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Farmacologia dos Eicosanides


David M. Dudzinski e Charles N. Serhan

Introduo Doena Cardiovascular


Caso Classes e Agentes Farmacolgicos
Fisiologia do Metabolismo do cido Araquidnico Inibidores da Fosfolipase
Gerao do cido Araquidnico Inibidores da Ciclooxigenase
Via da Ciclooxigenase Inibidores No-Seletivos Tradicionais: AINE
Prostaglandinas Acetaminofeno
Tromboxano e Prostaciclina Seleo do AINE Apropriado
Via da Lipoxigenase Inibidores da COX-2
Leucotrienos
Compostos Mimticos dos Receptores de Prostanides
Lipoxinas
Antagonistas do Tromboxano
Via da Epoxigenase
Inibio dos Leucotrienos
Isoprostanos
Inativao Metablica dos Eicosanides Locais Inibio da Lipoxigenase
Esquema Integrado da Inflamao Inibio da Protena de Ativao da 5-Lipoxigenase (FLAP)
Fisiopatologia Inibidores da Sntese de Leucotrienos
Asma Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
Doena Intestinal Inflamatria Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas pela Aspirina (ATL) e
Artrite Reumatide Anlogos Estveis de Lipoxina
Glomerulonefrite Concluso e Perspectivas Futuras
Cncer Leituras Sugeridas

INTRODUO n Caso
A Sra. D, uma mulher branca de 57 anos de idade, procura o mdico
Os autacides so substncias rapidamente sintetizadas em com queixas de dores articulares e fadiga crnica. A histria revela
resposta a estmulos especficos e que atuam rapidamente no rigidez e dores articulares generalizadas, sobretudo nas primeiras
prprio local de sntese, s permanecendo ativas por um cur- horas da manh, e dor na articulao metatarsofalangiana esquerda
to perodo antes de sua degradao. Os eicosanides repre- de trs semanas de durao. O mdico recomenda Sra. D tomar
sentam uma famlia quimicamente distinta de autacides ibuprofeno quando necessrio, e esse medicamento produz alvio
derivados do cido araquidnico. As pesquisas sobre os eico- da dor durante algum tempo.
sanides continuam revelando funes crticas na fisiologia Dois anos depois, a Sra. D tem indigesto e alguns episdios
cardiovascular, inflamatria e reprodutiva. Numerosas inter- isolados de vmito semelhante a borra de caf. O mdico soli-
venes farmacolgicas nas vias dos eicosanides inclu- cita uma endoscopia gastrintestinal superior, que revela eroso da
indo os agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE), os mucosa gstrica e hemorragia. Com base nesse achado, o mdico
inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) e os inibidores dos aconselha a Sra. D a interromper o tratamento com ibuprofeno.
leucotrienos mostram-se teis no manejo clnico atual da Ele tambm est preocupado com a progresso recente da rigidez
inflamao, da dor e da febre. Em vista das bioatividades e dores articulares da Sra. D e a encaminha a uma clnica de reu-
variadas dos eicosanides, as futuras pesquisas de fisiologia matologia. A Sra. D relata ento ao reumatologista que a dor vem
e farmacologia dos eicosanides podero levar ao desen- progredindo, acometendo ambos os ps, as mos, os punhos, os
volvimento de novas formas de terapia para o tratamento cotovelos, algumas vrtebras cervicais e o quadril esquerdo. Nesses
de distrbios inflamatrios, doenas auto-imunes, asma, ltimos meses, a paciente percebeu certa dificuldade em realizar
glomerulonefrite, cncer, transtornos do sono e doena de as tarefas domsticas bsicas e tem evitado qualquer atividade fsi-
Alzheimer. ca. As articulaes metacarpofalngicas e interfalngicas proximais
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de ambas as mos esto inchadas, hipersensveis e quentes. H O Stio de clivagem


ndulos cutneos aparentes na superfcie extensora de ambos os R P O
O O Araquidonato
antebraos. Os exames de laboratrio revelam elevao da velo- O-
R = colina ou Acil
cidade de hemossedimentao (VHS), hematcrito baixo e fator etanolamina O
reumatide positivo (um imunocomplexo formado pela IgM e IgG Fosfolipdios
auto-reativa produzido nas articulaes). O aspirado de lquido sino-
vial notvel pela leucocitose. Fosfolipase A2
Como esse quadro est relacionado com um diagnstico de
artrite reumatide, a Sra. D comea um ciclo de colecoxibe (um
COOH
inibidor seletivo da COX-2), etanercepte (um antagonista do TNF-)
e prednisona (um glicocorticide). Nos prximos meses, a dor, a Epoxigenases do
tumefao e a hipersensibilidade das articulaes da Sra. D dimi- No-enzimtica citocromo P450

nuem nitidamente. A funo articular das mos restabelecida, e Isoprostanos cido araquidnico cidos
a Sra. D capaz de reassumir alguma atividade fsica. epoxieicosa-
tetraenicos
Vias da Vias da
Lipoxigenase Ciclooxigenase
(EET)
QUESTES
n 1. Por que o ibuprofeno foi suficiente para controlar os sinto- Lipoxinas
Prostaglandinas
mas iniciais da Sra. D? Explique o fundamento lgico para a Prostaciclina
interrupo do ibuprofeno. Leucotrienos Tromboxano
n 2. Quais as vantagens e as limitaes de cada uma das classes Fig. 41.1 Viso geral das vias do cido araquidnico. A fosfolipase A2
de frmacos s quais pertencem o celecoxibe, o etanercepte atua sobre os fosfolipdios fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e
e a prednisona? fosfatidilinositol (PI), liberando cido araquidnico. A seguir, o cido araquidnico
no-esterificado utilizado como substrato para as vias da ciclooxigenase,
lipoxigenase e epoxigenase. As vias da ciclooxigenase produzem prostaglandinas,
prostaciclina e tromboxano. As vias da lipoxigenase produzem leucotrienos e
FISIOLOGIA DO METABOLISMO DO lipoxinas. A via da epoxigenase produz cidos epoxieicosatetraenicos (EET).
A peroxidao no-enzimtica do cido araquidnico tambm pode produzir
CIDO ARAQUIDNICO isoprostanos. A fosfolipase A2 cliva a ligao ster indicada pela seta, liberando
cido araquidnico.
Os eicosanides esto criticamente envolvidos em diversas
vias metablicas, que desempenham funes diversificadas na
inflamao e sinalizao celular. Todas essas vias dependem de
reaes que envolvem o metabolismo do cido araquidnico mao so estimuladas por citocinas, como TNF-, GM-CSF
(Fig. 41.1). A seo adiante analisa as etapas bioqumicas que e IFN-; fatores de crescimento, como fator de crescimento
levam sntese de cido araquidnico e, em seguida, discute da epiderme (EGF); e a cascata da MAP cinase-proteinocina-
as vias de ciclooxigenase, lipoxigenase, epoxigenase e isopros- se C (MAPK-PKC). Embora se acreditasse a princpio que os
tano do metabolismo do cido araquidnico. glicocorticides tivessem a capacidade de inibir diretamente
a atividade da fosfolipase A2, j se sabe, hoje em dia, que os
glicocorticides atuam ao induzir a sntese de lipocortinas,
GERAO DO CIDO ARAQUIDNICO uma famlia de protenas reguladoras da fosfolipase A2. Uma
O cido araquidnico (cido cis-,cis-,cis-,cis-5,8,11,14-eico- das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das aes antiin-
satetraenico), o precursor comum dos eicosanides, deve ser flamatrias dos glicocorticides (ver adiante).
biossintetizado a partir do precursor de cido graxo essencial,
o cido linolico (cido cis-,cis-9,12-octadecadienico), que s
pode ser obtido a partir da dieta. No interior da clula, o cido
VIA DA CICLOOXIGENASE
araquidnico no ocorre na forma de cido graxo livre, porm O cido araquidnico intracelular no-esterificado rapida-
esterificado na posio sn2 dos fosfolipdios de membrana, pre- mente convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase
dominantemente a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina. ou epoxigenase do citocromo; a enzima especfica envolvida
O cido araquidnico liberado dos fosfolipdios celulares que determina a classe especfica de eicosanides locais produ-
pela enzima fosfolipase A2 (Fig. 41.1), que hidrolisa a ligao zidos. A via da ciclooxigenase leva formao de prostaglandi-
acil ster. Essa reao importante, que representa a primeira nas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase
etapa na cascata do cido araquidnico, constitui a etapa que levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase
determina a velocidade global no processo de gerao dos levam produo de cidos epoxieicosatetraenicos (Fig.
eicosanides. 41.1). As ciclooxigenases (tambm conhecidas como prosta-
Existem isoformas da fosfolipase A2 ligadas membrana e glandina H sintases) so enzimas glicosiladas, homodimricas,
solveis, classificadas em fosfolipase secretora (sPLA2) e fosfo- ligadas membrana e que contm heme, sendo ubquas nas
lipase citoplasmtica (cPLA2), respectivamente. As isoformas clulas animais, desde invertebrados at os seres humanos. Nos
da fosfolipase A2 so diferenciadas com base no seu peso mole- seres humanos, so encontradas duas isoformas da ciclooxi-
cular, sensibilidade ao pH, caractersticas de regulao e de genase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora a COX-
inibio, necessidade de clcio e especificidade de substrato. A 1 e a COX-2 compartilhem uma homologia de seqncia de
existncia de mltiplas isoformas permite que a regulao estri- 60% e possuam estruturas tridimensionais quase superpostas,
ta da enzima em diferentes tecidos produza respostas biolgicas os genes localizam-se em diferentes cromossomos, e as enzi-
seletivas. As isoformas da fosfolipase A2 importantes na infla- mas diferem quanto a seu perfil celular, gentico, fisiolgico,
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QUADRO 41.1A Comparao da COX-1 e da COX-2


PROPRIEDADE COX-1 COX-2
Expresso Constitutiva Induzvel; normalmente no est presente na maioria dos tecidos
Constitutivas em certas partes do sistema nervoso
Localizao tecidual Expresso ubqua Tecidos inflamados e ativados
Localizao celular Retculo endoplasmtico RE e membrana nuclear
Seletividade do substrato cido araquidnico, cidos cido araquidnico, -linolenato, -linolenato, linolenato, cidos
eicosapentaenicos eicosapentaenicos
Funo Funes de proteo e de Funes proinflamatrias e mitognicas
manuteno
Induo Em geral, nenhuma induo Induzida por LPS, TNF-, IL-1, IL-2, EGF, IFN-
A hCG pode supra-regular a O mRNA aumenta 20 a 80 vezes com a induo
COX-1 no mnio Regulada dentro de 1 a 3 horas
Inibio Farmacolgica: AINE In vivo: Glicocorticides antiinflamatrios, IL-1, IL-4, IL-10, IL-13
(aspirina em baixa dose) Farmacolgica: AINE, inibidores seletivos da COX-2

QUADRO 41.1B Principais Efeitos Adversos dos Inibidores No-Seletivos da COX e dos Inibidores Seletivos da COX-2
EFEITO ADVERSO INIBIDORES NO-SELETIVOS DA COX (AINE) INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Ulcerao gstrica Sim Sim*
Inibio da funo plaquetria Sim No
Inibio da induo do trabalho de parto Sim Sim
Comprometimento da funo renal Sim Sim
Reao de hipersensibilidade Sim ?
*A toxicidade gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 pode ser menor que a dos inibidores no-seletivos da COX.

