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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia

revisão RESUMO

A acromegalia acarreta uma série de distúrbios ao sistema cardiovascular,


decorrentes da exposição crônica a níveis elevados de GH e IGF-1. Estes distúr-
bios são os principais responsáveis pelo aumento da mortalidade de acromegáli-
cos. Entre as várias formas de acometimento cardiovascular, destaca-se a
miocardiopatia acromegálica, entidade caracterizada, inicialmente, pelo es-
DANIELA FEDRIZZI tado hiperdinâmico, seguido de hipertrofia ventricular esquerda concêntrica
MAURO ANTONIO CZEPIELEWSKI e disfunção diastólica por déficit de relaxamento, culminando com disfunção
sistólica e, por vezes, insuficiência cardíaca franca. Além disso, são também
relevantes as arritmias, as valvulopatias, sobretudo mitral e aórtica, a cardio-
Unidade de patia isquêmica, a hipertensão e os distúrbios dos metabolismos glicêmico e
Neuroendocrinologia do Serviço lipídico. Nesta revisão são abordados os principais aspectos clínicos e prog-
de Endocrinologia do Hospital nósticos destas entidades, os efeitos do tratamento da acromegalia sobre
de Clínicas de Porto Alegre; elas e as repercussões correspondentes sobre a sobrevida dos pacientes.
Programa de Pós-Graduação (Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/9:1416-1429)
em Ciências Médicas:
Descritores: Acromegalia; Miocardiopatia acromegálica; Hipertensão se-
Endocrinologia, Metabolismo e
cundária; Risco cardiovascular
Nutrição da Faculdade de
Medicina da Universidade
Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil.
ABSTRACT

Cardiovascular Disturbances in Acromegaly.


Acromegaly causes a number of disorders in the cardiovascular system, re-
sulting from chronic exposure to high levels of GH and IGF-1. Such disorders
are the main responsible for increased mortality rates among acromegalic
patients. Among several forms of cardiovascular impairment is acromegalic
cardiomyopathy, an entity that is initially characterized by a hyperdynamic
state, followed by concentric left ventricular hypertrophy and diastolic dys-
function due to relaxation deficit, culminating in systolic dysfunction and
sometimes heart failure. In addition, arrhythmias and heart valve diseases
are also relevant, especially mitral and aortic, ischemic heart disease, hyper-
tension, and glucose and lipid metabolism disorders. This review approaches
the main clinical and prognostic aspects of these entities, the effects of acro-
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megaly treatment on them, and the respective consequences on patient sur-


vival. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/9:1416-1429)
Keywords: Acromegaly; Acromegalic cardiomyopathy; Secondary hyperten-
sion; Cardiovascular risk

INTRODUÇÃO

Recebido em 16/4/2008
A cromegalia é a doença endócrina resultante do excesso crônico de hor-
mônio do crescimento (GH), em virtude, na maioria dos casos, de ade-
noma hipofisário secretor de GH. Ocorre com prevalência de 60 casos por
Aceito em 28/8/2008 milhão e incidência estimada em três a quatro casos por milhão de pessoas

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por ano (1). Homens e mulheres parecem ser igual- O progresso das modalidades de tratamento da acro-
mente afetados e a idade média de apresentação da do- megalia se fez acompanhar de redução de sua mortali-
ença situa-se entre 40 e 50 anos (1). dade, embora ainda seja elevado o percentual de óbitos
A acromegalia pode ser causada por tumores hipofi- e complicações por problemas cardíacos decorrentes da
sários ou por doenças extra-hipofisárias (2). Independen- acromegalia. Aparentemente, a despeito da melhora dos
temente da etiologia específica, a doença caracteriza-se índices de cura e da busca de parâmetros mais rigorosos
por níveis elevados de GH e IGF-1, com conseqüentes de controle bioquímico, não parece estar ocorrendo di-
sinais e sintomas decorrentes do hipersomatotropismo minuição proporcional dos distúrbios cardiovasculares.
(2). Os efeitos do excesso de GH e IGF-1 sobre o cres- Isso sugere que há outros fatores implicados na patogê-
cimento acral e visceral e sobre o metabolismo ocorrem nese destes distúrbios, além do aumento do GH e do
insidiosamente. Os efeitos somáticos mais conhecidos IGF-1, talvez com igual ou até maior impacto do que
são: aumento de extremidades e de partes moles, desfi- os níveis hormonais propriamente ditos. Recente e ex-
guração facial, hiper-hidrose e artropatias. Além disso, tensa metanálise demonstra que o aumento da mortali-
há uma série de efeitos sistêmicos já bem caracteriza- dade por todas as causas em pacientes acromegálicos é
dos, entre os quais se destacam as alterações do me- achado consistente de mais de 16 estudos selecionados
tabolismo da glicose, dos sistemas cardiovascular e na literatura (11). Mesmo entre pacientes tratados com
respiratório e o aumento da incidência de neoplasias cirurgia transesfenoidal, a mortalidade persiste elevada
de cólon. Por causa de seu curso indolente, tanto a (11). Há de se considerar, ainda, a imensa heterogenei-
acromegalia em si quanto suas repercussões clínicas dade que certamente existe entre os pacientes que fo-
podem sofrer considerável atraso no seu diagnóstico ram considerados “curados”, pois os diversos métodos
e tratamento (3). para dosagem de GH atualmente disponíveis podem
O hipersomatotropismo crônico acarreta impor- levar a interpretações equivocadas, uma vez que a espe-
tantes alterações estruturais e funcionais sobre o siste- cificidade dos ensaios é muito diferente (12).
ma cardiovascular. De fato, as mortes cardiovasculares Diante do exposto, o objetivo desta revisão é exami-
são as principais contribuintes para o aumento de mor- nar os aspectos mais importantes das complicações car-
talidade na acromegalia (3-10). No recente estudo do diovasculares dos pacientes acromegálicos, bem como
Registro Espanhol de Acromegalia ocorreram 56 mor- suas relações com a progressão e o tratamento da doen-
tes em 1.219 pacientes, sendo a maioria delas de etiolo- ça. São abordados a patogênese, as manifestações clíni-
gia cardiovascular (9). Na época do diagnóstico, cas e os efeitos do tratamento da acromegalia sobre a
arritmias, hipertensão e doenças valvulares estavam pre- miocardiopatia acromegálica, as valvulopatias, as arrit-
sentes em até 60% dos pacientes (4). Com a progressão mias, a cardiopatia isquêmica, a hipertensão e as altera-
da doença, pode ocorrer a evolução para hipertrofia ções dos metabolismos glicêmico e lipídico. Assim, esta
miocárdica concêntrica e insuficiência cardíaca diastóli- revisão pretende chamar a atenção para o fato de que o
ca (4). Cerca de metade dos pacientes com acromega- manejo do paciente acromegálico deve incluir o con-
lia ativa é hipertensa, e metade destes tem evidências trole de suas diversas alterações clínicas e os distúrbios
de disfunção ventricular esquerda (2). Curiosamente, associados, além dos clássicos parâmetros hormonais
a hipertrofia ventricular esquerda também é descrita em (GH e IGF-1).
cerca de metade dos pacientes acromegálicos normo-
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tensos (2). A coexistência de hipertensão e doença ar- MIOCARDIOPATIA ACROMEGÁLICA


