de ativar mecanismos
sinalizadores acoplados ao Ca+2.
Tanto o endoperxido PGH2 ou seu metablito, o TXA2, podem ativar o receptor TP.
RNAm do TP: no glomrulo e na vasculatura renal.
TXA2 causa contrao das clulas mesangiais glomerulares, e vasoconstrio na
microcirculao glomerular.

2. Prostaciclinas (PGI2): (receptores IP)
Assim como os receptores DP e EP2/EP4, sinalizam predominantemente atravs do aumento
da gerao de AMPc.
Nos homens, RNAm expressa-se no rim, fgado e pulmo.
PGI2 um vasodilatador da microcirculao glomerular e participa na regulao da liberao
de renina.

3. Prostaglandina D2 (PGD2): (receptores DP)
RNAm do DP: nas leptomeninges, retina e leo, mas no detectado no rim.
PGD2 um mediador da vasodilatao e inibidor da agregao plaquetria, afeta o ciclo sono-
viglia, a sensao de dor e a temperatura corporal. Seu papel no rim pouco conhecido.
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4. Prostaglandina F2a (PG F2a): (receptores FP)
RNAm do FP: no ovrio e rim. Em menor quantidade no pulmo, estmago e corao.
PG F2a um potente constritor do m. liso do tero, brnquios e vasos sangneos. Entretanto
os receptores FP endoteliais podem ter papel vasodilatador.
FP bastante expresso na pele, onde pode ter importante papel na carcinognese.

5. Prostaglandina E (PGE): (receptores EP1, EP2, EP3 e EP4 )

- receptores EP1: RNAm predomina no rim (pp ducto coletor), mucosa gstrica e
supra-renal.
Ativao do Ep1 aumenta Ca+2 intracelular, e inibe a reabsoro de Na+ e gua no
ducto coletor.
Parece ter ao constritora na vasculatura e no mesngio. Parece exercer estmulo para a
proliferao mesangial.
- receptores EP2: RNAm em tero, pulmo e bao, com pouca expresso no rim.
expresso em clulas intersticiais renais em cultura.
Tem papel na ovulao e fertilizao. Tem efeito vasodilatador.
- receptores EP3: RNAm no rim (TAL e ducto coletor), tero, supra-renal e estmago.
Tem importante papel na regulao do transporte de sal e gua ao longo do nefron, inibindo
sua absoro. Existem evidncias de que possui efeito vasopressor importante.
- receptores EP4: RNAm expresso no timo, leo, pulmo bao, supra-renal e rim (pp
no glomrulo, regula a microcirculao e a liberao de renina). Tem efeito predominante
vasodilatador. responsvel pelo efeito da PGE
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no ducto coletor inibindo a absoro de
gua estimulada pela AVP.


METABLITOS DA COX E DOENAS RENAIS

Leso inflamatria glomerular: o aumento da resistncia vascular renal parece ser
mediado pelo TXA2.
Leso no-inflamatria glomerular: papel das PGs demonstrado em modelos
experimentais de ablao renal subtotal. Aumento da sntese glomerular de PGE2 e
TXA2 foi demonstrado na nefrite passiva de Heymann.
IRA: em modelos experimentais de IRA por gentamicina (ref 603, pg 767 Brenner),
glicerol, contraste radiolgico, ou por administrao de endotoxina, verificou-se
associao com reduo da sntese de PGs.
Estudos em pacientes com ICC confirmam que o aumento da sntese de PGs crucial
em proteger o rim de vrias influncias vasoconstritoras nesta condio.
Obstruo do trato urinrio: obstruo crnica (> 24h) aumenta sntese intra-renal de
PGs e TXA2.
Participao na fisiopatologia em outras situaes: Rejeio ao enxerto e Ntx CsA
(aumento da TXA2), cirrose heptica e sndrome hepato-renal (aumento da PGI2),
diabetes mellitus (aumento da COX-2), gravidez normal (aumento de PGs
vasodilatadoras) e reduo da PGI2 na hipertenso da gravidez.

Profa. Dra. Elisa Mieko Suemitsu Higa
Profa. Associada da Disciplina de Medicina de Urgncia
Pesquisadora da Disciplina de Nefrologia

Resumo e figuras de: The Kidney/ Brenner/ volume I/ Edio 2004/2008