patolgico e farmacolgico (Quadro 41.1). Cada ciclooxige- alvo de ao potencial do acetaminofeno. Entretanto, a prova
nase catalisa duas reaes seqenciais. A primeira reao (da definitiva da existncia da COX-3 permanece intangvel.
ciclooxigenase) a ciclizao dependente de oxignio do cido
araquidnico prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reao (da
peroxidase) consiste na reduo da PGG2 a PGH2.
Prostaglandinas
Em conseqncia das diferenas na sua localizao celu- As prostaglandinas formam uma grande famlia de compos-
lar, perfil de regulao, expresso nos tecidos e exigncia de tos estruturalmente semelhantes, tendo, cada um deles, aes
substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em ltima anli- biolgicas poderosas e especficas. O nome da famlia provm
se, diferentes conjuntos de produtos eicosanides, que esto de sua identificao inicial no sistema geniturinrio de machos
envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 de carneiro. Todas as prostaglandinas compartilham uma estru-
constitutivamente expressa atue em atividades fisiolgicas ou tura qumica, denominada prostanide, que consiste em um
de manuteno, como homeostasia vascular, manuteno do cido carboxlico de 20 carbonos contendo um anel de ciclo-
fluxo sangneo renal e gastrintestinal, funo renal, prolifera- pentano e um grupo hidroxila (Fig. 41.2).
o da mucosa intestinal, funo plaquetria e antitrombog- As prostaglandinas so divididas em trs subsries princi-
nese. Diversas funes especializadas ou convocadas quando pais: PG1, PG2 e PG3. O algarismo subscrito indica o nmero de
necessrio so atribudas enzima COX2 induzvel, incluin- ligaes duplas existentes na molcula. A srie de PG2 a mais
do funes na inflamao, febre, dor, transduo de estmulos
prevalente, visto que constituem derivados diretos do cido ara-
dolorosos na medula espinal, mitognese (particularmente no
epitlio gastrintestinal), adaptao renal a estresses, deposio
de osso trabecular, ovulao, placentao e contraes uteri- COOH
nas no trabalho de parto. O papel da expresso constitutiva
da COX-2 em determinadas reas do sistema nervoso, como
o hipocampo, o hipotlamo e a amgdala, ainda no foi elu-
cidado.
OH
Os estudos cinticos de protenas sugerem que pode existir
uma terceira isoforma da ciclooxigenase funcional. A suposta Arcabouo de prostanide
isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1,
Fig. 41.2 Estrutura do prostanide. A estrutura genrica do prostanide um
porm com diferentes caractersticas proticas, possivelmente cido carboxlico de 20 carbonos com um anel de ciclopentano e um grupo
devido a uma juno (splicing) alternativa do mRNA ou modi- 15-hidroxila. Todas as prostaglandinas, os tromboxanos e as prostaciclinas
ficao ps-traduo. Alm disso, a COX-3 pode constituir um derivam dessa estrutura comum.
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quidnico, um cido eicosatetraenico. A srie de PG1 deriva A prostaglandina PGH2 representa a juno crtica da via
do precursor do cido araquidnico, o cido diomo--linolnico da ciclooxigenase (Fig. 41.3), visto que se trata do precursor
(DHGLA), um cido eicosatrienico, enquanto a srie de PG3 da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina
deriva de um cido eicosapentaenico (EPA). (PGI2). A distribuio desses eicosanides em vrios tecidos

COOH

A vasodilatao A contrao do msculo liso


inibe a agregao plaquetria cido araquidnico inibe a agregao plaquetria

IP
DP

COOH HO

COX-1 e COX-2: AINE, COOH


O atividade da ciclooxigenase inibidores da COX-2

O OH

PGD2
HO OH
O COOH
PGI2
O

OOH
Hidrlise
Prostaciclina PGG2 PGD2
sintase isomerase
O COOH (endotlio) (crebro, mastcitos)
HO

COX-1 e COX-2:
atividade de peroxidase

HO OH Inativa
6-ceto-PGF1

O COOH
O

Vasoconstrio
Ativao das plaquetas OH
Tromboxano PGF2
sintase PGH2 redutase
Antagonistas TP
do tromboxano (plaquetas) (tero, pulmo)

HO
COOH PGE2
O COOH
isomerase
O (macrfagos, mastcitos)
OH
HO OH
TxA2
O PGF2

Hidrlise COOH
no-enzimtica
FP
OH HO Contrao do msculo liso
OH
Broncoconstrio
COOH PGE2 Aborto

HO O
EP1 EP4
OH EP2 EP3
Inativo
TxB2
Vasodilatao
Hiperalgesia
Febre
Diurese
Imunomodulao

Fig. 41.3 Biossntese, funo e inibio farmacolgica das prostaglandinas. A figura mostra as vias de biossntese das prostaglandinas, prostaciclina e
tromboxano a partir do cido araquidnico. Observe que a expresso das enzimas, especfica do tecido, determina os tecidos onde so sintetizados os vrios
produtos de PGH2. Os AINE e os inibidores da COX-2 constituem as classes mais importantes de frmacos que modulam a produo de prostaglandinas. Os
antagonistas do tromboxano e os inibidores da PGE2 sintase representam estratgias farmacolgicas promissoras que, no momento atual, esto em fase de
desenvolvimento. COX, ciclooxigenase; PG, prostaglandina; Tx, tromboxano; DP, receptor de PGD2; EP, receptor de PGE2; FP, receptor de PGF2; IP, receptor de
PGI2; TP, receptor de TxA2; AINE, antiinflamatrio no-esteride.
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QUADRO 41.2 Produtos, Sntese, Receptores e Funes das Prostaglandinas


ENZIMA DE TECIDOS QUE EXPRESSAM TIPO DE RECEPTOR E
PROSTAGLANDINA SNTESE A ENZIMA DE SNTESE MECANISMO DE SINALIZAO FUNES
PGD2 PGD2 Mastcitos DP Gs Broncoconstrio (asma)
isomerase Neurnios Funes de controle do sono
Doena de Alzheimer
PGE2 PGE2 Muitos tecidos, EP1 Gq Potencializao das respostas
isomerase incluindo macrfagos e EP2 Gs a estmulos dolorosos
mastcitos EP3 Gi Vasodilatao
EP4 Gs Broncoconstrio
Outros Citoproteo: modula a
secreo cida, o muco e o
fluxo sangneo da mucosa
gstrica
Vasodilatao
Broncoconstrio
Ativao das clulas
inflamatrias
Pirexia
Produo de muco
Possivelmente, funo ertil
PGF2 PGF2 Msculo liso vascular FP Gq Tnus vascular
redutase Msculo liso uterino Fisiologia da reproduo
(abortivo)
Broncoconstrio
Todos os receptores de prostanides so receptores acoplados protena G.

determinada pelo padro de expresso das diferentes enzimas O TxA2 um vasoconstritor e ativador plaquetrio relati-
envolvidas na sntese de prostaglandinas (i. , PG sintases). vamente mais potente do que a PGI2 como vasodilatadora e
As prostaglandinas so importantes em muitos processos inibidora das plaquetas. Por conseguinte, o equilbrio local
fisiolgicos cuja maioria no est diretamente relacionada com entre os nveis de TxA2 e PGI2 crtico na regulao da presso
a inflamao. Todas essas funes esto indicadas no Qua- arterial sistmica e trombognese. Qualquer desequilbrio pode
dro 41.2. Observe especialmente as importantes funes de levar ao desenvolvimento de hipertenso, isquemia, trombose,
manuteno da PGE2, amplamente designadas como funes coagulopatia, infarto do miocrdio e acidente vascular cere-
citoprotetoras, em que determinados rgos, como a mucosa bral. Em certas populaes das latitudes setentrionais (incluin-
gstrica, o miocrdio e o parnquima renal, so protegidos dos do populaes inutes, da Groenlndia, Irlanda e Dinamarca),
efeitos da isquemia pela vasodilatao e regulao do fluxo a incidncia de doena cardaca, acidente vascular cerebral e
sangneo mediadas pela PGE2. A PGE2 tambm est envolvida distrbios tromboemblicos menor do que nas populaes do
na ativao das clulas inflamatrias, e a PGE2 que biossinte- sul. A dieta dessas populaes setentrionais mais rica em leos
tizada pela COX-2 e PGE2 sintase em clulas situadas prximo de baleia e de peixe e, em conseqncia, contm quantidades
ao hipotlamo parece desempenhar um papel na febre. relativamente menores de precursores do cido araquidnico,
porm quantidades relativamente maiores de EPA. De modo
anlogo converso do cido araquidnico em TxA2 e PGI2, o
Tromboxano e Prostaciclina EPA convertido em TxA3 e PGI3 (Fig. 41.4A). importante
As plaquetas expressam altos nveis da enzima tromboxano sin- assinalar que os efeitos de vasoconstrio e agregao plaque-
tase, mas no possuem prostaciclina sintase. Por conseguinte, o tria do TxA3 so relativamente fracos em comparao com os
TxA2 constitui o principal produto eicosanide das plaquetas. efeitos de vasodilatao e inibio plaquetria da PGI3. Em con-
O TxA2 possui meia-vida de apenas 10 a 20 segundos antes seqncia, o equilbrio tromboxano-prostaciclina est inclinado
de sofrer hidrlise no-enzimtica a TxB2 inativo. O TxA2, para a vasodilatao, inibio plaquetria e antitrombognese,
cuja sinalizao ocorre atravs de um mecanismo Gq acopla- com declnio correspondente nas doenas relacionadas (Fig.
do protena G que atravessa sete vezes a membrana, um 41.4B, C). Esta uma possvel explicao para a observao de
potente vasoconstritor e promotor da aderncia e agregao que as populaes setentrionais apresentam menor incidncia
plaquetrias. Em contrapartida, o endotlio vascular carece de de cardiopatia, fornecendo um fundamento lgico para aumento
tromboxano sintase, porm expressa a prostaciclina sintase. Por do consumo de peixe.
conseguinte, a PGI2 constitui o principal produto eicosanide
do endotlio vascular. A PGI2, cuja sinalizao ocorre atravs
de Gs, atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da
VIA DA LIPOXIGENASE
agregao plaquetria. Em outras palavras, a PGI2 um antago- As vias da lipoxigenase representam o segundo destino impor-
nista fisiolgico do TxA2. As propriedades vasodilatadoras da tante do cido araquidnico. Essas vias levam formao dos
PGI2, assim como aquelas da PGE2, tambm conferem proprie- leucotrienos e das lipoxinas. As lipoxigenases so enzimas
dades citoprotetoras. que catalisam a insero de oxignio molecular no cido ara-
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A B Vaso sangneo Clula endotelial


COOH
Plaqueta

O
TxA2 PGI2
COOH
O
O
HO OH
OH
TxA2 PGI2

COOH

COOH O TxA3 PGI3


O
O
OH
TxA3 HO OH
PGI3

Fig. 41.4 Controle do tnus vascular e da ativao plaquetria pelos tromboxanos e pelas prostaciclinas. A. Em comparao com o TxA2, o TxA3 possui
uma terceira ligao dupla (indicada no boxe azul), trs carbonos a partir da extremidade do cido no-carboxlico da molcula (a posio mega-3). Por
analogia, a PGI3 possui uma ligao dupla adicional (tambm indicada) em comparao com a PGI2. B. Corte transversal de um vaso, mostrando as plaquetas
na luz vascular. As setas indicam o equilbrio relativo entre a vasoconstrio mediada pelo TxA2 e a vasodilatao mediada pela PGI2. A figura tambm mostra
o equilbrio relativo entre a agregao plaquetria mediada pelo TxA2 e a inibio da agregao plaquetria mediada pela PGI2. O TxA2 ligeiramente mais
dominante do que a PGI2, de modo que ocorrem vasoconstrio efetiva e ligeira agregao plaquetria. C. Esse painel mostra o equilbrio entre a ao do
tromboxano e da prostaciclina em um indivduo com dieta rica em leo de peixe (que contm concentraes elevadas de cidos graxos mega-3). Com essa
dieta, so observados nveis relativamente mais altos de TxA3, que consideravelmente menos potente do que o TxA2, e de PGI3, que aproximadamente to
potente quanto a PGI2. Por conseguinte, o equilbrio desviado para uma vasodilatao efetiva e inibio efetiva da agregao plaquetria. Esse desvio pode
reduzir a incidncia de doenas trombognicas e isqumicas, como infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral.