terial coronariana responde pela maior parte do
acometimento cardiovascular encontrado nos pacientes Atualmente, é consenso entre os autores a existência de
com acromegalia. Também costuma estar presente miocardiopatia específica da acromegalia, que é parcial-
miocardiopatia específica da doença, mediada pelo ex- mente reversível com a diminuição dos níveis de GH e
cesso de GH e IGF-1 (2). O controle efetivo dos níveis IGF-1 (6). A fibrose intersticial é o principal achado,
destes hormônios resulta melhora global da função car- similar à miocardite multifocal, porém sem necrose e
diovascular. com aumento da apoptose dos miócitos cardíacos (6).
Não obstante o muito que já se sabe sobre as reper- Cerca de 20% dos acromegálicos jovens (abaixo dos 30
cussões da acromegalia no sistema cardiovascular, di- anos) e normotensos têm hipertrofia cardíaca (13). Em
versos aspectos continuam suscitando controvérsia. pacientes com menos de 40 anos de idade e com acro-

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megalia ativa por 3 a 7 anos, 54% tinham evidências que em controles pareados pela idade (13). Tais acha-
ecocardiográficas de hipertrofia ventricular esquerda, dos sugerem que a hipertrofia cardíaca seja evento pre-
aumentando para 72% em pacientes entre 41 e 60 anos coce na acromegalia, e que piore proporcionalmente
e com maior duração de doença (14). Ou seja, a hiper- com a duração da atividade da doença.
trofia cardíaca sem dilatação ventricular é achado co- Casini e cols. (18) analisaram 40 pacientes acrome-
mum e precoce na acromegalia. gálicos, com o objetivo de avaliar os fatores determi-
A primeira descrição da miocardiopatia acromegáli- nantes da hipertrofia ventricular esquerda, concluindo
ca como entidade clínica distinta foi de Sacca e cols., que a presença de hipertensão arterial e os níveis de
que descreveram sua evolução em três estágios: preco- IGF-1 foram os principais determinantes da hipertrofia.
ce, típica de pacientes jovens e com curta duração, ca- Lopez-Velasco e cols. (19), estudando alterações car-
racterizada por freqüência cardíaca elevada e aumento díacas em acromegálicos por meio de ecodopplercar-
do débito sistólico; intermediária, caracterizada por hi- diografia, encontraram aumento de massa ventricular
pertrofia cardíaca e disfunção diastólica; e tardia, com esquerda, débito cardíaco e tempo de relaxamento iso-
diminuição da função sistólica, culminando em insufici- volumétrico, independentemente da presença ou da
ência cardíaca, se o excesso hormonal não for tratado ausência de hipertensão arterial. Estes achados corro-
adequadamente (14,15). boram o papel da miocardiopatia acromegálica na pato-
A fibrose intersticial constitui a principal anormali- gênese das alterações morfofuncionais cardíacas destes
dade histológica encontrada na miocardiopatia acrome- pacientes.
gálica (3). Subseqüentemente, ocorre desarranjo gradual A hipertrofia cardíaca está associada a alterações
da arquitetura cardíaca por meio da deposição de coláge- funcionais, entre as quais se destaca a diminuição da
no extracelular, desorganização miofibrilar e áreas de in- capacidade de enchimento ventricular (3). Estudos com
filtrado linfomononuclear, caracterizando padrão de ecodopplercardiografia documentaram diminuição da
miocardite (3). Em estudo de biópsias de tecido cardía- onda de enchimento diastólico e aumento do tempo de
co, obtidas durante cateterismos feitos em pacientes relaxamento isovolumétrico (6,14). Esses distúrbios
acromegálicos, detectou-se aumento da apoptose dos podem permanecer assintomáticos por vários anos.
miócitos cardíacos e fibroblastos intersticiais, inversa- Além disso, na presença de disfunção diastólica, a recu-
mente correlacionado ao débito cardíaco (3,14). peração incompleta de pré-carga adequada pode afetar
A característica mais importante da chamada mio- os parâmetros sistólicos durante esforço físico (6,14).
cardiopatia acromegálica é a hipertrofia cardíaca. Em- Colao e cols. (3) ao estudarem coorte de acromegálicos
bora a hipertrofia de ventrículo esquerdo seja o achado normotensos e sem diabetes encontraram associação
clássico, o ventrículo direito pode estar igualmente en- inversa entre função diastólica e tempo estimado de dura-
volvido (14). Mesmo utilizando-se métodos de corre- ção da doença. Isso confirma que a exposição prolongada
ção da massa ventricular (altura, superfície corporal), a ao excesso de GH/IGF-1 deteriora o desempenho car-
prevalência de hipertrofia ventricular esquerda em acro- díaco, mesmo na ausência de hipertensão e diabetes (3).
megálicos persiste elevada (16). A idade e o tempo de Considerando a miocardiopatia acromegálica como
duração da acromegalia são os principais determinantes complicação da acromegalia, pode-se inferir que o tra-
do acometimento cardíaco. Dados de autópsias e in tamento da doença de base deve reverter ou ao menos
vivo dão conta de freqüência de hipertrofia cardíaca de minorar as manifestações sobre o miocárdio. Diversos
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mais de 90% em pacientes com doença de longa duração estudos apontam esta direção. Dados epidemiológicos
(6). Em pacientes mais jovens e com menor duração da mostram que o sucesso do tratamento da acromegalia
acromegalia, pode igualmente ocorrer hipertrofia car- está associado à redução consistente da morbimortali-
díaca, como já foi mencionado anteriormente. Em pa- dade cardiovascular, seja este tratamento feito por ci-
cientes com duração estimada da acromegalia de menos rurgia, radioterapia, análogos de somatostatina ou
de 5 anos, a massa do ventrículo esquerdo era 36% associações entre estes métodos. Observam-se mudan-
maior do que a dos controles (17). Outro grupo, estu- ças estruturais no coração com a adequada redução dos
dando pacientes acromegálicos cujo critério de seleção níveis de GH e a normalização do IGF-1 (14). A maior
era a idade cronológica (menos de 30 anos), encontrou parte dos estudos que chegaram a esses resultados eram
maiores índices de massa ventricular esquerda e maior de curta duração (de 2 a 12 meses) e usaram análogos
incidência de déficit de relaxamento nos pacientes do da somatostatina. A adenomectomia melhorou a taxa

