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Farmacologia dos Eicosanides

David M. Dudzinski e Charles N. Serhan

Introduo Doena Cardiovascular

Caso Classes e Agentes Farmacolgicos
Fisiologia do Metabolismo do cido Araquidnico Inibidores da Fosfolipase
Gerao do cido Araquidnico Inibidores da Ciclooxigenase
Via da Ciclooxigenase Inibidores No-Seletivos Tradicionais: AINE
Prostaglandinas Acetaminofeno
Tromboxano e Prostaciclina Seleo do AINE Apropriado
Via da Lipoxigenase Inibidores da COX-2
Leucotrienos
Compostos Mimticos dos Receptores de Prostanides
Lipoxinas
Antagonistas do Tromboxano
Via da Epoxigenase
Inibio dos Leucotrienos
Isoprostanos
Inativao Metablica dos Eicosanides Locais Inibio da Lipoxigenase
Esquema Integrado da Inflamao Inibio da Protena de Ativao da 5-Lipoxigenase (FLAP)
Fisiopatologia Inibidores da Sntese de Leucotrienos
Asma Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
Doena Intestinal Inflamatria Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas pela Aspirina (ATL) e
Artrite Reumatide Anlogos Estveis de Lipoxina
Glomerulonefrite Concluso e Perspectivas Futuras
Cncer Leituras Sugeridas

INTRODUO
Os autacides so substncias rapidamente sintetizadas em
resposta a estmulos especficos e que atuam rapidamente no
prprio local de sntese, s permanecendo ativas por um cur-
to perodo antes de sua degradao. Os eicosanides repre-
sentam uma famlia quimicamente distinta de autacides
derivados do cido araquidnico. As pesquisas sobre os eico-
sanides continuam revelando funes crticas na fisiologia
cardiovascular, inflamatria e reprodutiva. Numerosas inter-
venes farmacolgicas nas vias dos eicosanides inclu-
indo os agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE), os
inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) e os inibidores dos
leucotrienos mostram-se teis no manejo clnico atual da
inflamao, da dor e da febre. Em vista das bioatividades
variadas dos eicosanides, as futuras pesquisas de fisiologia
e farmacologia dos eicosanides podero levar ao desen-
volvimento de novas formas de terapia para o tratamento
de distrbios inflamatrios, doenas auto-imunes, asma,
glomerulonefrite, cncer, transtornos do sono e doena de
Alzheimer.
n Caso
A Sra. D, uma mulher branca de 57 anos de idade, procura o mdico
com queixas de dores articulares e fadiga crnica. A histria revela
rigidez e dores articulares generalizadas, sobretudo nas primeiras
horas da manh, e dor na articulao metatarsofalangiana esquerda
de trs semanas de durao. O mdico recomenda Sra. D tomar
ibuprofeno quando necessrio, e esse medicamento produz alvio
da dor durante algum tempo.
Dois anos depois, a Sra. D tem indigesto e alguns episdios
isolados de vmito semelhante a borra de caf. O mdico soli-
cita uma endoscopia gastrintestinal superior, que revela eroso da
mucosa gstrica e hemorragia. Com base nesse achado, o mdico
aconselha a Sra. D a interromper o tratamento com ibuprofeno.
Ele tambm est preocupado com a progresso recente da rigidez
e dores articulares da Sra. D e a encaminha a uma clnica de reu-
matologia. A Sra. D relata ento ao reumatologista que a dor vem
progredindo, acometendo ambos os ps, as mos, os punhos, os
cotovelos, algumas vrtebras cervicais e o quadril esquerdo. Nesses
ltimos meses, a paciente percebeu certa dificuldade em realizar
as tarefas domsticas bsicas e tem evitado qualquer atividade fsi-
ca. As articulaes metacarpofalngicas e interfalngicas proximais