quidnico, utilizando ferro-hmico para gerar hidroperxidos A seguir, o LTA4 convertido em LTB4 ou LTC4. A enzima
especficos. Trs lipoxigenases, as 5-, 12- e 15-lipoxigenases LTA4 hidrolase converte o LTA4 a LTB4 nos neutrfilos e nos eri-
(5-LOX, etc.), constituem as principais isoformas de LOX trcitos. A converso do LTA4 em LTC4 ocorre nos mastcitos,
encontradas nos seres humanos (Quadro 41.3). As lipoxige- eosinfilos, basfilos e macrfagos pela adio de um tripept-
nases so designadas de acordo com a posio em que catalisam dio -glutamilcisteinilglicina (glutationa). O LTC4, LTD4, LTE4
a insero de O2 no cido araquidnico. Os produtos imediatos e o LTF4, que representam os cisteinil leucotrienos, sofrem
das reaes das lipoxigenases so os cidos hidroperoxieicosa- interconverso atravs da remoo de pores de aminocidos
tetraenicos (HPETEs). Os HPETEs podem ser reduzidos aos do tripeptdio -glutamilcisteinilglicina (Fig. 41.5).
cidos hidroxieicosatetraenicos correspondentes (HETEs) O LTB4 atua atravs de dois receptores acoplados protena
por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP). O G, BLT1 e BLT2. A ligao do LTB4 ao BLT1, que principal-
5-HPETE formado pela 5-LOX o precursor direto do LTA4, mente expresso em tecidos envolvidos na defesa do hospedeiro
que em si o precursor de todos os leucotrienos bioativos e na inflamao (leuccitos, timo, bao) leva a seqelas proin-
potentes (Fig. 41.5). As lipoxigenases tambm esto envolvidas flamatrias, entre as quais as mais importantes consistem em
na converso do 15-HETE e LTA4 em lipoxinas (Fig. 41.6). quimiotaxia dos neutrfilos, agregao e transmigrao atravs
A 5-LOX requer a sua translocao at a membrana nuclear do epitlio e endotlio. O LTB4 supra-regula a funo lisoss-
para a sua atividade. A protena de ativao da 5-lipoxigenase mica e a produo de radicais livres dos neutrfilos, aumenta
(FLAP) ajuda a 5-LOX a sofrer translocao para a membrana a produo de citocinas e potencializa as aes das clulas
nuclear, a formar um complexo enzimtico ativo e a aceitar o natural killer (NK). O papel do BLT2, cuja expresso ubqua,
substrato cido araquidnico a partir da fosfolipase A2. permanece desconhecido.
Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4) ligam-se a recep-
tores CysLT1, causando vasoconstrio, broncoespasmo e
Leucotrienos aumento da permeabilidade vascular. Os cisteinil leucotrienos
A biossntese de leucotrienos comea com a converso do 5- so responsveis pela hiper-reatividade a estmulos e contra-
HPETE em leucotrieno A4 (LTA4) mediada pela 5-LOX. Por o das vias areas e do msculo liso vascular que ocorrem
conseguinte, a 5-LOX catalisa as primeiras duas etapas na nos processos asmticos, alrgicos e de hipersensibilidade. Em
biossntese dos leucotrienos (Fig. 41.5). No se sabe se o seu conjunto, ambos os braos das vias dos leucotrienos (i. ,
5-HPETE difunde-se para fora do stio ativo enzimtico da LTB4 e LTC4/LTD4) desempenham funes-chave na psorase,
5-LOX entre essas etapas, ou se permanece ligado mesma na artrite e em vrias respostas inflamatrias. Alm disso, so
enzima 5-LOX durante ambas as reaes. mediadores-chave na doena vascular e na aterosclerose.
704 | Captulo Quarenta e Um

QUADRO 41.3 Expresso Tecidual das Lipoxigenases e Produtos de Ao da Lipoxigenase


LIPOXIGENASE EXPRESSO TECIDUAL PRODUTOS VIAS OBSERVAES
5-LOX Neutrfilos 5-HPETE/5-HETE Leucotrienos/Lipoxinas Requer a FLAP para a
Macrfagos LTA4 Lipoxinas sua atividade
Mastcitos Epoxitetraeno Lipoxinas/Lipoxinas
Eosinfilos desencadeadas pela aspirina
12-LOX
Tipo plaquetrio Plaquetas 12-HPETE/12-HETE Lipoxinas
Megacaricitos Epoxitetraeno
(tumores)
Tipo epidrmico Pele
Tipo leucocitrio Macrfagos
Sistema GI
Crebro
15-LOX Macrfagos 15-HPETE/15-HETE Lipoxinas
Moncitos Epoxitetraeno Lipoxinas
Epitlio das vias areas
FLAP, protena de ativao da 5-lipoxigenase; GI, gastrintestinal; LOX, lipoxigenase.

Lipoxinas derivados diidroxi dos EET, formados por hidrlise, podem


regular o tnus vascular atravs da inibio da Na+/K+-ATPase
As lipoxinas (produtos de interao da lipoxigenase) so nas clulas musculares lisas vasculares e podem afetar a fun-
derivados do cido araquidnico que contm quatro ligaes o renal ao regular a absoro e a secreo de ons. Quanto
duplas conjugadas e trs grupos hidroxila. As duas principais inflamao, os derivados diidroxi dos EET inibem a ciclo-
lipoxinas, a LXA4 e a LXB4 (Fig. 41.6), modulam as aes dos oxigenase plaquetria e a expresso de molculas de adeso
leucotrienos e das citocinas e so importantes na resoluo intercelulares (ICAM, intercellular adhesion molecules). A
da inflamao. infra-regulao das ICAM inibe a agregao das plaquetas e
Nos locais de inflamao, observa-se, tipicamente, uma rela- das clulas inflamatrias. Por conseguinte, semelhana das
o inversa entre as quantidades de lipoxinas e de leucotrienos lipoxinas, os EET especficos (p. ex., 11,12-EET) podem desem-
presentes. Essa observao levou sugesto de que as lipoxinas penhar um papel na regulao da inflamao em certos locais
podem atuar como sinais contra-reguladores ou como regu- e em tecidos especficos. As pesquisas futuras podero revelar
ladores negativos da ao dos leucotrienos. So encontrados funes mais definitivas para os EET na fisiologia humana.
receptores de LXA4 nos neutrfilos, bem como nos pulmes,
no bao e nos vasos sangneos. As lipoxinas inibem a qui-
miotaxia, a adeso e a transmigrao dos neutrfilos atravs do ISOPROSTANOS
endotlio (atravs de uma diminuio da expresso da selectina
P), inibem tambm o recrutamento dos eosinfilos, estimulam O cido araquidnico esterificado com fosfolipdios sensvel
a vasodilatao (ao induzir a sntese de PGI2 e PGE2), inibem a peroxidao mediada por radicais livres; a clivagem desses
vasoconstrio estimulada pelo LTC4 e LTD4, inibem os efeitos lipdios modificados a partir do fosfolipdio pela fosfolipase
inflamatrios do LTB4 e, por fim, inibem a funo das clu- A2 d origem aos isoprostanos (Fig. 41.1). Durante o estres-
las NK. As lipoxinas estimulam a captao e a depurao dos se oxidativo, os isoprostanos aparecem no sangue em nveis
neutrfilos apoptticos pelos macrfagos e, portanto, medeiam muito mais elevados do que os produtos da ciclooxigenase.
a resoluo da resposta inflamatria. Como a produo de lipo- Dois isoprostanos em particular, a 8-epi-PGF2 e a 8-epi-PGE2,
xinas parece ser importante na resoluo da inflamao, a so vasoconstritores potentes. Os isoprostanos podem atuar na
existncia de um desequilbrio na homeostasia das lipoxinas e ativao do NF-B, da fosfolipase C, da proteinocinase C e
leucotrienos pode constituir um fator-chave na patogenia da do fluxo de clcio. Como a velocidade de formao dos iso-
doena inflamatria. Por exemplo, possvel que a inflama- prostanos depende das condies de oxidao celular, os nveis
o articular crnica da Sra. D envolva um desequilbrio nas de isoprostanos podem indicar a presena de estresse oxida-
quantidades relativas de leucotrienos e lipoxinas presentes em tivo e de uma ampla gama de patologias. Os nveis urinrios
suas articulaes acometidas. de isoprostanos so utilizados como marcadores de estresse
oxidativo nas sndromes isqumicas, na leso de repercusso,
na aterosclerose e nas doenas hepticas. Todavia, no existe
VIA DA EPOXIGENASE nenhum papel conhecido dos isoprostanos na inflamao ou na
defesa do hospedeiro.
As epoxigenases microssmicas do citocromo P450 oxigenam
o cido araquidnico, resultando na formao de cido epoxiei-
cosatetraenico (EET) e derivados hidroxicidos (Fig. 41.1). A INATIVAO METABLICA DOS
via da epoxigenase importante nos tecidos que no expressam EICOSANIDES LOCAIS
a COX ou a LOX, como certas clulas do rim. A epoxigenao
do cido araquidnico produz quatro EET diferentes, depen- As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxi-
dendo da ligao dupla modificada no cido araquidnico. Os nas so inativados por hidroxilao, -oxidao (resultando
Farmacologia dos Eicosanides | 705

Estmulos

Ca2+ PLA2 Glicocorticides

COOH

cido araquidnico

5-Lipoxigenase Zileuton, inibidores da FLAP

OOH

COOH

5-HPETE

5-Lipoxigenase Zileuton, inibidores da FLAP

O
COOH
LTA4

LTA4 hidrolase H2O Glutationa LTC4 sintase


OH
COOH
Adenosina
OH OH
S
COOH
H
N COOH
HN
H2N O
LTB4 O

BLT1 COOH
-glutamil LTC4
BLT2 transpeptidase Carboxipeptidase A

OH
OH
Principal fonte: Neutrfilos COOH
COOH
Aes: Ativao dos neutrfilos
S
- Marginao S
- Migrao OH
H
- Desgranulao N COOH HN
H2N
- Gerao de nion superxido H2N O
O O
- Sntese de eicosanides
LTD4 COOH
Exsudao de plasma
LTF4

Dipeptidase -glutamil
transpeptidase
OH
COOH

OH
H2N
O

LTE4

Principal fonte: Mastcitos, basfilos, eosinfilos Zafirlucaste


Montelucaste
Aes: Broncoconstrio
Vasoconstrio CysLT1
Diminuio do fluxo sangneo coronariano
Diminuio da contratilidade cardaca
Exsudao de plasma

Fig. 41.5 Biossntese, funo e inibio farmacolgica dos leucotrienos. So mostradas as vias de biossntese do cido araquidnico em leucotrienos.
Os glicocorticides diminuem a atividade da fosfolipase A2 (PLA2), impedindo, assim, a sntese de todos os leucotrienos (LT). O zileuton e os inibidores da
protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP) impedem a converso do cido araquidnico em 5-HPETE e LTA4. O zileuton utilizado no manejo crnico da
asma. A adenosina inibe a sntese de LTB4 nos neutrfilos, porm no utilizada farmacologicamente para esse propsito. O zafirlucaste e o montelucaste so
antagonistas do CysLT1, o receptor de todos os cisteinil leucotrienos; esses frmacos so empregados no manejo crnico da asma. BLT1 e BLT2, receptores de
LTB4; CysLT1, receptor de LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4.
706 | Captulo Quarenta e Um

COOH

cido araquidnico

15-Lipoxigenase

5-Lipoxigenase
Peroxidase
OOH

COOH COOH

OH 5-HPETE
15-HETE

5-Lipoxigenase 5-Lipoxigenase

OOH

COOH O
COOH

LTA4
OH
5-hidroperoxi, cido 15-hidroxieicosatetraenico

5-Lipoxigenase 15-Lipoxigenase

COOH
O

OH
Epoxitetraeno
Hidrlise Hidrlise

OH OH
COOH
COOH
OH
OH

OH OH

LXA4 LXB4

Fig. 41.6 Biossntese das lipoxinas. Duas vias principais levam biossntese das lipoxinas. Em cada uma dessas vias, so necessrias reaes seqenciais da
lipoxigenase, seguidas de hidrlise. O precursor imediato das lipoxinas o epoxitetraeno; a hidrlise do epoxitetraeno produz as lipoxinas. Via da esquerda:
O cido araquidnico convertido em 15-HETE pela atividade seqencial da 15-lipoxigenase e peroxidase. O 15-HETE convertido pela 5-lipoxigenase no
intermedirio qumico 5-hidroperoxi, o cido 15-hidroxieicosatetraenico, e a 5-lipoxigenase atua sobre esse intermedirio, formando epoxitetraeno. Via da
direita: O cido araquidnico convertido em 5-HPETE pela 5-lipoxigenase, e o 5-HPETE convertido em LTA4 pela ao adicional da 5-lipoxigenase. O LTA4
convertido em epoxitetraeno pela 15-lipoxigenase. Via comum: O epoxitetraeno hidrolisado s lipoxinas ativas LXA4 e LXB4. As lipoxinas possuem uma
funo antiinflamatria, so contra-reguladoras da ao dos leucotrienos e regulam muitas citocinas e fatores de crescimento.