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de mortalidade entre pacientes, nos quais se alcançou a esquerdo, além de aumento da tolerância ao exercício,
remoção completa do tumor ou o controle bioquímico nos pacientes tratados.
com o tratamento adjuvante pós-cirúrgico (20). Por Mais recentemente, o pegvisomanto, um antago-
outro lado, um grupo de pacientes submetidos à radio- nista do receptor de GH, também demonstrou exercer
terapia mostrou piora das alterações ecográficas e ele- efeitos benéficos sobre a estrutura cardíaca. Em um es-
trocardiográficas durante o seguimento a longo prazo tudo com 17 pacientes submetidos a tratamento com
(21). Aqui cabe a ressalva de que este grupo foi avalia- pegvisomanto, o uso da droga pelo período de 18 me-
do na década de 1980, quando os critérios de cura da ses mostrou diminuição do tempo de relaxamento iso-
acromegalia eram diferentes, portanto alguns deles po- volumétrico e do índice de massa ventricular esquerda,
deriam estar ainda com níveis hormonais que hoje seriam bem como aumento da fração de ejeção, refletindo me-
considerados doença em atividade. Assim, vários acha- lhora tanto da função diastólica quanto da função sistó-
dos sugerem que a melhora dos parâmetros cardiovascu- lica (27).
lares depende do sucesso do tratamento empregado. Em resumo, a miocardiopatia acromegálica é com-
O remodelamento cardíaco nos pacientes tratados plicação freqüente da acromegalia não controlada, tem
parece ocorrer rápida e significativamente. Colao e cols. espectro variado de manifestações clínicas e pode evo-
(22) descrevem a redução de massa ventricular esquer- luir para disfunções diastólica e sistólica. O controle
da em pacientes de todas as idades, bem como o retor- agressivo da hipersecreção de GH/IGF-1 – ressecção
no a índices de massa ventricular normais em metade do adenoma hipofisário, tratamento medicamentoso
dos pacientes estudados. A remoção do adenoma so- ou radioterapia, isolados ou associados – pode minimi-
matotrófico resultou em melhora da massa ventricular e zar ou até mesmo reverter a disfunção cardíaca decor-
do desempenho diastólico em um grupo de 30 pacien- rente desta miocardiopatia.
tes acromegálicos virgens de tratamento (23). Em
uma coorte de 18 pacientes curados acompanhados
por cinco anos, houve significativa melhora da fração ARRITMIAS
de ejeção durante o esforço e da freqüência cardíaca em
repouso, independentemente do método de tratamen- Comparadas às alterações estruturais e funcionais, as
to empregado (cirurgia versus cirurgia mais análogo da alterações do ritmo cardíaco são menos documentadas
somatostatina) (22). A análise cardíaca por ecorrefrin- (14). Sabe-se que a freqüência e a gravidade das arrit-
gência, que é medida indireta da fibrose miocárdica, mias ventriculares são maiores em acromegálicos quan-
apresentou reversão dos índices a parâmetros normais do comparados aos controles; especificamente, 48% dos
após a cura da acromegalia (24). acromegálicos tinham arritmias ventriculares comple-
Entretanto, a recuperação da função cardíaca não xas, em um estudo de Kahaly e cols. (28), comparados
depende apenas do controle bioquímico estrito da com somente 12% dos controles. As extra-sístoles su-
acromegalia, mas também da idade dos pacientes e do praventriculares não parecem ocorrer mais freqüente-
tempo de duração do hipersomatotropismo anterior à mente em acromegálicos; ao contrário, extra-sístoles
intervenção. Em um grupo de 22 acromegálicos ade- ventriculares, fibrilação atrial paroxística, doença do nó
quadamente controlados, houve reversão da hipertro- sinusal, taquicardia ventricular e bloqueios de ramo são
fia ventricular esquerda em todos os pacientes do arritmias comuns em acromegálicos, especialmente em
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grupo mais jovem e em apenas metade dos pacientes picos de esforço físico.
com mais de 40 anos de idade (25). É importante Os pacientes acromegálicos podem apresentar au-
ressaltar que neste estudo não foram incluídos pa- mento da duração do intervalo QT, o que é considera-
cientes hipertensos. do fator de risco estabelecido para arritmias cardíacas
Uma metanálise de estudos com análogos da soma- potencialmente fatais. Fatti e cols. (29) estudaram o
tostatina avaliou o impacto desse tratamento sobre uma impacto do tratamento com análogos da somatostatina
série de parâmetros cardíacos (26), relacionados direta sobre a duração do QTc, encontrando redução desse
ou indiretamente à miocardiopatia acromegálica. En- intervalo a níveis comparáveis com os dos controles.
controu-se redução da freqüência cardíaca, do índice Hermann e cols. (30) avaliaram a ocorrência de po-
de massa ventricular esquerda, da espessura do septo tenciais ventriculares tardios na acromegalia ativa. Os
interventricular e da parede posterior do ventrículo potenciais tardios são ondas de baixa amplitude e alta

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freqüência na porção terminal do complexo QRS no Os autores teorizaram que estes achados poderiam ter
eletrocardiograma (ECG), e são considerados predito- ocorrido em razão da menor duração da doença valvular
res de eventos arrítmicos em pacientes com infarto do nestes pacientes. Posteriormente, o mesmo grupo reava-
miocárdio prévio. Os pesquisadores encontraram po- liou os pacientes utilizando ecocardiograma com Dop-
tenciais tardios no ECG em 56% dos pacientes com pler após o período de acompanhamento de um e meio
acromegalia ativa, em 6% dos pacientes com acromega- até três anos, encontrando aumento significativo da
lia controlada e em nenhum dos controles (30). ocorrência de doença valvular com o tempo (presente
O uso do holter pode ser de importância especial na em 46% dos pacientes no início e em 67% no final do
avaliação pré-operatória dos pacientes acromegálicos, já estudo) (36). Este aumento foi significativo apenas para
que arritmias graves podem ser causa de morte súbita a doença valvular mitral, e somente o grupo com acro-
na acromegalia. Um estudo multicêntrico realizado na megalia não-controlada apresentou aumento significati-
Itália relatou a ocorrência de extra-sístoles ventriculares vo da prevalência de valvulopatia. O controle adequado
em 33% dos pacientes acromegálicos avaliados por hol- da secreção de GH foi associado com função valvular
ter de 24 horas (31). estável durante o tempo de seguimento do estudo (36).
Entretanto, ainda não se conhece o tempo necessário de
controle adequado de doença para prevenir deteriora-
VALVULOPATIAS ções posteriores da doença valvular.
As valvulopatias em pacientes acromegálicos podem,
A doença valvular cardíaca é importante componente da
em tese, decorrer do tratamento com agonistas dopami-
disfunção ventricular, mas as alterações das válvulas mi-
nérgicos. Nos últimos anos, surgiram diversos estudos re-
tral ou aórtica têm sido relativamente pouco abordadas
lacionando o uso desses fármacos ao desenvolvimento de
na acromegalia (32). Lie e Grossman (33) encontraram
fibrose valvular. Histologicamente, as alterações descritas
alterações mitrais e aórticas em 19% dos casos em sua
assemelham-se àquelas encontradas na síndrome carcinói-
série de autópsias. Ohtsuka e cols. (34) descreveram fra-
de e no uso de derivados do ergot ou de fenfluramina. A
gilidade do anel valvar e desarranjo dos folhetos, acom-
maioria dos casos relatados ocorreu em pacientes que usa-
panhados por regurgitação e estenose valvar. Colao e
vam pergolida para o tratamento de doença de Parkinson,
cols. (32), ao avaliarem as válvulas mitral e aórtica em 64
mas já há descrições de valvulopatia com cabergolina e
pacientes acromegálicos e 64 controles, encontraram
também com bromocriptina (37,38). Até o momento,
prevalência mais alta de doença valvular nos pacientes
não há relatos sobre o desenvolvimento de doença valvu-
(tanto curados quanto com doença ativa) do que nos
lar em pacientes usando agonistas dopaminérgicos, especi-
controles. Entre os sujeitos que não tinham hipertrofia
ficamente para o tratamento da hipersecreção de GH, mas
ventricular esquerda, no mesmo trabalho, apenas os por-
não há razão teórica para que isso não ocorra também
tadores de acromegalia tinham alterações valvares (32).
neste contexto.
Pereira e cols. (35) investigaram a prevalência de do-
Em suma, a doença valvular na acromegalia é
ença valvular em 40 acromegálicos (22 pacientes em re-
componente significativo da morbidade cardiovascu-
missão e 18 com doença ativa) e 120 controles. Por meio
lar ocasionada pela doença. Parece estar relacionada
de ecocardiograma com Doppler, foi encontrada regur-
predominantemente ao tempo de duração da acrome-
gitação aórtica em 30% dos pacientes, contra 7% dos
galia e acomete, em especial, a válvula mitral. Os pa-
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controles, e regurgitação mitral em 35% dos pacientes,


