FFI0772

ADRIANO D. ANDRICOPULO ADRIANO D. ANDRICOPULO ADRIANO D. ANDRICOPULO ADRIANO D. ANDRICOPULO

RAFAEL V. C. GUIDO RAFAEL V. C. GUIDO
OBJETIVOS OBJETIVOS
Aspectos Racionais da Inibio Enzimtica
Tipos de Inibidores
Modalidade de Inibio
Exemplos Exemplos
ASPECTOS RACIONAIS
Pl j t d F Planejamento de Frmacos
ASPECTO RACIONAL 1
Deficincia de uma substncia qumica pode ser corrigida pela
inibio da enzima que usa esta substncia como substrato
Exemplo: convulses podem ser causadas por insuficincia de
cido J-aminobutrico (GABA)
GABA degradado pela enzima GABA-aminotransferase
Inibidores desta enzima so agentes anticonvulsivantes Inibidores desta enzima so agentes anticonvulsivantes
CO
2
-
+H
3
N
Gaba-aminotransferase
OHC
CO
2
-
ASPECTO RACIONAL 2
Excesso de uma substncia qumica pode ser corrigido
atravs da inibio da enzima que produz o metablito
A gota uma desordem caracterizada por hiperuricemia
Xantina oxidase converte xantina em cido rico
Inibidores da xantina oxidase reduzem os nveis de cido rico
O O
HN
N
H
N
H
N
O
Xantina oxidase
HN
N
H
N
H
H
N
O
O
H
Xantina
H
cido rico
ASPECTO RACIONAL 3
Modulao planejada de vias bioqumicas de agentes patognicos
( b t i it ) d lt d d (e.g., bactrias, vrus, parasitas) pode resultar na reduo de
metablitos essenciais ao crescimento destes agentes
Bactrias sintetizam cido flico
Diidropteroato sintetase uma enzima essencial na sntese de
cido flico
As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato
sintetase, so importantes agentes bacteriostticos empregados
na teraputica na teraputica
INIBIO ENZIMTICA
CINTICA CINTICA
Catlise Enzimtica
Esquema de reao qumica catalisada por uma enzima
CINTICA CINTICA
Controle da velocidade de reaes
PP
R
O
D
UU
T
O
FF
O
R
M
A Velocidade: perodo inicial
D
O
T
p
Tempo
CINTICA ENZIMTICA CINTICA ENZIMTICA
Efeitos de [I] na Velocidade de Reao
INIBIO ENZIMTICA INIBIO ENZIMTICA
Esquema Cintico
TIPOS DE INIBIDORES
Planejamento de Frmacos Planejamento de Frmacos
INIBIO ENZIMTICA INIBIO ENZIMTICA
Mecanismo de Ao
Sti Ati Stio Ativo
Inibidor
Competitivo
Substrato
Produto
ENZIMA
(ALVO)
Inibidor
No-competitivo
Inibidores Enzimticos Reversveis
E E S E + P
E I
substrato S
inibidor competitivo I
INIBIO COMPETITIVA INIBIO COMPETITIVA
Mecanismo de Ao
Produto Produto
Enzima
Substrato
Inibidor
INIBIO COMPETITIVA INIBIO COMPETITIVA
Mecanismo de Ao
INIBIO COMPETITIVA INIBIO COMPETITIVA
Mecanismo de Ao
k
k
1
E + S ES E + P
k
2
k
1
k
-1
I K
i
EI
INIBIO COMPETITIVA INIBIO COMPETITIVA
Mecanismo de Ao
Grfico de duplo-recproco para inibio competitiva na ausncia ([I] = 0) e em
concentraes crescentes de I ([I]
1
< [I]
2
< [I]
3
).
Exemplos de Inibidores Enzimticos Competitivos na Teraputica
Frmaco Enzima Alvo Indicao
Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol
Atorvastatina outras Atorvastatina, outras
Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertenso
de Angiotensina
Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDS
Ritonavir
Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfuno Ertil g , ,
Metotrexato Diidrofolato Redutase Cncer, Infeces
Bacterianas