em perda de dois carbonos) ou -oxidao (a derivados de ESQUEMA INTEGRADO DA INFLAMAO


cido dicarboxlico). Esses processos de degradao tornam
as molculas mais hidroflicas e passveis de serem excretadas Conforme descrito anteriormente, os eicosanides so gera-
na urina. dos localmente atravs de numerosas reaes complexas. No
Farmacologia dos Eicosanides | 707

QUADRO 41.4 Funes dos Eicosanides nas Etapas da seqncia cronolgica dos eventos importante numa resposta
Inflamao inflamatria organizada. A PGE2 inibe as funes dos linfcitos
B e T das clulas NK, enquanto o LTB4 e os cisteinil leucotrie-
AO EICOSANIDES ENVOLVIDOS nos regulam a proliferao dos linfcitos T. A PGE2 e a PGI2
Vasoconstrio PGF2, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4
so potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as lipoxinas
reduzem a nocicepo. Esses fatores medeiam e regulam de
Vasodilatao (eritema) PGI2, PGE1, PGE2, PGD2, modo coordenado a transmisso da inflamao aguda para a
LXA4, LXB4, LTB4 forma crnica.
Edema (intumescimento) PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
Quimiotaxia, adeso dos LTB4, HETE, LXA4, LXB4
leuccitos FISIOPATOLOGIA
Aumento da permeabilidade LTC4, LTD4, LTE4
vascular A inflamao e a resposta imune constituem os mecanismos
de que dispe o corpo para combater os invasores estranhos.
Dor e hiperalgesia PGE2, PGI2, LTB4
Esse programa global tem por objetivo remover o estmulo
Calor local e febre sistmica PGE2, PGI2, LXA4 desencadeador e resolver a leso tecidual. Em alguns casos, o
prprio mecanismo de resposta provoca leso tecidual local,
como, por exemplo, quando neutrfilos ativados liberam inad-
vertidamente proteases e espcies de oxignio reativo no meio
h necessidade de lembrar qualquer mediador, mas sim com- local. Em outras circunstncias, se a reao inflamatria per-
preender o esquema geral dessas vias de sntese. Esta seo, sistir por muito tempo, ou se o sistema imune estiver identi-
juntamente com o Quadro 41.4, fornece uma viso geral con- ficando incorretamente parte do prprio como estranho, essas
cisa das funes fisiolgicas dos eicosanides importantes para respostas imunes inadequadamente dirigidas podem causar
a inflamao e a defesa do hospedeiro. leso tecidual significativa e crnica.
A inflamao aguda resulta de uma complexa rede de inte- A seguir, so delineadas doenas inflamatrias especficas
raes moleculares e celulares, induzidas por respostas a uma nas quais esto implicados os eicosanides, incluindo a asma,
variedade de estmulos como traumatismo, isquemia, agentes a doena intestinal inflamatria, a artrite reumatide, a glo-
infecciosos ou reaes de anticorpos. A inflamao superficial
aguda gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamao nos
rgos viscerais pode apresentar sintomas semelhantes e resul- Plaqueta
tar em grave comprometimento da funo orgnica.
Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos,
as prostaglandinas e as prostaciclinas, so crticos na gerao,
LTC4
manuteno e mediao das respostas inflamatrias. A cascata LTA4
inflamatria desencadeada quando clulas em determinada LXA4
AA
LXB4
regio so expostas a uma substncia estranha ou so lesadas.
Essa agresso estimula uma cascata local de citocinas (incluin-
do interleucinas ou TNF), que aumenta os nveis de mRNA da Leuccito
COX-2 e da enzima. A seguir, a COX-2 facilita a produo dos
eicosanides proinflamatrios e vasoativos. LTA4
As concentraes localmente elevadas de PGE2, LTB4 e 5-Lipoxigenase/FLAP
LTA4 hidrolase
cisteinil leucotrienos promovem o acmulo e a infiltrao de
Prostaciclina LTB4
clulas inflamatrias atravs de aumento do fluxo sangneo
e aumento da permeabilidade vascular. O LTB4 e o 5-HETE
tambm so importantes no processo de atrao e ativao dos Prostaciclina
sintase
neutrfilos. O LTB4 formado pelos neutrfilos ativados no local
de inflamao recruta e ativa neutrfilos adicionais e linfcitos, LTA4 LTC4
de modo que essas clulas aderem superfcie endotelial e COX
AA LTC4 sintase
transmigram para os espaos intersticiais. O aumento da per-
meabilidade vascular tambm resulta em extravasamento de Clula endotelial
lquido e infiltrao celular, causando edema.
Com a agregao de inmeras clulas inflamatrias, so Fig. 41.7 Exemplos de biossntese transcelular. A biossntese transcelular
desencadeadas vias de biossntese transcelulares para gerar utilizada para a gerao local de lipoxinas e cisteinil leucotrienos. No exemplo
eicosanides (Fig. 41.7). Na sntese transcelular, os inter- apresentado aqui, o leuccito (neutrfilo) obtm cido araquidnico (AA) das
medirios eicosanides so doados de um tipo celular para plaquetas e o utiliza para sintetizar o leucotrieno A4 (LTA4) e o leucotrieno
outro, gerando uma maior diversidade de eicosanides. Isso B4 (LTB4). O leucotrieno A4 transferido do leuccito para as plaquetas e
as clulas endoteliais, que sintetizam e secretam o leucotrieno C4 (LTC4). As
demonstra a importncia da adeso e da interao celulares nas plaquetas tambm sintetizam lipoxinas (LXA4 , LXB4) a partir do leucotrieno
respostas inflamatrias e imunes. A4, e as clulas endoteliais sintetizam prostaciclina, utilizando o AA de fontes
O corpo procura assegurar que a resposta inflamatria no endgenas. Observe que os eicosanides sintetizados dentro de cada tipo
prossiga descontrolada. As lipoxinas ajudam a resolver a infla- celular so determinados pelo repertrio enzimtico do tipo celular especfico:
assim, por exemplo, os neutrfilos sintetizam primariamente LTA4 e LTB4, uma
mao e a promover o retorno do tecido a seu estado de home- vez que expressam a 5-lipoxigenase e a LTA4 hidrolase, enquanto as clulas
ostasia. Os eicosanides derivados da COX-2 tambm podem endoteliais biossintetizam prostaciclina e LTC4, visto que expressam a COX-1,
atuar na cicatrizao de feridas e resoluo. Por conseguinte, a COX-2, prostaciclina sintase e LTC4 sintase.
708 | Captulo Quarenta e Um

merulonefrite e o cncer. Outras doenas no discutidas aqui, ARTRITE REUMATIDE


mas que apresentam uma possvel base inflamatria relacio-
nada com os eicosanides, incluem a aterognese, o infarto A artrite reumatide uma doena inflamatria crnica,
do miocrdio, certos distrbios da pele, leses de reperfuso, sistmica e auto-imune que acomete primariamente as articu-
doena de Alzheimer e sndrome de angstia respiratria do laes, mas que tambm afeta a pele, o sistema cardiovascular,
adulto. os pulmes e os msculos. A artrite reumatide, que acomete
at 1,5% dos norte-americanos, trs vezes mais prevalente nas
mulheres do que nos homens. O ataque auto-imune de protenas
ASMA articulares normais resulta em inflamao, com liberao local
A asma uma doena inflamatria crnica caracterizada de citocinas, TNF, fatores de crescimento e interleucinas, que
induzem, todos eles, a expresso da COX-2. Os nveis da enzi-
por episdios intermitentes de dispnia, tosse e sibilos. Os
ma COX-2 e da PGE2 esto acentuadamente elevados no lqui-
sintomas resultam de inflamao crnica, hiper-reatividade,
do sinovial das articulaes acometidas. Outros eicosanides
constrio e obstruo das vias areas. Na asma, os antgenos
derivados da COX-2 ativam o endotlio circundante, ajudando
nos pulmes estimulam cascatas de citocinas, que levam
a recrutar as clulas inflamatrias. Os macrfagos elaboram
gerao de prostaglandinas (p. ex., PGD2) e leucotrienos. A
colagenase e proteases, enquanto a atividade dos linfcitos leva
elaborao do LTB4 atrai clulas inflamatrias e promove a
formao de imunocomplexos; ambos os processos causam
agregao celular. O LTB4 atua particularmente sobre os lin-
leso adicional do tecido articular e fornecem substratos que
fcitos B, causando ativao, proliferao e diferenciao.
aceleram a inflamao crnica. Os achados comuns incluem
O LTB4 tambm promove a expresso de receptores FCRII sinovite, leucocitose, ndulos reumatides e presena de fator
(i. , receptores para a cadeia constante dos anticorpos IgE) reumatide (um anticorpo circulante dirigido contra a IgG).
nos mastcitos e basfilos; esses receptores ligam-se IgE A Sra. D, por ser uma mulher caucasiana de idade mais
que liberada por linfcitos B estimulados por antgenos. O avanada, encontra-se no grupo de risco da artrite reumatide.
LTC4 e o LTD4 so compostos broncoconstritores extrema- A destruio auto-imune de suas articulaes levou aos achados
mente potentes (originalmente conhecidos como substncias de elevao da velocidade de hemossedimentao e hemat-
de reao lenta da anafilaxia, SRS-A), sendo mais de 1.000 crito baixo, ambos indicadores de um estado de inflamao
vezes mais potentes do que a histamina. Esses cisteinil leu- crnica, leucocitose sinovial e perda progressiva da mobilidade
cotrienos tambm causam secreo de muco pelo epitlio e funo articulares. Para informaes adicionais sobre a artrite
das vias areas, enquanto comprometem a depurao desse reumatide, consultar o Cap. 44.
muco ao inibir o batimento dos clios do epitlio das vias
areas. A secreo de muco exacerbada pelos neutrfilos e
eosinfilos, que constituem parte do exsudato inflamatrio, GLOMERULONEFRITE
obstruindo as vias areas. O LTD4 e o LTE4 tambm recru-
A glomerulonefrite abrange um grande grupo de afeces renais
tam eosinfilos para as vias areas asmticas; os eosinfilos
inflamatrias que levam finalmente insuficincia renal, atravs
integram sinais dos linfcitos T e, quando ativados, liberam
de deteriorao da hemodinmica renal e filtrao glomerular.
fatores que provocam leso do epitlio das vias areas e
A ativao local do complemento promove a infiltrao dos
intensificam a inflamao nelas localizada. neutrfilos e macrfagos. A infiltrao do glomrulo constitui
Em um modelo murino de asma, em que o gene da 5-LOX um achado patolgico precoce caracterstico, que se correla-
foi nocauteado, no foi observada nenhuma hiper-responsivi- ciona com nveis anormais de LTB4, sintetizado pela hidrolase
dade das vias areas ou eosinofilia. Esse resultado refora o localizada no mesngio renal, que facilita a adeso dos neu-
papel importante desempenhado pelos produtos leucotrienos da trfilos ao mesngio e epitlio glomerulares. O LTA4 tambm
atividade da 5-LOX na patogenia da asma. O papel dos inibido- um substrato para a biossntese de LTC4 e LTD4. Todos os
res dos leucotrienos no tratamento da asma discutido adiante; cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4) promovem
para informaes mais detalhadas, consultar o Cap. 46. a proliferao endotelial e mesangial. Os cistenil leucotrienos
tambm afetam diretamente a funo glomerular; especifica-
DOENA INTESTINAL INFLAMATRIA mente, o LTC4 e o LTD4 diminuem o fluxo sangneo renal e
a taxa de filtrao glomerular (TFG) atravs de vasoconstrio
A doena de Crohn e a colite ulcerativa so duas doenas das arterolas e contrao dos espaos mesangiais. Os estudos
inflamatrias, ulcerativas, recidivantes, idiopticas e crnicas realizados com inibidores confirmaram o papel desempenhado
do trato gastrintestinal. Embora essas duas doenas sejam dis- pelos leucotrienos na glomerulonefrite. Os inibidores da LOX,
tintas do ponto de vista fisiolgico e patolgico, a produo quando administrados nos estgios iniciais da glomerulonefrite,
elevada de LTB4 na mucosa acometida resulta em infiltrao impedem a inflamao glomerular e o aparecimento de sinais
anormal dos leuccitos no parnquima. A inflamao crnica de leso estrutural. Tanto os inibidores da LOX quanto os anta-
e a infiltrao dos leuccitos levam a uma leso progressiva gonistas do receptor de LTD4 melhoram a TFG e diminuem a
da mucosa, com alteraes histolgicas francas. A doena de proteinria.
Crohn caracteriza-se por leso focal, lceras com fissurao e interessante assinalar que o mesngio renal expressa tan-
granulomas, enquanto ocorrem inflamao da mucosa e dilata- to a hidrolase do LTA4 quanto a 12-LOX, conferindo, assim,
o colnica na colite ulcerativa. Ambas as doenas aumentam a capacidade de sntese de LTB4 ou LXA4 a partir do LTA4
o risco de adenocarcinoma do clon nas reas afetadas. Os derivado dos leuccitos. Em baixas concentraes, o LTA4
anlogos estveis da lipoxina A4 constituem um tratamento efe- utilizado primariamente para a formao de LTB4; essas con-
tivo em modelos murinos da doena de Crohn e inflamao dies correspondem ao incio da inflamao ou a um baixo
intestinal e podem representar uma nova abordagem farma- nvel de inflamao crnica. Por outro lado, quando as concen-
colgica promissora para o tratamento da doena intestinal traes de LTA4 esto relativamente altas, conforme observado
inflamatria. na inflamao de longa durao, o LTA4 convertido, em sua
Farmacologia dos Eicosanides | 709