cientes acromegálicos necessitam avaliação cardíaca
contra 32% dos controles (35). Além disso, foi avaliada a
adequada, incluindo a realização de exame ecocardio-
contribuição de diversos fatores para a ocorrência de val-
gráfico, para estabelecer a presença e a extensão do
vulopatia, sendo encontrada significância com a duração
comprometimento valvular e instituir as medidas tera-
da acromegalia, mas não com os outros parâmetros ava-
pêuticas apropriadas.
liados, a saber: níveis de GH e IGF-1 ao diagnóstico,
idade, atividade da doença, uso de octreotide e presença
de hipertensão arterial (35). É interessante observar que CARDIOPATIA ISQUÊMICA
nesse trabalho todos os pacientes com alterações valvula-
res tinham função ventricular esquerda normal e 85% A doença coronariana na acromegalia ainda não está
deles tinham dimensões cardíacas também normais. totalmente caracterizada, não obstante as evidências

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epidemiológicas apontando a cardiopatia isquêmica Admitindo-se as alterações endoteliais e vasculares


como um dos principais fatores de morbimortalidade anteriormente descritas, é de se esperar repercussões
da doença. Entretanto, os dados mais específicos sobre destas alterações na macrocirculação, com consequente
a doença coronariana são oriundos, sobretudo, de sé- surgimento e/ou agravamento da aterosclerose. A es-
ries de autópsia. O estudo de Lie e Grossman (33), por pessura da íntima-média da carótida foi avaliada em 45
exemplo, mostrou que, de 27 pacientes com acromega- acromegálicos, curados ou não, e em 30 controles pa-
lia submetidos à autópsia, 11% apresentavam doença reados por idade e sexo, encontrando-se aumento da
arterial coronariana significativa, 15% tinham evidência espessura daquela camada vascular nos pacientes, inde-
de infarto do miocárdio antigo e em 24% se observou pendentemente do estado bioquímico da doença (44).
aterosclerose significativa em aorta abdominal. Entretanto, a prevalência de placas ateroscleróticas bem
O endotélio é metabolicamente ativo e tem papel definidas não foi diferente entre os dois grupos (44).
fundamental na homeostase vascular por meio da libe- Estudo semelhante realizado no Japão, com 21 acro-
ração parácrina ou autócrina de diversas substâncias megálicos e 42 controles pareados, obteve resultado
(6). O endotélio saudável modula o tônus da muscula- bem diferente: a média da espessura da íntima-média
tura lisa vascular e regula vários processos aterogênicos, nos pacientes foi significativamente menor do que nos
incluindo a adesão e a agregação plaquetária, a oxida- controles, enquanto 11 dos 21 pacientes acromegálicos
ção das LDL, a síntese de citoquinas pró-inflamatórias não tinham nenhum sinal de aterosclerose (aumento da
e a proliferação de músculo liso (6,39). A disfunção da espessura da íntima-média e/ou placas ateroscleróticas
célula endotelial é hoje reconhecida como o evento de- visíveis) (7). Nesse estudo, os níveis de IGF-1 eram
sencadeante do desenvolvimento do processo ateros- maiores e a prevalência de hipertensão arterial era me-
clerótico (39). A obesidade e a resistência insulínica nor nos pacientes sem alterações ateroscleróticas, suge-
estão associadas com alterações na vasodilatação media- rindo, segundo os autores, possível papel protetor do
da pelo endotélio, indicando que a obesidade está asso- IGF-1 nesses pacientes.
ciada à disfunção endotelial. Esta última poderia, Dados mais recentes continuam apontando a impor-
portanto, contribuir para o aumento do risco de ateros- tância do acometimento coronariano e cerebrovascular
clerose em indivíduos obesos e insulino-resistentes, na acromegalia. Uma pesquisa finlandesa publicada em
como aqueles portadores de acromegalia (6). 2005, por exemplo, refere como causa mortis a doença
Existem alguns estudos da função endotelial na arterial coronariana em 13% dos casos e a doença cere-
acromegalia que relatam alterações hemodinâmicas e brovascular em 8% dos casos, acima de outras doenças
anormalidades na função cardiovascular. Chanson e cardíacas, neoplasias e acidentes (45). Ao mesmo tem-
cols. (40) demonstraram a redução do fluxo na artéria po, tem-se procurado avaliar mais diretamente a ocor-
braquial e o aumento da resistência vascular no ante- rência da cardiopatia isquêmica nos acromegálicos.
braço em pacientes acromegálicos. Segundo os autores, Dois estudos recentes avaliaram a aterosclerose em
a dilatação inefetiva da artéria braquial em resposta ao acromegálicos por meio da presença de calcificações co-
aumento do fluxo sanguíneo poderia ser responsável ronarianas à tomografia computadorizada. O primeiro
pelo aumento da resistência vascular do antebraço e po- estudo, de 2006, avaliou transversalmente um grupo
deria representar disfunção endotelial subjacente. Pos- de 39 pacientes acromegálicos estratificados, conforme
teriormente, o mesmo grupo descreveu diminuição da o escore de Framingham, em risco cardíaco baixo, in-
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vasodilatação dependente do endotélio, associada à termediário ou alto, comparando esta classificação com
resposta vasoconstritora exagerada, mediada pelo sis- o escore de cálcio coronariano (escore de Agatston) por
tema nervoso simpático, em pacientes acromegálicos tomografia (46). A avaliação conjunta de ambos os es-
(41). Já o grupo de Colao, ao avaliar o fluxo sanguí- cores indicou que 41% dos acromegálicos estavam em
neo braquial por ecografia, encontrou diminuição da risco para eventos coronarianos, e que havia calcifica-
dilatação mediada por fluxo na artéria braquial de pa- ções coronárias evidentes em metade deles. O segundo
cientes acromegálicos quando comparada aos contro- estudo, de 2007, foi a avaliação prospectiva de desfe-
les (42). Também está descrito menor número, chos semelhantes – comparação entre o escore de Fra-
redução de calibre de capilares e maior número de al- mingham e o escore de Agatston e registro da
ças tortuosas na microcirculação capilar periférica em ocorrência de eventos coronarianos nos 52 pacientes
acromegálicos (43). avaliados durante cinco anos subsequentes (47). Nesse