de ambas as mos esto inchadas, hipersensveis e quentes. H
ndulos cutneos aparentes na superfcie extensora de ambos os
antebraos. Os exames de laboratrio revelam elevao da velo-
cidade de hemossedimentao (VHS), hematcrito baixo e fator
reumatide positivo (um imunocomplexo formado pela IgM e IgG
auto-reativa produzido nas articulaes). O aspirado de lquido sino-
vial notvel pela leucocitose.
Como esse quadro est relacionado com um diagnstico de
artrite reumatide, a Sra. D comea um ciclo de colecoxibe (um
inibidor seletivo da COX-2), etanercepte (um antagonista do TNF-)
e prednisona (um glicocorticide). Nos prximos meses, a dor, a
tumefao e a hipersensibilidade das articulaes da Sra. D dimi-
nuem nitidamente. A funo articular das mos restabelecida, e
a Sra. D capaz de reassumir alguma atividade fsica.
QUESTES
n 1. Por que o ibuprofeno foi suficiente para controlar os sinto-
mas iniciais da Sra. D? Explique o fundamento lgico para a
interrupo do ibuprofeno.
n 2. Quais as vantagens e as limitaes de cada uma das classes
de frmacos s quais pertencem o celecoxibe, o etanercepte
e a prednisona?
FISIOLOGIA DO METABOLISMO DO
CIDO ARAQUIDNICO
Os eicosanides esto criticamente envolvidos em diversas
vias metablicas, que desempenham funes diversificadas na
inflamao e sinalizao celular. Todas essas vias dependem de
reaes que envolvem o metabolismo do cido araquidnico
(Fig. 41.1). A seo adiante analisa as etapas bioqumicas que
levam sntese de cido araquidnico e, em seguida, discute
as vias de ciclooxigenase, lipoxigenase, epoxigenase e isopros-
tano do metabolismo do cido araquidnico.
GERAO DO CIDO ARAQUIDNICO
O cido araquidnico (cido cis-,cis-,cis-,cis-5,8,11,14-eico-
satetraenico), o precursor comum dos eicosanides, deve ser
biossintetizado a partir do precursor de cido graxo essencial,
o cido linolico (cido cis-,cis-9,12-octadecadienico), que s
pode ser obtido a partir da dieta. No interior da clula, o cido
araquidnico no ocorre na forma de cido graxo livre, porm
esterificado na posio sn2 dos fosfolipdios de membrana, pre-
dominantemente a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina.
O cido araquidnico liberado dos fosfolipdios celulares
pela enzima fosfolipase A2 (Fig. 41.1), que hidrolisa a ligao
acil ster. Essa reao importante, que representa a primeira
etapa na cascata do cido araquidnico, constitui a etapa que
determina a velocidade global no processo de gerao dos
eicosanides.
Existem isoformas da fosfolipase A2 ligadas membrana e
solveis, classificadas em fosfolipase secretora (sPLA2) e fosfo-
lipase citoplasmtica (cPLA2), respectivamente. As isoformas
da fosfolipase A2 so diferenciadas com base no seu peso mole-
cular, sensibilidade ao pH, caractersticas de regulao e de
inibio, necessidade de clcio e especificidade de substrato. A
existncia de mltiplas isoformas permite que a regulao estri-
ta da enzima em diferentes tecidos produza respostas biolgicas
seletivas. As isoformas da fosfolipase A2 importantes na infla-
Farmacologia dos Eicosanides | 699
O Stio de clivagem
R P O
O O Araquidonato
O-
R = colina ou Acil
etanolamina O
Fosfolipdios
Fosfolipase A2
COOH
Epoxigenases do
No-enzimtica citocromo P450
Isoprostanos cido araquidnico cidos
epoxieicosa-
tetraenicos
Vias da Vias da
Lipoxigenase Ciclooxigenase
(EET)
Lipoxinas
Prostaglandinas
Prostaciclina
Leucotrienos Tromboxano
Fig. 41.1 Viso geral das vias do cido araquidnico. A fosfolipase A2
atua sobre os fosfolipdios fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e
fosfatidilinositol (PI), liberando cido araquidnico. A seguir, o cido araquidnico
no-esterificado utilizado como substrato para as vias da ciclooxigenase,
lipoxigenase e epoxigenase. As vias da ciclooxigenase produzem prostaglandinas,
prostaciclina e tromboxano. As vias da lipoxigenase produzem leucotrienos e
lipoxinas. A via da epoxigenase produz cidos epoxieicosatetraenicos (EET).
A peroxidao no-enzimtica do cido araquidnico tambm pode produzir
isoprostanos. A fosfolipase A2 cliva a ligao ster indicada pela seta, liberando
cido araquidnico.
mao so estimuladas por citocinas, como TNF-, GM-CSF
e IFN-; fatores de crescimento, como fator de crescimento
da epiderme (EGF); e a cascata da MAP cinase-proteinocina-
se C (MAPK-PKC). Embora se acreditasse a princpio que os
glicocorticides tivessem a capacidade de inibir diretamente
a atividade da fosfolipase A2, j se sabe, hoje em dia, que os
glicocorticides atuam ao induzir a sntese de lipocortinas,
uma famlia de protenas reguladoras da fosfolipase A2. Uma
das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das aes antiin-
flamatrias dos glicocorticides (ver adiante).
VIA DA CICLOOXIGENASE
O cido araquidnico intracelular no-esterificado rapida-
mente convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase
ou epoxigenase do citocromo; a enzima especfica envolvida
que determina a classe especfica de eicosanides locais produ-
zidos. A via da ciclooxigenase leva formao de prostaglandi-
nas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase
levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase
levam produo de cidos epoxieicosatetraenicos (Fig.
41.1). As ciclooxigenases (tambm conhecidas como prosta-
glandina H sintases) so enzimas glicosiladas, homodimricas,
ligadas membrana e que contm heme, sendo ubquas nas
clulas animais, desde invertebrados at os seres humanos. Nos
seres humanos, so encontradas duas isoformas da ciclooxi-
genase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora a COX-
1 e a COX-2 compartilhem uma homologia de seqncia de
60% e possuam estruturas tridimensionais quase superpostas,
os genes localizam-se em diferentes cromossomos, e as enzi-
mas diferem quanto a seu perfil celular, gentico, fisiolgico,
700 | Captulo Quarenta e Um