maior parte, em LXA4, que exerce um impacto contra-regulador INIBIDORES DA FOSFOLIPASE


auto-inibitrio sobre a resposta inflamatria. No glomrulo, a
LXA4 anula as conseqncias proinflamatrias deletrias dos A inibio da fosfolipase A2 impede a gerao de cido ara-
leucotrienos, bem como o efeito dos leucotrienos sobre a TFG, quidnico, a etapa que limita a velocidade no processo de
em parte atravs de um aumento do fluxo arteriolar aferente biossntese dos eicosanides. Na ausncia de mediadores pro-
produzido por vasodilatao. inflamatrios derivados do cido araquidnico, a inflamao
torna-se limitada.
Os glicocorticides (tambm conhecidos como corticoste-
CNCER rides, dos quais a prednisona um membro) constituem a
Estudos epidemiolgicos conduzidos a longo prazo demons- base do tratamento de numerosas doenas auto-imunes e infla-
traram a existncia de uma correlao entre a terapia crnica matrias. Os glicocorticides induzem uma famlia de protenas
com AINE e uma reduo na incidncia do cncer colorretal. secretadas, dependentes de clcio e de fosfolipdio, denomina-
Os adenomas e carcinomas colorretais humanos expressam a das lipocortinas. As lipocortinas interferem na ao da fosfo-
COX-2 em quantidades abundantes; foram obtidos resulta- lipase A2, portanto, limitam a liberao do cido araquidnico.
dos semelhantes nos adenocarcinomas gstricos e tumores de As anexinas, como a anexina 1 e peptdios derivados da anexina
mama. Nesses tecidos, acredita-se que a COX-2 gera PGE2 e 1, tambm so induzidas pelos glicocorticides. Por sua vez,
outros eicosanides que promovem o crescimento do tumor. as anexinas atuam em receptores acoplados protena G pre-
A localizao perinuclear da enzima (Quadro 41.1) sugere o sente nos leuccitos, bloqueando as respostas proinflamatrias
potencial de uma funo intracelular dos produtos eicosanides e intensificando os mecanismos antiinflamatrios endgenos;
na oncognese. Alguns derivados eicosanides podem ligar-se um dos mecanismos antiinflamatrios envolve a ativao do
a homlogos da famlia do receptor do cido retinico (RXR) receptor de lipoxina A4.
de fatores da transcrio, que esto envolvidos em numerosas Esto sendo desenvolvidas pequenas molculas inibidoras
funes, incluindo a regulao do crescimento e da diferencia- de fosfolipase especficas; esses frmacos podem oferecer a
o celulares. A hiperexpresso de COX-2 geraria eicosanides possibilidade de reduo dos efeitos adversos associados ao uso
capazes de inundar as vias de sinalizao de RXR, fornecendo dos glicocorticides. (Ver Cap. 27, para uma discusso mais
estmulos excessivos para o crescimento. Est sendo investi- extensa dos efeitos dos glicocorticides.)
gado um inibidor da COX-2 como terapia profiltica para paci-
entes com polipose adenomatosa familiar, que correm risco de INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE
desenvolver cncer colorretal (ver discusso dos inibidores da
COX-2, adiante). Os inibidores da via da ciclooxigenase esto entre alguns dos
frmacos mais freqentemente prescritos em medicina. Os
agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) e o aceta-
DOENA CARDIOVASCULAR minofeno constituem os agentes mais comumente utilizados
O tromboxano A2 derivado das plaquetas constitui um impor- dessa classe.
tante mediador da trombose no infarto do miocrdio e em outras
doenas cardiovasculares, e a aspirina, um inibidor da COX, Inibidores No-Seletivos Tradicionais: AINE
um agente antiplaquetrio efetivo na profilaxia e tratamento
Os AINE so importantes em virtude de suas propriedades
dessas doenas (ver adiante, bem como o Cap. 22). Acredita-se
antiinflamatrias, antipirticas e analgsicas combinadas. O
tambm que a produo intravascular de leucotrienos durante
objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem
a ruptura de placas ateromatosas contribua para a fisiopatolo-
em inibir a gerao de eicosanides proinflamatrios mediada
gia do infarto do miocrdio. Estudos recentes sugeriram que a
pela COX e em limitar a extenso da inflamao, febre e dor. A
5-lipoxigenase, a FLAP e a LTA4 hidrolase esto geneticamente
atividade antipirtica desses frmacos provavelmente est rela-
ligadas ao infarto do miocrdio, e os inibidores da 5-lipoxige-
cionada com a reduo dos nveis de PGE2, particularmente na
nase, os antagonistas da FLAP e os inibidores da LTA4 hidrolase
regio do crebro que circunda o hipotlamo. Apesar dos bene-
podem representar novas classes de frmacos para o tratamento
da aterosclerose e do infarto do miocrdio. fcios oferecidos pelos AINE atuais, esses frmacos suprimem
apenas os sinais da resposta inflamatria subjacente.
Foram desenvolvidos inmeros AINE nesse ltimo sculo,
e a maioria consiste em derivados de cido carboxlico polic-
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS clico. Com exceo da aspirina, todos os AINE atuam como
inibidores competitivos e reversveis da ciclooxigenase. Esses
A interveno farmacolgica na biossntese e na ao dos frmacos bloqueiam o canal hidrofbico da ciclooxigenase ao
eicosanides mostra-se particularmente til no controle da qual se liga o substrato cido araquidnico, impedindo assim
inflamao e das respostas imunes aberrantes. As intervenes o acesso do cido araquidnico ao stio ativo da enzima. Os
farmacolgicas podem ser dirigidas para qualquer uma das AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em
diversas etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos diferentes graus. Devido inibio da COX-1, o tratamento a
desejados com seletividade. As estratgias aqui consideradas longo prazo com AINE apresenta muitos efeitos deletrios. As
incluem a alterao da expresso de enzimas-chave, a inibio funes citoprotetoras dos produtos eicosanides da COX-1
competitiva e no-competitiva da atividade de enzimas espe- so eliminadas, levando a um espectro de gastropatia indu-
cficas (p. ex., PGE2 sintase), a ativao de receptores com zida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, leso e
agonistas exgenos dos receptores e a preveno da ativao hemorragia subepiteliais, eroso da mucosa gstrica, ulcerao
de receptores com antagonistas exgenos dos receptores. Como franca e necrose da mucosa gstrica. (Como no caso da Sra.
sempre, preciso avaliar os benefcios teraputicos em relao D, os pacientes com hemorragia gstrica apresentam sangra-
aos possveis efeitos adversos produzidos. mento no estmago, onde a digesto da hemoglobina produz
710 | Captulo Quarenta e Um

um material que, quando regurgitado, apresenta a cor e a con- Classe dos salicilatos Classe do cido propinico
sistncia da borra de caf.) A regulao do fluxo sangneo O
para os rins tambm afetada, diminuindo a TFG e causando
OH
potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersti- OH
cial e insuficincia renal. Os estudos epidemiolgicos sugerem
O
que 20 a 30% das internaes de pacientes com mais de 60 anos O
de idade devem-se a complicaes do uso de AINE. Ibuprofeno
O
A funcionalidade do cido orgnico dos AINE confere
importantes propriedades farmacocinticas a esses agentes, Aspirina
incluindo absoro quase completa pelo intestino, ligao
albumina plasmtica, acmulo das clulas que se encontram no Classe do cido actico Classe do oxicam
(cidos fenilacticos)
local de inflamao e excreo renal eficiente. Os AINE podem
ser divididos em duas classes: de meia-vida curta (<6 horas) O OH O
e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINE com meias-vidas
HO Cl N N
de eliminao longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o H H
N
piroxicam e a fenilbutazona. S
N
A classificao clnica dos AINE baseia-se na estrutura de O O
um componente-chave em cada subclasse de frmacos (Fig. Cl
41.8). A discusso que se segue categoriza os AINE por classe Piroxicam
Diclofenaco
qumica; as descries de cada frmaco so seguidas de uma
discusso da escolha de determinado AINE para uma situao
clnica especfica. Classe do cido actico Classe do aminofenol
(cidos indolacticos)
O
Salicilatos O
OH
Os salicilatos incluem a aspirina (cido acetilsaliclico) e NH
seus derivados. A aspirina, que o mais antigo dos AINE, O
N
amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada,
cefalia, mialgia e artralgia. Ao contrrio de outros AINE, a O
aspirina atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina
OH
do stio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilao da COX-1 Cl
destri a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo Indometacina Acetaminofeno
a formao de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas
derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente com a indo-
metacina, o piroxicam e o ibuprofeno) tambm podem inibir Classe do fenamato Classe das cetonas
o surto oxidativo dos neutrfilos ao reduzir a atividade da
O OH
NADPH oxidase. O
A aspirina, em baixas doses, diariamente utilizada como H
N
agente antitrombognico para profilaxia e manejo do infarto
do miocrdio e acidente vascular cerebral ps-evento. Convm O
lembrar que a aspirina antitrombognica, devido inibio Nabumetona
irreversvel da COX, que impede a biossntese de TxA2 pelas
plaquetas. Dentro de 1 hora aps a administrao oral de aspi- Mefenamato
rina, ocorre destruio irreversvel da atividade COX-1 nas
plaquetas. As plaquetas, que carecem de ncleo, so incapazes Fig. 41.8 Classes estruturais de AINE. Os AINE so molculas geralmente
hidrofbicas, cuja maioria apresenta um grupo cido carboxlico. Os AINE
de sintetizar novas protenas. Em conseqncia, a COX-1 irre- so categorizados por classes, dependendo da presena de um ou mais dos
versivelmente acetilada no pode ser substituda por protenas componentes-chave na sua estrutura. O componente comum a membros de
recm-sintetizadas, e essas plaquetas so inibidas de modo irre- cada classe est indicado por um boxe. A estrutura ajuda a determinar as
versvel durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). propriedades farmacocinticas de cada AINE. Observe que o acetaminofeno no
Embora a aspirina tambm iniba de modo irreversvel a COX-1 realmente um AINE, visto que possui apenas propriedades antiinflamatrias
fracas; esse frmaco includo aqui visto que, a exemplo dos AINE,
e a COX-2 das clulas endoteliais vasculares, a clula endotelial comumente utilizado pelos seus efeitos analgsicos e antipirticos.
tem a capacidade de sintetizar nova protena COX e, portanto,
pode rapidamente reiniciar a sntese de PGI2. A administra-
o de uma dose nica de aspirina diminui por vrios dias a
quantidade de tromboxano passvel de ser gerado, desviando o (epmeros na posio do carbono 15) relativamente estveis de
equilbrio TxA2-PGI2 vascular para uma vasodilatao media- lipoxinas, coletivamente denominados lipoxinas desencadeadas
da por PGI2, inibio plaquetria e antitrombognese. pela aspirina (ATL, aspirin-triggered lipoxins). As 15-epi-lipo-
A inibio da COX-2 mediada pela aspirina impede a gerao xinas imitam as funes das lipoxinas como agentes antiinfla-
de prostaglandinas. Ao contrrio da COX-1, que totalmente matrios. As 15-epi-lipoxinas podem representar o mecanismo
inativada, a COX-2 modificada pela aspirina retm parte de sua endgeno de antiinflamao, e acredita-se que a sua produo
atividade cataltica e pode formar um novo produto, o 15-(R)- possa mediar, pelo menos em parte, os efeitos antiinflamatrios
HETE, a partir do cido araquidnico. Por analogia com a sn- da aspirina. O desenvolvimento de anlogos das 15-epi-lipoxinas
tese normal de lipoxinas (Fig. 41.6), a 5-LOX converte ento poderia levar a agentes antiinflamatrios desprovidos dos efeitos
o 15-(R)-HETE em 15-epi-lipoxinas, que so estereoismeros adversos associados inibio da COX-1.
Farmacologia dos Eicosanides | 711