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estudo, 71% dos pacientes tinham risco cardíaco baixo, ta entre o pool de trocas de sódio e os níveis pressóricos
27% tinham risco intermediário e 2% (um paciente) ti- (3). Supôs-se, inicialmente, que a volemia e o sódio es-
nham risco cardíaco alto pelo escore de Framingham. tivessem submetidos a variações da secreção de aldoste-
Esse risco não se associou à atividade da acromegalia rona, mas isso não ficou claramente demonstrado na
ou à duração da doença. O escore de Agatston tam- literatura, tendo sido encontrados níveis normais de al-
bém não foi associado a nenhum desses dois parâmetros. dosterona, tanto em acromegálicos normotensos quan-
Além disso, o escore de cálcio teve papel importante to hipertensos (3). A atividade plasmática da renina
apenas nos pacientes com risco intermediário, como também foi normal na maioria dos estudos realizados e
ocorre na população geral. Os autores concluem que não se pôde encontrar relação entre os níveis de renina
os acromegálicos provavelmente estão sujeitos aos e atividade da doença ou níveis de pressão arterial (3).
mesmos fatores de risco coronarianos que os indiví- Entretanto, mais recentemente foi descrita associação
duos sem acromegalia, seguindo a classificação de entre hipertensão arterial e polimorfismos do gene
Framingham (47). CYP11B2 em pacientes acromegálicos (49). O CYP11B2
é um dos genes responsáveis pela transcrição da enzima
aldosterona-sintetase. O polimorfismo C-344T deste
HIPERTENSÃO ARTERIAL gene tem sido associado com a presença de hipertensão
e alterações na secreção de aldosterona em diferentes
A hipertensão arterial é considerada um dos mais impor-
populações. Os pacientes acromegálicos com esta mu-
tantes fatores prognósticos para mortalidade na acrome-
tação mostraram aumento significativo da pressão sistó-
galia, o que ficou definitivamente estabelecido após o
lica (49), o que traz novamente à pauta provável papel
trabalho de Holdaway, Rajasoorya e Gamble (10). Ape-
do sistema renina-angiotensina-aldosterona na patogê-
sar de não ser a única responsável pelo aparecimento da
nese da hipertensão na acromegalia. O mecanismo pro-
disfunção ventricular e da insuficiência cardíaca na acro-
posto seria que o citado polimorfismo alteraria a taxa de
megalia, já que, como foi visto, existe miocardiopatia
transcrição da aldosterona e sensibilizaria o sistema à
própria da doença, a coexistência de hipertensão arterial
ação estimulatória do GH sobre a adrenal (49).
agrava os efeitos da miocardiopatia acromegálica (19). A
O peptídeo natriurético atrial também foi investi-
prevalência de hipertensão nos pacientes com acromega-
gado como potencial causa de hipertensão arterial na
lia varia entre 18% e 60% em diferentes séries, e a sua
acromegalia. Os níveis de peptídeo natriurético atrial
incidência é mais alta do que a da população geral. Em
foram inicialmente descritos como normais e não-cor-
estudo com 200 acromegálicos, a prevalência de hiper-
relacionados com a atividade da doença (3). Mais re-
tensão arterial atingiu 46% dos pacientes (48). Entretan-
centemente, as atenções se voltaram aos peptídeos
to, a despeito da sua importância, a hipertensão arterial
natriuréticos tipo B, secretados pelos ventrículos cardía-
no contexto da acromegalia ainda não tem bem esclare-
cos em resposta a tensões da parede ventricular. Estes
cidos os seus mecanismos fisiopatológicos. Verifica-se
peptídeos vêm sendo considerados como hormônios
queda dos níveis pressóricos subseqüente à diminuição
cardioprotetores que compensam a disfunção cardíaca
dos níveis de GH e IGF-1 (3,6,49), o que suporta a idéia
por meio da indução da natriurese e da modulação da
de que o hipersomatotropismo está implicado no au-
hipertrofia cardíaca em resposta à expansão de volume
mento dos níveis tensionais. São diversas as possíveis ex-
e à distensão das paredes ventriculares. Estudo recente
plicações, incluindo alterações na regulação de sódio e
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encontrou níveis mais baixos de peptídeo natriurético


água, a coexistência de alterações da homeostase glicê-
tipo B em acromegálicos, e aumento destes níveis após
mica e resistência insulínica, alterações no sistema reni-
o controle da doença (50).
na-angiotensina-aldosterona, distúrbios na resistência
vascular periférica e alterações na ação do peptídeo na- Também foi estudado o efeito da rigidez de gran-
triurético atrial. des artérias sobre a hemodinâmica da circulação do pa-
ciente acromegálico. As artérias normais são estruturas
Um dos mecanismos que provavelmente contribui
complacentes, capazes de absorver as mudanças de
decisivamente para induzir hipertensão arterial na acro-
pressão que ocorrem naturalmente durante o ciclo car-
megalia é o aumento do volume plasmático (3). A evi-
díaco. A energia é absorvida durante a sístole e liberada
dência de um aumento no pool total de trocas de sódio,
durante a diástole, resultando fluxo sanguíneo periféri-
tanto em acromegálicos normotensos quanto hiperten-
co mais constante e em manutenção da perfusão coro-
sos, suporta essa idéia, uma vez que existe relação dire-