A aspirina , em geral, bem tolerada. Suas principais toxici- raramente, hepatite e ictercia. A indometacina tambm pos-
dades consistem em gastropatia e nefropatia, que so comparti- sui aplicao especfica para promover o fechamento do canal
lhadas por todos os AINE. A terapia a longo prazo com aspirina arterial persistente em recm-nascidos ao inibir os eicosanides
pode resultar em ulcerao e hemorragia gastrintestinais, nefro- vasodilatadores PGE2 e PGI2.
toxicidade e leso heptica. Duas toxicidades singulares so a
hiper-reatividade das vias areas induzida pela aspirina em Derivados do Oxicam
indivduos asmticos (a denominada asma sensvel aspirina)
e a sndrome de Reye. A prevalncia da sensibilidade aspirina O piroxicam to eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o
em pacientes com asma estimada em cerca de 10%. Nesses ibuprofeno no tratamento da artrite reumatide e osteoartrite,
pacientes, a exposio aspirina resulta em congesto ocular mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam exerce efeitos
e nasal, juntamente com obstruo grave das vias areas. Os adicionais na modulao da funo dos neutrfilos, inibindo a
pacientes sensveis aspirina tambm mostram-se reativos a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude
outros AINE, incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, de sua meia-vida extremamente longa, o piroxicam pode ser
mefenamato e fenilbutazona. Nos indivduos asmticos, uma administrado uma vez ao dia. A exemplo de outros AINE, o
possvel etiologia da sensibilidade aspirina/AINE consiste no piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulcera-
fato de que a exposio a esses frmacos leva a nveis aumen- o, e prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito
tados de leucotrienos, que esto implicados na patogenia da antiplaquetrio.
asma (ver Fig. 41.1).
A sndrome de Reye uma afeco caracterizada por encefa- Derivados do Fenamato
lopatia heptica e esteatose heptica em crianas de pouca ida- Os dois AINE derivados do fenamato so o mefenamato e
de. A terapia com aspirina durante o curso de uma infeco viral o meclofenamato. Ambos inibem as ciclooxigenases, mas
febril tem sido implicada como etiologia potencial da leso tambm antagonizam em vrios graus os receptores de pros-
heptica. Embora no se tenha definitivamente estabelecido tanides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-
qualquer relao causal entre o uso de aspirina e a sndrome inflamatria e so mais txicos do que a aspirina, existe pouca
de Reye, a aspirina geralmente no administrada a crianas, vantagem no seu uso. O mefenamato apenas utilizado para a
devido ao temor da sndrome de Reye. O acetaminofeno dismenorria primria, enquanto o meclofenamato utilizado
amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianas. no tratamento da artrite reumatide e osteoartrite.

Derivados do cido Propinico Cetonas


Os AINE derivados do cido propinico incluem o ibuprofeno, A nabumetona um profrmaco cetona que oxidado in vivo
o naproxeno, o cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno forma cida ativa. Em comparao com outros AINE no-
um analgsico relativamente potente, utilizado no tratamento seletivos, a nabumetona possui atividade preferencial contra
da artrite reumatide (como no caso da Sra. D, para alvio da a COX-2. A incidncia de efeitos adversos gastrintestinais
dor intermitente), osteoartrite, espondilite anquilosante, gota relativamente baixa, embora seja freqentemente relatada a
e dismenorria primria. O naproxeno, que possui meia-vida ocorrncia de cefalia e tonteira.
plasmtica longa, 20 vezes mais potente do que a aspirina,
inibe diretamente a funo dos leuccitos e provoca efeitos
adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina. Acetaminofeno
O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com
Derivados do cido Actico os AINE, no tecnicamente um AINE: embora o acetaminofe-
no exera efeitos analgsicos e antipirticos semelhantes aos
Os AINE derivados do cido actico incluem os cidos indola- da aspirina, o efeito antiinflamatrio do acetaminofeno
cticos indometacina, sulindaco e etodolaco e os cidos insignificante, devido inibio fraca das ciclooxigenases.
fenilacticos, diclofenaco e cetorolaco (um derivado do cido Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso
fenilactico substitudo). Alm de inibir a ciclooxigenase, mui- em certos pacientes, como as crianas, que correm risco rela-
tos dos AINE derivados do cido actico promovem a incorpo- cionado aos efeitos adversos da aspirina. A hepatotoxicidade
rao do cido araquidnico no-esterificado em triglicerdios, constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A
reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato para a ao da modificao do acetaminofeno por enzimas hepticas do cito-
ciclooxigenase e lipoxigenase. A indometacina um inibidor cromo P450 produz uma molcula reativa, que normalmente
direto da motilidade dos neutrfilos, porm no tolerada pelos destoxificada por conjugao com glutationa. Uma overdose
pacientes, assim como o ibuprofeno. O diclofenaco um antiin- de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa,
flamatrio mais potente do que a indometacina e o naproxeno. resultando em leso celular e oxidativa e, nos casos graves, em
O diclofenaco tambm diminui as concentraes intracelulares necrose heptica aguda (ver Cap. 5).
de cido araquidnico ao alterar o transporte celular dos cidos
graxos; esse frmaco amplamente utilizado no tratamento da
dor associada a clculos renais. O cetorolaco primariamente Seleo do AINE Apropriado
empregado pelas suas propriedades analgsicas fortes, particu- Os efeitos antiinflamatrios, analgsicos e antipirticos dos AINE
larmente para pacientes no ps-operatrio. parecem variar entre os numerosos agentes que compem essa
Os AINE derivados do cido actico so principalmente uti- classe. Todavia, apesar das diferenas observadas na qumica,
lizados para aliviar os sintomas no tratamento a longo prazo seletividade tecidual, seletividade enzimtica, farmacocintica
da artrite reumatide, osteoartrite, espondilite anquilosante e e farmacodinmica, as diferenas na sua eficcia podem no
outros distrbios musculoesquelticos. O uso de AINE deri- ser clinicamente significativas. De modo global, o fundamento
vados do cido actico provoca ulcerao gastrintestinal e, lgico e a escolha do AINE no fazem, em geral, uma con-
712 | Captulo Quarenta e Um

sidervel diferena no tratamento da artrite reumatide ou da O O O O


osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE con- S S
tinua sendo considerada mais uma arte do que uma cincia, e o H2N

tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os N


N
efeitos antiinflamatrios, analgsicos e antipirticos desejados, CF3 O
minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. possvel
reduzir os efeitos adversos gstricos da terapia a longo prazo com
O
AINE com a co-administrao de antagonistas dos receptores H2
ou inibidores da bomba de prtons (consultar o Cap. 45).
Celecoxibe Rofecoxibe

Inibidores da COX-2
Devido aos efeitos adversos gastrintestinais algumas vezes
O O
graves associados terapia prolongada com AINE, que se
S
acredita sejam causados pela inibio da COX-1, foram H2N
desenvolvidas estratgias recentes para inibio das vias da OH O S
ciclooxigenase, enfocando a inibio seletiva da COX-2.
Essa abordagem tem a vantagem terica de inibir os media- N
H
N O
dores qumicos responsveis pela inflamao, enquanto N N
mantm os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade S
da COX-1. O O
Meloxicam Valdecoxibe
Inibidores Seletivos da COX-2 Fig. 41.9 Inibidores seletivos da COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 so
Embora a COX-2 s tenha sido identificada na dcada de 1990, derivados hidrofbicos do cido sulfnico. A exemplo dos AINE tradicionais,
essas molculas bloqueiam o canal hidrofbico que leva ao stio ativo da
pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de ciclooxigenase, com conseqente inibio da enzima. Observe que os inibidores
inibidores seletivos da COX-2 para uso clnico. Em compara- seletivos da COX-2 so, em geral, molculas maiores do que os AINE. Esses
o com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofbico maior frmacos inibem preferencialmente a COX-2 em comparao com a COX-1,
atravs do qual o substrato (cido araquidnico) penetra no visto que o canal hidrofbico da COX-2 maior que o da COX-1. (Isto , os
inibidores seletivos da COX-2 so muito volumosos para ter acesso ao canal
stio ativo. Diferenas estruturais sutis existentes entre a COX-2 e hidrofbico menor da enzima COX-1.) Os inibidores seletivos da COX-2 exibem
a COX-1 permitiram o desenvolvimento de frmacos que atuam uma seletividade aproximadamente 100 vezes maior para a COX-2 do que
preferencialmente sobre a COX-2. para a COX-1.
Os inibidores seletivos da COX-2 celecoxibe, rofeco-
xibe, valdecoxibe e meloxicam (Fig. 41.9) so derivados
do cido sulfnico, com seletividade 100 vezes maior para a
COX-2 do que para a COX-1. A inibio relativa das duas do que doses equivalentes de muitos AINE, particularmente
isozimas da ciclooxigenase em qualquer tecido tambm aspirina e indometacina.
uma funo do metabolismo do frmaco, da farmacocintica O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2
e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite reumati-
seletivos da COX-2 possuem propriedades antiinflamatrias, de, dor aguda em adultos e dismenorria primria. Esse fr-
antipirticas e analgsicas semelhantes aos AINE tradicio- maco tambm foi aprovado para reduzir o nmero de plipos
nais, porm no compartilham as aes antiplaquetrias dos colorretais adenomatosos em indivduos com polipose adeno-
inibidores da COX-1. Em relao a outros AINE, o perfil matosa familiar. O celecoxibe diminui a atividade do receptor
de segurana dos inibidores seletivos da COX-2 incerto. ativado pelo proliferador peroxissmico (PPAR), um fator
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para de transcrio que sofre heterodimerizao com os fatores de
uso. Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado, transcrio RXR envolvidos na regulao do crescimento.
devido a um aumento da trombogenicidade com o seu uso Ainda no foi esclarecido se os inibidores da COX-2 ligam-se
prolongado. Observe que a Sra. D aproveitou-se da melhor diretamente ao PPAR, ou se levam indiretamente sntese de
segurana gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 outras molculas que inibem o PPAR. Todavia, a inibio do
quando o ibuprofeno foi substitudo por um inibidor da COX-2, PPAR impede a sinalizao atravs da via do PPAR e, por-
em parte devido a evidncias sintomticas e endoscpicas tanto, remove um poderoso estmulo mitognico que poderia
de gastropatia induzida por AINE. Entretanto, os perfis de funcionar no desenvolvimento de cncer de clon.
segurana a longo prazo dos inibidores da COX-2 consti- O valdecoxibe foi inicialmente aprovado para tratamento
tuem um assunto questionvel, e existe a preocupao de da osteoartrite, artrite reumatide e dismenorria primria. O
que esses frmacos em particular, o rofecoxibe tenham rofecoxibe foi aprovado para a osteoartrite, a dor aguda em
efeitos deletrios sobre os sistemas cardiovascular e renal adultos e a dismenorria primria. O meloxicam s foi apro-
ao induzir hipertenso, insuficincia renal e insuficincia vado para a osteoartrite.
cardaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda gera-
com o seu uso clnico pode ser devido inibio prolonga- o em desenvolvimento como o parecoxibe (um profrmaco
da da COX-2 vascular no interior das clulas endoteliais, do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe pudessem
resultando em diminuio da formao de PGI2. Alm disso, demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em rela-
a inibio da COX-2 pode gerar problemas na cicatrizao o COX-1 e no tivessem os efeitos cardiovasculares adversos
de feridas, angiognese e resoluo da inflamao. Os inibi- dos inibidores da COX-2 disponveis. Entretanto, necessrio
dores seletivos da COX-2 so de custo muito mais elevado um maior desenvolvimento clnico dessa classe de frmacos.
Farmacologia dos Eicosanides | 713