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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia
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nariana diastólica. No entanto, à medida que as artérias aumento da concentração de insulina no jejum e res-
se enrijecem, ocorre aumento da pressão sistólica cen- posta insulinêmica exagerada à sobrecarga de glicose.
tral como reflexo da maior carga imposta à periferia. A Permanecendo não-tratado, o excesso de GH provoca
elevação da pressão central e a redução da complacência hiperglicemia, perda da resposta insulinêmica à sobrecar-
arterial levam ao desenvolvimento subseqüente de hi- ga de glicose e diminuição da insulinemia em jejum (3).
pertrofia ventricular esquerda. A partir destes concei- Além de seus efeitos deletérios sobre os metabolis-
tos, foi avaliada a rigidez arterial em acromegálicos, mos glicídico e lipídico, a hiperinsulinemia pode in-
tendo sido encontrado aumento da pressão aórtica cen- fluenciar diretamente a pressão arterial por meio da
tral nos pacientes com doença em atividade (51). retenção renal de sódio; de fato, estudos com clampes
A hipertensão arterial depende também do estado euglicêmicos associam a hiperinsulinemia à hipertensão
do leito vascular periférico, incluindo as arteríolas. Ini- essencial (55). Diabéticos tipo 2 com resistência insulí-
cialmente, pensou-se que na acromegalia a resistência nica grave são particularmente sensíveis aos efeitos do
vascular sistêmica estaria diminuída, o que, associado IGF-1 no que se refere à formação de edema, o que foi
ao aumento do índice e do débito cardíaco, poderia demonstrado em estudos com administração de IGF-1
explicar o aumento da pressão arterial. Posteriormente, recombinante (56). Há também indícios de que, em
verificou-se que a resistência periférica poderia estar de indivíduos normais, o IGF-1 pode reduzir a capacidade
fato aumentada, em decorrência de alterações morfo- de excreção renal de sódio, podendo induzir edema
funcionais específicas em alguns leitos vasculares. Chan- franco em pessoas com elevada ingestão de sódio ou
son e cols. (40) apresentaram diminuição do fluxo e fluidos (56). Os pacientes acromegálicos com diabetes
aumento da resistência vascular na artéria braquial de ou tolerância diminuída aos carboidratos apresentam
pacientes acromegálicos, sugerindo distribuição assi- níveis tensionais mais elevados do que os acromegálicos
métrica do débito cardíaco. Estudo com biópsias de sem estas comorbidades (57). A pressão arterial tam-
gordura subcutânea mostrou aumento da proporção bém foi mais elevada em pacientes diabéticos do que
média/lúmen e aumento da espessura das paredes arte- em euglicêmicos, tanto entre acromegálicos (curados
riais em nove pacientes acromegálicos, sugerindo espé- ou não) quanto entre controles (3). Além disso, as alte-
cie de remodelamento com hipertrofia; não houve rações de tolerância à glicose influenciaram indepen-
correlação deste achado com níveis de GH (52). dentemente os níveis de pressão arterial de 24 horas, e
Potenciais alterações do sistema adrenérgico e suas a ausência de descenso noturno esteve associada à resis-
implicações na patogênese da hipertensão acromegálica tência insulínica em pacientes acromegálicos normo-
também foram investigadas, com resultados conflitan- tensos e hipertensos (3).
tes. A adrenalina e a noradrenalina plasmáticas foram Os efeitos do tratamento da acromegalia sobre a
descritas como normais ou aumentadas, assim como as hipertensão arterial ainda não estão bem esclarecidos, e
catecolaminas urinárias. Del Rio e cols. (53) encontra- os resultados descritos na literatura são conflitantes.
ram níveis de noradrenalina mais elevados em pacientes Houve redução discreta da pressão arterial sistólica,
acromegálicos do que em controles, níveis esses que di- mas não da diastólica, apenas nos pacientes curados da
minuíram durante infusão endovenosa de octreotide. acromegalia, em um grupo de 33 acromegálicos e 33
Todos os pacientes desse estudo eram normotensos. controles (58). Em outro trabalho, houve redução tan-
Bondanelli e cols. (54) encontraram ausência do ritmo to da pressão sistólica quanto da diastólica em acrome-
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circadiano fisiológico das catecolaminas em acromegá- gálicos com doença controlada e melhora do perfil
licos, e recuperação desse ritmo após cirurgia transesfe- circadiano da pressão em alguns desses pacientes (23).
noidal curativa. Em pacientes jovens, houve redução da pressão sistólica
É fundamental considerar o papel das alterações da após 12 meses de tratamento com análogos da soma-
glicemia e da sensibilidade à insulina no surgimento da tostatina (25). Com maior tempo de seguimento (cin-
hipertensão arterial na acromegalia. A capacidade do co anos), verificou-se melhora dos níveis tensionais em
GH em antagonizar as ações da insulina é conhecida há repouso, mas não após exercício, e apenas em pacientes
bastante tempo, e explica porque a acromegalia é mui- com doença controlada (22). Uma metanálise de 18
tas vezes complicada por resistência insulínica e diabe- estudos avaliando o efeito de análogos da somatostati-
tes melito franco. O excesso de GH induz estado de na sobre o coração não encontrou efeito significativo
resistência insulínica, manifesto inicialmente como destes sobre o controle da pressão arterial (26).

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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia
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ALTERAÇÕES METABÓLICAS E RISCO Em geral, as alterações dos lipídeos nos acromegá-