Glicocorticides grel inibem a tromboxano sintase, enquanto o ridogrel um


antagonista do receptor de TxA2. Todavia, esses antagonistas do
A prednisona e outros glicocorticides inibem a ao da COX-2
tromboxano ainda no tm utilidade clnica, visto que o bene-
e a formao de prostaglandinas atravs de vrios mecanismos:
fcio clnico desses frmacos no significativamente maior
(1) reprimem o gene da COX-2 e a expresso da enzima; (2)
que o da aspirina, que muito mais barata.
reprimem a expresso de citocinas que ativam a COX-2; e (3)
limitam o reservatrio disponvel de substrato da COX-2 (cido
araquidnico) atravs de bloqueio indireto da fosfolipase A2. Os INIBIO DOS LEUCOTRIENOS
glicocorticides tambm estimulam as vias antiinflamatrias
endgenas. Todos esses mecanismos em conjunto criam um Inibio da Lipoxigenase
poderoso efeito antiinflamatrio. Devido a essa supresso pro- A inibio da 5-lipoxigenase pode representar uma impor-
funda e global das respostas imunes e inflamatrias, os gli- tante modalidade teraputica em doenas que envolvem uma
cocorticides esto indicados para o tratamento de diversos fisiopatologia mediada pelos leucotrienos, incluindo a asma, a
distrbios auto-imunes (ver Cap. 44). doena intestinal inflamatria e a artrite reumatide. A inibio
da lipoxigenase constitui uma abordagem teraputica interes-
Inibidores das Citocinas sante nessas doenas, visto que os leucotrienos so potentes
As citocinas proinflamatrias, TNF- e IL-1, intensificam a mediadores de ao local.
produo de prostaglandinas e supra-regulam a COX-2. As Diversas estratgias so possveis para o planejamento de
novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade de ini- inibidores da lipoxigenase, com base na estrutura, na funo
bir a ao dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo e no mecanismo das enzimas lipoxigenases. Foram desenvol-
qual um estmulo lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta vidos inibidores suicidas da lipoxigenase (p. ex., derivados do
inflamatria. Trs antagonistas do TNF-, o etanercepte, o cido araquidnico com ligaes triplas em lugar de ligaes
infliximab e o adalimumab, so atualmente utilizados no trata- duplas) que se ligam de forma covalente ao stio ativo, tor-
mento da artrite reumatide. O etanercepte consiste no domnio nando-o inativo. Todavia, esses inibidores no esto dispon-
extracelular do receptor de TNF- acoplado IgG1 humana; veis para uso clnico. Agentes eliminadores de radicais, como
o infliximab um anticorpo monoclonal murino humaniza- catecis, hidroxitolueno butilado (BHT) e -tocoferol, retm
do, dirigido contra o TNF-; e o adalimumab um anticorpo os radicais intermedirios na reao da lipoxigenase e, dessa
IgG1 monoclonal totalmente humanizado, dirigido contra o maneira, impedem o funcionamento da enzima; todavia, esses
IgG1. Esses frmacos, que tm poucos efeitos adversos, inter- compostos inespecficos no podem ser utilizados clinicamente
rompem a destruio articular e a eroso ssea, diminuem a dor, para a inibio da lipoxigenase.
melhoram as articulaes edematosas hipersensveis e limitam Pode-se esperar que agentes que comprometem ou que alte-
a progresso global da doena na artrite reumatide. Esses fr- ram a capacidade da lipoxigenase de utilizar adequadamente o
macos tambm foram aprovados para uso em uma variedade ferro no-hmico inibam a atividade da enzima. O nico inibi-
de outras doenas auto-imunes (ver Cap. 44). As lipoxinas, as dor da lipoxigenase de uso clnico o zileuton (Fig. 41.10A),
ATL e os anlogos estveis de lipoxina tambm bloqueiam as um derivado benzotiofeno da N-hidroxiuria que inibe a
aes do TNF-, representando uma nova abordagem potencial 5-LOX atravs da quelao de seu ferro no-hmico. Na asma,
de tratamento (ver adiante). o zileuton induz broncodilatao, melhora os sintomas e pro-
A anacinra uma forma recombinante do receptor de IL-1 duz uma melhora duradoura nas provas de funo pulmonar. O
humano produzida em E. coli. Esse frmaco foi aprovado para zileuton mostra-se efetivo no tratamento da asma induzida por
uso na artrite reumatide. Outros antagonistas da IL-1 esto frio, frmacos e alrgenos. Todavia, em virtude de sua baixa
sendo desenvolvidos para uso em doenas inflamatrias e auto- biodisponibilidade, baixa potncia e efeitos adversos significa-
imunes. Para informaes mais detalhadas sobre esses agentes, tivos, como hepatotoxicidade, o zileuton no to amplamente
consultar o Cap. 44. utilizado quanto outros agentes antileucotrienos no tratamento
da asma (ver adiante).
COMPOSTOS MIMTICOS DOS RECEPTORES
Inibio da Protena de Ativao da
DE PROSTANIDES 5-Lipoxigenase (FLAP)
Vrias aplicaes interessantes de agonistas dos receptores de A interferncia na funo da FLAP poderia representar uma
prostanides esto listadas no Resumo Farmacolgico, no final abordagem para a inibio seletiva da atividade da 5-LOX e
deste captulo. funo dos leucotrienos. Convm lembrar que a 5-LOX ati-
vada aps translocao da enzima para a membrana nuclear
ANTAGONISTAS DO TROMBOXANO e atracagem com a FLAP; a FLAP liga-se tambm ao cido
araquidnico liberado pela fosfolipase A2 e o desloca para o
Tanto os antagonistas dos receptores de TxA2 quanto os ini- stio ativo da 5-LOX. Foram desenvolvidos inibidores da FLAP
bidores da tromboxano sintase podem constituir agentes que impedem e revertem a ligao da LOX FLAP e bloque-
extremamente poderosos e seletivos, capazes de inibir a ativi- iam o stio de ligao do cido araquidnico. Entretanto, no
dade plaquetria e proteger o organismo contra trombose e momento atual, no se dispe de nenhum inibidor da FLAP
doena vascular. Teoricamente, esses antagonistas do trombo- para uso clnico.
xano poderiam servir como super-inibidores plaquetrios no
manejo de pacientes com doena cardiovascular. Alm disso,
pode-se esperar que os antagonistas dos receptores de TxA2, ao Inibidores da Sntese de Leucotrienos
contrrio da aspirina, possam bloquear a ao vasoconstritora Alm do zileuton, no se dispe de nenhum inibidor especfico
dos isoprostanos. Compostos como o dazoxibeno e o pirma- das enzimas envolvidas na sntese de leucotrienos para uso
714 | Captulo Quarenta e Um

A O genos, exerccio, exposio ao frio ou aspirina. Esses agentes


HO
melhoram significativamente o tnus brnquico, as provas de
N NH2 funo pulmonar e os sintomas da asma. O montelucaste e
o zafirlucaste (Fig. 41.10B) constituem os antagonistas dos
S
receptores de cisteinil leucotrienos atualmente disponveis, cuja
aplicao clnica principal consiste no tratamento da asma.
Esto sendo desenvolvidos antagonistas mais potentes do
CysLT1, incluindo pobilucaste, tomelucaste e verlucaste. As
Zileuton futuras pesquisas provavelmente iro elucidar subtipos de
receptores de cisteinil leucotrienos e suas respectivas distri-
buies nos tecidos, podendo oferecer a possibilidade de anta-
B gonismo dirigido para tecidos especficos e aplicao desses
antagonistas teciduais seletivos a outras afeces, como artrite
O O O reumatide, doena intestinal inflamatria e vrios distrbios
S O alrgicos.
N N
H
LIPOXINAS, LIPOXINAS DESENCADEADAS PELA
ASPIRINA (ATL) E ANLOGOS ESTVEIS DE LIPOXINA
As lipoxinas e as ATL oferecem a possibilidade de antagonizar
HN O as aes inflamatrias dos leucotrienos e outros mediadores
inflamatrios, alm de promover a resoluo da inflamao. Os
O anlogos desses compostos representam uma nova abordagem
Zafirlucaste
de tratamento, visto que se trata de agonistas das vias endge-
nas de antiinflamao e pr-resoluo, mais do que inibidores
enzimticos diretos ou antagonistas de receptores. Como as
S COOH lipoxinas so reguladores endgenos, espera-se que tenham
aes seletivas, com poucos efeitos adversos. Na atualidade,
Cl N esto sendo desenvolvidos anlogos estveis de lipoxinas e
ATL, e os anlogos estveis de lipoxina de segunda gerao
demonstraram ter eficcia, aumentando a resoluo dos surtos
HO recorrentes de inflamao aguda em modelos de inflamao
cutnea e inflamao gastrintestinal. Essa nova abordagem para
Montelucaste
o tratamento da inflamao ainda precisa ser estabelecida em
Fig. 41.10 Inibidores da via dos leucotrienos. A. O zileuton um estudos clnicos em seres humanos.
inibidor da 5-lipoxigenase e bloqueia a biossntese de leucotrienos a partir
do cido araquidnico. B. O zafirlucaste e o montelucaste so antagonistas
dos receptores do leucotrieno. Todos os trs frmacos foram originalmente n Concluso e Perspectivas Futuras
aprovados para a preveno e o tratamento crnico da asma tanto em adultos
quanto em crianas. Todavia, nenhum desses frmacos efetivo no tratamento Os eicosanides so mediadores crticos da homeostasia e de
das crises agudas de asma. numerosos processos fisiopatolgicos, particularmente aqueles
envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamao. O cido
araquidnico, que o principal substrato, convertido em
clnico. Na atualidade, esto sendo desenvolvidos inibidores prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos,
especficos da LTA4 hidrolase, que bloqueiam a biossntese de lipoxinas, isoprostanos e cidos epoxieicosatetraenicos. As
LTB4. A adenosina, que atua atravs de seus receptores nos prostaglandinas desempenham diversos papis na regulao
neutrfilos, inibe a biossntese de LTB4 ao regular a liberao do tnus vascular, na regulao gastrintestinal, na fisiologia
do cido araquidnico e, possivelmente, ao interferir no influxo uterina, na analgesia e na inflamao. As prostaciclinas e os
de clcio. Alm disso, acredita-se que a adenosina desempe- tromboxanos controlam de modo coordenado o tnus vascular,
nhe um papel de limitar a leso celular e tecidual durante a a ativao das plaquetas e a trombognese. Os leucotrienos
inflamao. A elevada renovao celular que ocorre nos locais (LTC4, LTD4) constituem os principais mediadores da bronco-
de inflamao gera concentraes locais elevadas de adeno- constrio e da hiperatividade das vias areas; o LTB4 o prin-
sina, que podem diminuir a biossntese de LTB4 e reduzir o cipal ativador da quimiotaxia e infiltrao dos leuccitos. As
recrutamento e a ativao dos leuccitos. Pode-se considerar lipoxinas antagonizam os efeitos dos leucotrienos e reduzem a
o desenvolvimento de agonistas dos receptores de adenosina extenso da inflamao, alm de ativar as vias de resoluo.
como agentes farmacolgicos no controle da inflamao. As intervenes farmacolgicas em numerosos pontos cr-
ticos dessas vias mostram-se teis para limitar as seqelas
da inflamao. Os glicocorticides inibem diversas etapas na
Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos gerao dos eicosanides, incluindo a etapa que determina
O antagonismo dos receptores de leucotrienos representa um a velocidade, envolvendo a fosfolipase A2. Entretanto, o uso
mecanismo baseado em receptores que visa inibir a broncocons- crnico de glicocorticides est associado a numerosos efeitos
trio e os efeitos nos msculos lisos mediados pelos leucotrie- adversos graves, incluindo osteoporose, consuno muscular e
nos. Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos anormalidade do metabolismo dos carboidratos. Os inibidores
(CysLT1) mostram-se efetivos contra asma induzida por ant- da ciclooxigenase bloqueiam a primeira etapa da sntese de
Farmacologia dos Eicosanides | 715

prostanides e impedem a gerao de mediadores prostanides Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene enco-
da inflamao. Os inibidores da lipoxigenase, os inibidores da ding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial
FLAP, os inibidores da sntese de leucotrienos e os antago- infarction and stroke. Nat Genet 2004;36:233239. (Associao
nistas dos receptores de leucotrienos impedem a sinalizao entre a enzima da via metablica do leucotrieno e o infarto do
dos leucotrienos, limitando, assim, a inflamao e seus efeitos miocrdio.)
deletrios. Os esforos no futuro desenvolvimento de frmacos Ostor AJ, Hazleman BL. The murky waters of the coxibs: a review
devero permitir a atuao seletiva nas vias dos eicosanides of the current state of play. Inflammopharmacology 2005;13: 371
380. (Reviso da farmacologia dos coxibes e problemas relaciona-
envolvidas em muitas afeces clnicas.
dos com o uso prolongado de inibidores seletivos da COX-2.)
Psaty BM, Furberg CD. COX-2 inhibitorslessons in drug safety. N
n Leituras Sugeridas Engl J Med 2005;352:11331135. (Reviso dos problemas associa-
Brink C, Dahlen SE, Drazen J, et al. International Union of Pharmaco- dos a interrupo do uso de inibidores seletivos da COX-2.)
logy XXXVII. Nomenclature for leukotriene and lipoxin receptors. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning pro-
Pharmacol Rev 2003;55:195227. (Relatrio de consenso interna- grams the end. Nature Immunol 2005;6:11911197. (Avanos sobre
cional sobre receptores eicosanides e seus antagonistas.) a funo das vias metablicas dos eicosanides e novos mediado-
Gilroy DW, Perretti M. Aspirin and steroids: new mechanistic findings res dos lipdios nos programas de resoluo da inflamao.)
and avenues for drug discovery. Curr Opin Pharmacol 2005;5:17. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Ann
(Reviso das aes antiinflamatrias das lipoxinas deflagradas Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97120. (Resumo histrico da
pelo cido acetilsaliclico e a descoberta de anexina e compostos pesquisa sobre prostaglandinas, inclusive discusso da manipu-
correlatos nas aes dos glicocorticides.) lao farmacolgica dessas vias.)
Resumo Farmacolgico Captulo 41 Farmacologia dos Eicosanides
716

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


AGENTES ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES (AINE)
Mecanismo Inibem a ciclooxigenase-1 (COX-1) e a ciclooxigenase-2 (COX-2), diminuindo a biossntese dos eicosanides e, portanto, limitando a resposta inflamatria
Aspirina Dor leve a moderada lcera gastrintestinal, Hipersensibilidade aspirina O mais antigo dos AINE
Cefalia, mialgia, artralgia sangramento, sndrome de Asma desencadeada pela aspirina Amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada,
Profilaxia do acidente vascular Reye, exacerbao da asma, Crianas e adolescentes com varicela cefalia, mialgia e artralgia
cerebral e do infarto do miocrdio broncoespasmo, angioedema ou sintomas gripais, devido ao risco de Ao contrrio de outros AINE, a aspirina atua de modo
(efeito antiplaquetrio) Distrbio gastrintestinal, desenvolvimento da sndrome de Reye irreversvel, acetilando o resduo de serina no stio ativo, tanto
tinido na COX-1 quanto na COX-2
A aspirina aumenta as concentraes plasmticas de
Captulo Quarenta e Um

acetazolamida, resultando em toxicidade do SNC


O ibuprofeno pode inibir o efeito antiplaquetrio da aspirina
Relatos limitados sugerem que os salicilatos podem
potencializar a toxicidade do metotrexato
A aspirina aumenta o risco de sangramento em pacientes
anticoagulados
cidos propinicos: Dor leve a moderada Hemorragia, ulcerao e Sangramento gastrintestinal ou intracraniano O naproxeno possui meia-vida mais longa, 20 vezes mais
Ibuprofeno Febre perfurao gastrintestinais; Defeitos da coagulao potente e provoca menos efeitos adversos gastrintestinais do
Naproxeno Osteoartrite, artrite reumatide nefrotoxicidade; sndrome Asma, urticria ou reaes de tipo alrgico que a aspirina
Cetoprofeno Dismenorria de Stevens-Johnson; aps o uso de AINE, devido ao risco de O cetorolaco utilizado para analgesia em pacientes no ps-
Flurbiprofeno Gota pseudoporfiria (naproxeno) reaes anafilticas graves e at mesmo operatrio
cidos acticos: Fechamento do canal arterial Distrbio gastrintestinal, fatais O piroxicam possui meia-vida longa; dose diria nica
Indometacina persistente (indometacina) tinido Insuficincia renal significativa A nabumetona possui a maior seletividade para a COX-2 entre
Sulindaco esses agentes
Etodolaco Os fenamatos tm uso limitado; em comparao com a aspirina,
Diclofenaco os fenamatos exibem menos atividade antiinflamatria e maior
Cetorolaco toxicidade
Oxicans:
Piroxicam
Fenamatos:
Mefenamato
Meclofenamato
Cetonas:
Nabumetona
ACETAMINOFENO
Mecanismo Inibidor fraco das ciclooxigenases perifricas; o efeito predominante pode consistir em inibio da ciclooxigenase-3 (COX-3) no SNC
Acetaminofeno Febre Hepatotoxicidade, Hipersensibilidade do acetaminofeno Embora o acetaminofeno possua efeitos analgsicos
Dor leve a moderada nefrotoxicidade (rara) e antipirticos semelhantes aos da aspirina, o efeito
Exantema, hipotermia antiinflamatrio do acetaminofeno insignificante, devido
inibio fraca das ciclooxigenases perifricas
Geralmente seguro para uso em pacientes submetidos a cirurgia
e procedimentos dentrios
Pode inibir a isoforma COX-3 no SNC
A overdose de acetaminofeno constitui uma importante causa de
insuficincia heptica
O antdoto para a overdose de acetaminofeno a
N-acetil cistena
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Mecanismo Inibio seletiva da COX-2
Celecoxibe Osteoartrite, artrite reumatide Infarto do miocrdio, Hipersensibilidade s sulfonamidas Diminui a eficcia dos inibidores das ECA
Dismenorria primria sangramento, ulcerao e Hipersensibilidade ao celecoxibe A incidncia de gastropatia e nefropatia pode ser menor que
Dor aguda em adultos perfurao gastrintestinais; Asma, urticria ou reaes de tipo alrgico aquela associada aos AINE
Polipose adenomatosa familiar necrose papilar renal; aps o uso de AINE, devido ao risco de Recentemente, o valdecoxibe e o rofecoxibe foram retirados
exacerbao da asma reaes anafilticas graves e at mesmo do mercado, devido a um possvel aumento da mortalidade
Distrbio gastrintestinal, fatais cardiovascular
edema perifrico
GLICOCORTICIDES
Mecanismo Inibem a ao da COX-2 e a biossntese de prostaglandinas atravs da induo de lipocortinas, ativao das vias antiinflamatrias endgenas e outros mecanismos
Prednisona Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 27
Prednisolona
Metilprednisolona
Dexametasona
ANTAGONISTAS DAS CITOCINAS
Mecanismo O etanercepte, o infliximab e o adalimumab inibem o TNF-alfa; a anacinra inibe a IL-1
Etanercepte Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 44
Infliximab
Adalimumab
Anacinra Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 44
COMPOSTOS MIMTICOS DOS PROSTANIDES
Mecanismo Agonistas dos receptores de prostanides; ver frmaco especfico
Alprostadil Manuteno do canal arterial prvio Insuficincia cardaca, Anemia ou trao falciforme Anlogo da PGE1 com propriedades vasodilatadoras
Disfuno ertil arritmias cardacas e Leucemia, mieloma Utilizado primariamente na manuteno do canal arterial prvio
defeitos de conduo, Sndrome de angstia respiratria neonatal na tetralogia de Fallot, hipertenso pulmonar de Eisenmenger e
coagulao intravascular Deformao anatmica do pnis, implante atresia da valva artica
disseminada (CID), peniano, doena de Peyronie
distrbios do
desenvolvimento sseo,
convulses, priapismo,
apnia no recm-nascido
Hipotenso, fibrose peniana,
desconforto peniano
Misoprostol Efeitos citoprotetores e anti- Anemia rara, arritmias Gravidez Anlogo da PGE1 com propriedades vasodilatadoras
secretores contra lceras gstricas na cardacas raras Utilizado tambm na doena ulcerosa pptica (ver Cap. 45)
terapia a longo prazo com AINE Distrbio gastrintestinal Os efeitos citoprotetores so provavelmente mediados pelo
Abortifaciente com a mifepristona aumento na produo de muco gstrico e bicarbonato; os efeitos
anti-secretores so mediados atravs da inibio da secreo de
cido gstrico basal e noturna pelas clulas parietais
Carboprost Aborto no segundo trimestre Distonia, edema pulmonar Doena inflamatria plvica aguda Anlogo da PGF2, que estimula a contrao uterina para
Hemorragia ps-parto Distrbio gastrintestinal Doena cardaca, pulmonar, renal ou atividade abortifaciente; a atividade luteoltica controla a
com diarria prevalente, heptica fertilidade
Farmacologia dos Eicosanides

cefalia, parestesias, febre,


hipersensibilidade das
mamas
|

(Continua)
717
Resumo Farmacolgico Captulo 41 Farmacologia dos Eicosanides (Continuao)
718

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas


COMPOSTOS MIMTICOS DOS PROSTANIDES
Mecanismo Agonistas dos receptores de prostanides; ver frmaco especfico
Latanoprost Hipertenso ocular Edema retiniano macular Hipersensibilidade ao latanoprost, Anlogos da PGF2 com propriedades vasodilatadoras; agentes
Bimatoprost Glaucoma de ngulo aberto Viso turva, bimatoprost ou travoprost hipotensores oculares
Travoprost hiperpigmentao das
plpebras, pigmentao da
ris
Epoprostenol Hipertenso pulmonar Taquicardia supraventricular, Insuficincia cardaca com disfuno Anlogo da prostaciclina, que estimula a vasodilatao da
hemorragia, trombocitopenia ventricular esquerda grave vasculatura arterial pulmonar e sistmica; inibe tambm a
Captulo Quarenta e Um

Hipotenso, exantema, Uso crnico em pacientes que desenvolvem agregao plaquetria


distrbio gastrintestinal, edema pulmonar
dor musculoesqueltica,
parestesia, ansiedade, doena
semelhante influenza
ANTAGONISTAS DOS TROMBOXANOS
Mecanismo Inibem a tromboxano sintase ou antagonizam o receptor de tromboxano; agentes em fase de investigao
Dazoxibeno O dazoxibeno e o pirmagrel inibem a tromboxano sintase, enquanto o ridogrel um antagonista do receptor de tromboxano A2
Pirmagrel As vantagens desses frmacos em relao aspirina no foram comprovadas
Ridogrel Pouco efeito sobre a agregao plaquetria
INIBIDORES DA LIPOXIGENASE
Mecanismo Inibem a 5-lipoxigenase, que catalisa a formao de leucotrienos a partir do cido araquidnico
Zileuton Asma Aumento das provas de Hepatopatia ativa Evitar o uso concomitante de diidroergotamina, mesilatos
funo heptica Elevao das enzimas hepticas ergolides, ergonovina e metilergonovina, devido a um
Urticria, desconforto risco aumentado de ergotismo (nusea, vmitos, isquemia
abdominal, tonteira, insnia vasospstica)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Mecanismo Antagonistas seletivos do receptor de cistenil leucotrienos (CysLT) tipo I
Montelucaste Asma crnica Angiite granulomatosa Hipersensibilidade ao montelucaste ou ao O montelucaste e o zafirlucaste no esto indicados para crises
Zafirlucaste Rinite alrgica perene (montelucaste) alrgica, hepatite zafirlucaste agudas de asma e, em geral, no so to apropriados quanto a
Rinite alrgica sazonal Distrbio gastrintestinal, monoterapia para a asma
(montelucaste) alucinaes, agitao Ambos os frmacos so excretados no leite materno