CARDIOVASCULAR licos são mais evidentes nos pacientes com alterações
concomitantes no metabolismo glicêmico, embora não
A acromegalia sabidamente está associada a anormali- se possa excluir componentes genéticos, étnico-geográ-
dades do metabolismo lipídico. Há cerca de três déca- ficos e dietéticos (3). Existem indícios de que o GH
das já se demonstrou que pacientes com acromegalia regula a síntese de Lp(a), bem como induz, quando em
ativa tinham níveis de colesterol mais baixos e níveis de excesso, a redução da atividade da lipase lipoprotéica
triglicerídeos mais altos do que os da população nor- (LPL) (3). Além disso, em pacientes acromegálicos
mal. Diversos estudos dedicaram-se a avaliar o metabo- também está descrito aumento da concentração de par-
lismo lipídico nos acromegálicos, com resultados, às tículas de LDL pequenas e densas (62), as quais estão
vezes, conflitantes (3). Os níveis de colesterol total fo- sabidamente relacionadas ao aumento de complicações
ram descritos como normais, aumentados ou até mes- cardiovasculares em pacientes diabéticos e não-diabéti-
mo diminuídos na acromegalia; a lipoproteína a (Lp-a), cos. Diversas anormalidades na composição das partí-
as LDL pequenas e densas e os triglicerídeos estavam culas de HDL em acromegálicos são sugestivas de
elevados na maioria dos estudos e o HDL foi descrito defeitos na ação da LCAT (lecitina-colesterol acil trans-
como inalterado ou diminuído (3). Outros marcadores ferase) e de diminuição da proteína transportadora de
metabólicos, como LCAT (lecitina-colesterol acil- fosfolipídios. Os defeitos na esterificação do colesterol e
transferase) e CETP (proteína transportadora de éste- na atividade da proteína transportadora de fosfolipídios
res de colesterol), apresentaram-se diminuídos em podem impedir o transporte reverso de colesterol, con-
pacientes acromegálicos (3). Em uma série de 42 pa- tribuindo para o aumento do risco cardiovascular (3).
cientes com acromegalia, 57% tinham perfil lipídico al- O GH contrabalança os efeitos da insulina sobre a
terado, contra 51% dos controles, visto que a Lp-a era glicose, apesar de compartilhar com a insulina alguns
o único parâmetro lipídico alterado em 31% dos pacien- efeitos anabólicos sobre o metabolismo protéico. Além
tes e em 7% dos controles (59). Outra série com 20 disso, o GH modula as respostas teciduais à insulina,
pacientes (12 com acromegalia ativa e oito curados) en- porquanto o excesso de GH pode causar resistência in-
controu níveis mais altos de Lp-a nos pacientes com sulínica. A tolerância diminuída aos carboidratos e o
doença em atividade, seguidos pelos pacientes curados; diabetes melito estão freqüentemente associados à
mesmo estes últimos ainda tinham níveis de Lp-a mais acromegalia. Os pacientes acromegálicos são insulino-
elevados do que os controles (60). Esse estudo sugere resistentes, tanto no fígado quanto na periferia, apre-
que o risco cardiovascular pode persistir significativa- sentando hiperinsulinemia e aumento do turnover de
mente elevado apesar do tratamento adequado da acro- glicose nos estados pós-absortivos (3). A prevalência de
megalia, uma vez que os níveis de lipoproteínas diabetes melito na acromegalia não está bem estabeleci-
aterogênicas se mantêm alterados em relação às pessoas da, mas pode variar entre 19% e 56%, conforme a série
normais. Vilar e cols. (61) encontraram níveis significa- (63). Os estados intermediários do metabolismo glicí-
tivamente mais elevados de colesterol total, LDL, dico (tolerância diminuída aos carboidratos e glicemia
VLDL, triglicerídeos e Lp-a em pacientes acromegáli- de jejum alterada) foram menos investigados até o mo-
cos do que em controles; quando comparados os acro- mento, estimando prevalência do primeiro entre 16% e
megálicos com doença ativa e os com doença controlada, 46% (63). Os principais fatores de risco para o desen-
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os primeiros tinham níveis mais elevados de VLDL, tri- volvimento de diabetes melito na acromegalia foram os
glicerídeos e Lp-a. Nesse estudo, 56% dos acromegáli- níveis de GH, a idade dos pacientes e o tempo de dura-
cos em atividade tinham hipertrigliceridemia, 66% ção da doença (3) – fatores estes bastante semelhantes
tinham níveis elevados de Lp-a e 80% tinham LDL aci- aos principais determinantes do aumento da mortalida-
ma de 100 mg/dL (61). Por sua vez, os pacientes com de na acromegalia. Em estudo que avaliou a freqüên-
acromegalia controlada tiveram frequências menores cia e os fatores de risco para intolerância à glicose na
de hipertrigliceridemia (33%), de elevação da Lp-a acromegalia, detectaram-se como seus principais de-
(30%), e 83% deles tinham LDL acima de 100 mg/dL. terminantes a história familiar de diabetes e a coexis-
Entre os controles, todos estes índices foram mais bai- tência de hipertensão arterial, além da associação entre
xos, embora com significância estatística somente quan- diabetes e sexo feminino na população acromegálica
do comparados aos acromegálicos com doença ativa. estudada (63).

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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia
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Colao, citando Sonksen e cols., apresenta dois está- considerada marcadora de disfunção endotelial, esse
gios no desenvolvimento do diabetes na acromegalia. achado corrobora o aumento do risco cardiovascular a
O primeiro é hiperinsulinêmico, caracterizado por tole- que os acromegálicos estão expostos.
rância à glicose normal ou diminuída, com pico de in- As alterações do metabolismo glicêmico são passí-
sulina maior e mais rápido após sobrecarga de glicose, veis de melhora ou reversão com o adequado tratamen-
mas com descenso mais lento do que nos controles. O to da doença. Já na década de 1960 verificou-se que a
segundo caracteriza-se por resposta insulínica à glicose remoção do tumor produtor de GH ocasionava melho-
atrasada, com tolerância à glicose normal ou ligeira- ra da tolerância à glicose e mesmo “cura” do diabetes.
mente diminuída, alteração provavelmente reversível Posteriormente, o advento dos análogos da somatosta-
com o tratamento da acromegalia. Haveria, ainda, o tina suscitou dúvidas quanto à sua capacidade de resta-
terceiro estágio, irreversível mesmo com o tratamento belecer a normalidade do metabolismo glicêmico nos
da doença, caracterizado por resposta pancreática máxi- acromegálicos, uma vez que esses fármacos inibem a
ma no jejum sem o aumento esperado nas concentra- secreção pancreática de insulina. No entanto, essa inibi-
ções de insulina após sobrecarga de glicose (3). Ou seja,
ção mostrou-se, na prática, menor do que se supunha ini-
o excesso de GH induz insulino-resistência, que se ma-
cialmente; além disso, a melhora da resistência insulínica
nifesta inicialmente por aumento da insulina basal e da
induzida pelos análogos da somatostatina contrabalança o
sua resposta à sobrecarga de glicose. Permanecendo
efeito inibitório sobre o pâncreas. O pegvisomanto, an-
não-tratado o hipersomatotropismo, essas alterações
tagonista do GH, mostrou ser capaz de melhorar a sen-
evoluem para hiperglicemia de jejum e diminuição dos
sibilidade à insulina e o metabolismo dos carboidratos
níveis de insulina, tanto no jejum quanto, e principal-
na acromegalia. Rose e Clemmons (65) demonstraram
mente, em resposta a aumentos da glicemia.
redução dos níveis basais de insulina e glicose após tra-
Os distúrbios do metabolismo glicêmico na acrome-
tamento com pegvisomanto, sem modificação do peso
galia podem também estar associados a alterações no nú-
corporal dos pacientes. Van der Lely e cols. (66) encon-
mero de receptores de insulina disponíveis, na sua
traram resultados semelhantes, com número bem maior
afinidade pela glicose ou em defeitos pós-receptor. Há
de pacientes.
trabalhos que demonstram ligação anômala da insulina
ao seu receptor – achado este correlacionado com o nível A maior parte dos estudos que avaliaram as mudan-
de excesso de GH; também está descrita diminuição da ças de perfil lipídico após o tratamento da acromegalia
concentração de receptores de insulina por célula (3). encontrou redução de lipídeos aterogênicos, embora
Embora não tão extensamente estudadas quanto as haja resultados negativos. Em geral, o octreotide me-
alterações dos metabolismos lipídico e glicêmico, tam- lhora o perfil lipídico sem, no entanto, modificar as
bém podem ocorrer anormalidades do metabolismo LDL pequenas e densas, que são particularmente ate-
protéico na acromegalia. O GH aumenta a força mus- rogênicas. No estudo de van der Lely (66), não houve
cular e a retenção de nitrogênio, direta e indiretamente modificação significativa de colesterol total ou triglicerí-
por meio da produção local e hepática de IGF-1 (3). deos após o tratamento com pegvisomanto. No trabalho
No entanto, a maior parte das modificações no meta- de Sesmilo e cols. (67), após 18 meses de pegvisoman-
bolismo das proteínas ocorre por meio dos efeitos do to, houve aumento do colesterol total e dos triglicerí-
GH e do IGF-1 sobre a função renal. A hiperfiltração deos, enquanto a Lp-a diminuiu. Nesse mesmo estudo,
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glomerular é característica da acromegalia. A excreção houve aumento dos níveis de proteína C-reativa ultra-
urinária de albumina é mais elevada em pacientes acro- sensível após o tratamento, achado este que também
megálicos do que em controles, sugerindo influência ocorreu no estudo de Vilar e cols. (61). Esse achado
do eixo somatotrófico sobre a albuminúria (3). Baldelli poderia representar tanto o efeito direto dos níveis de
e cols. (64) avaliaram a albuminúria de 24 horas em 74 GH sobre esta proteína quanto o reflexo de possível
acromegálicos e 50 controles, encontrando microalbu- deficiência relativa de GH nos pacientes tratados. Em
minúria em 55% dos pacientes e em nenhum dos con- estudo com 20 acromegálicos, avaliados antes e após o
troles; os pacientes hipertensos e os com alterações do pegvisomanto, encontraram-se níveis iniciais reduzidos
metabolismo glicêmico tinham níveis de microalbumi- de colesterol total e LDL, os quais aumentaram após o
núria mais elevados que os pacientes normotensos ou tratamento (68). Já a Lp-a, inicialmente elevada na
normoglicêmicos. Dado que a albuminúria pode ser maioria dos pacientes, diminuiu com o tratamento.

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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia
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Sumarizando, a acromegalia se faz acompanhar de Ou seja, pacientes curados, sob o ponto de vista hor-
diversas alterações metabólicas, especialmente dos me- monal, podem permanecer ainda com alterações car-
tabolismos glicêmico e lipídico, as quais, isoladamente diovasculares importantes e sabidamente agregadoras
ou associadas, conferem perfil de risco cardiovascular de risco de mortalidade.
elevado aos pacientes. Essas alterações são passíveis de A despeito de boa parte da fisiopatologia destas al-
melhora, ao menos em parte, com o controle bioquími- terações não estar totalmente elucidada, fica evidente
co da doença, embora ainda não haja dados suficientes que a diminuição da morbimortalidade cardíaca da
para saber se isso se reflete em melhora da expectativa de acromegalia inclui o adequado controle dos níveis de
vida dos pacientes a longo prazo. GH e IGF-1. Provavelmente o maior benefício que se
pode oferecer aos pacientes acromegálicos nesse sentido
CONCLUSÕES é diagnosticar, cada vez mais precocemente, a doença,
evitando-se, assim, a progressão da doença cardiovas-
A acromegalia provoca considerável impacto sobre a cular. Já se avançou muito nesta direção, em particular
mortalidade e a qualidade de vida dos pacientes afeta- após o refinamento dos critérios de cura, mas a acrome-
dos. Em diversas coortes de acromegálicos, as taxas de galia continua sendo doença de diagnóstico relativa-
mortalidade são mais elevadas do que as da população mente tardio.
geral (9-11,45,69). As razões para esse aumento da É importante ressaltar aqui o papel do “supertrata-
mortalidade se devem, especialmente, às complicações mento” da acromegalia no desenvolvimento do perfil
decorrentes do excesso crônico de GH e IGF-1. Entre cardiovascular anômalo de que se tratou até agora. A
elas, uma das que mais causam aumento do número de conjugação de cirurgia, tratamento medicamentoso
mortes é a doença cardiovascular. O espectro da doença (análogos da somatostatina, principalmente) e radiote-
cardiovascular no acromegálico compreende hipertro- rapia pode provocar a diminuição da secreção de GH,
fia ventricular esquerda, disfunções diastólica e sistólica, além dos limites considerados normais, não raro trans-
fibrose miocárdica, valvulopatias, arritmias, hipertensão formando acromegálicos em pacientes deficientes de
arterial, dislipidemia e alteração no metabolismo dos GH. Assim, parte do complexo “alterações endoteliais
carboidratos. Essas entidades respondem conjuntamen- – cardiopatia isquêmica – dislipidemia – hipertensão”
te por até 50% das mortes de pacientes acromegálicos, pode ter origem não apenas nos efeitos tardios do ex-
dependendo do estudo (9,10,45). Holdaway, Rajasoorya cesso prolongado de GH, mas, também na deficiência
e Gamble (10) apontam como principais determinantes deste hormônio provocada pelo tratamento da acrome-
de mortalidade na acromegalia os níveis de GH acima galia. É bem reconhecido o espectro de doença cardio-
de 2 µg/L no último seguimento, a idade do paciente, vascular decorrente da deficiência de GH, que se
a presença de hipertensão arterial e a duração estimada caracteriza fundamentalmente por alterações do perfil
da doença antes do tratamento; o GH foi preditor in- lipídico (hipertrigliceridemia, elevado LDL), ateroscle-
dependente de mortalidade. rose prematura, resistência insulínica e performance
Com o desenvolvimento de formas de tratamento cardíaca reduzida (14).
mais efetivas, como a cirurgia transesfenoidal, as medi- Por outro lado, a diminuição da morbimortalidade
cações que atuam sobre o GH e o IGF-1 e as novas cardiovascular do paciente acromegálico não se resume
modalidades de radioterapia, vêm sendo obtidos me- ao controle bioquímico da doença. Os pacientes trata-
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lhores índices de remissão da acromegalia. Estes índices dos nos quais não ocorre a esperada redução dos níveis
poderão se refletir na diminuição do risco de mortalida- pressóricos, da hipertrofia cardíaca ou dos lipídeos séri-
de dos pacientes a longo prazo, embora mesmo entre cos, necessitam de intervenções agressivas nestes fato-
pacientes que obtenham cura bioquímica da doença res de risco e acompanhamento constante. Isso é válido
não ocorra a normalização correspondente das taxas de mesmo após obtida a cura da acromegalia, já que fica
mortalidade (11). Uma possível explicação é o fato de claro que esta, isoladamente, não é capaz de trazer o
que as alterações provocadas pela longa exposição aos paciente de volta aos patamares de risco cardíaco ante-
níveis elevados de GH/IGF-1 nem sempre são reverti- riores à doença. Assim, enquanto não é efetivamente
das com a cura da acromegalia. Isso é particularmente possível efetuar “intervenção precoce”, torna-se funda-
verdadeiro com a doença cardiovascular do paciente mental intervir agressivamente nos fatores cardiovascu-
acromegálico, em especial com a hipertensão arterial. lares aqui abordados. De maneira análoga ao que se faz

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Distúrbios Cardiovasculares na Acromegalia
Fedrizzi & Czepielewski

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vamente simples e que podem eventualmente contribuir 18. Casini AF, Araujo PB, Fontes R, Xavier SS, Gadelha MR. Car-
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para reduzir o excesso de mortalidade que os acromegá-
determinant factors of left ventricular hypertrophy in 40 pa-
licos tratados continuam a sofrer. tients with acromegaly. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;
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Os autores declaram não haver conflitos de interesse científico 19. Lopez-Velasco R, Escobar-Morreale HF, Vega B, Villa E, Sancho
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