QUADRO 41.1A Comparao da COX-1 e da COX-2

PROPRIEDADE COX-1
Expresso Constitutiva
Localizao tecidual Expresso ubqua
Localizao celular Retculo endoplasmtico
Seletividade do substrato cido araquidnico, cidos
eicosapentaenicos
Funo Funes de proteo e de
manuteno
Induo Em geral, nenhuma induo
A hCG pode supra-regular a
COX-1 no mnio
Inibio Farmacolgica: AINE
(aspirina em baixa dose)
COX-2
Induzvel; normalmente no est presente na maioria dos tecidos
Constitutivas em certas partes do sistema nervoso
Tecidos inflamados e ativados
RE e membrana nuclear
cido araquidnico, -linolenato, -linolenato, linolenato, cidos
eicosapentaenicos
Funes proinflamatrias e mitognicas
Induzida por LPS, TNF-, IL-1, IL-2, EGF, IFN-
O mRNA aumenta 20 a 80 vezes com a induo
Regulada dentro de 1 a 3 horas
In vivo: Glicocorticides antiinflamatrios, IL-1, IL-4, IL-10, IL-13
Farmacolgica: AINE, inibidores seletivos da COX-2

QUADRO 41.1B Principais Efeitos Adversos dos Inibidores No-Seletivos da COX e dos Inibidores Seletivos da COX-2
EFEITO ADVERSO INIBIDORES NO-SELETIVOS DA COX (AINE) INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Ulcerao gstrica Sim Sim*
Inibio da funo plaquetria Sim No
Inibio da induo do trabalho de parto Sim Sim
Comprometimento da funo renal Sim Sim
Reao de hipersensibilidade Sim ?
*A toxicidade gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 pode ser menor que a dos inibidores no-seletivos da COX.

patolgico e farmacolgico (Quadro 41.1). Cada ciclooxige-
nase catalisa duas reaes seqenciais. A primeira reao (da
ciclooxigenase) a ciclizao dependente de oxignio do cido
araquidnico prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reao (da
peroxidase) consiste na reduo da PGG2 a PGH2.
Em conseqncia das diferenas na sua localizao celu-
lar, perfil de regulao, expresso nos tecidos e exigncia de
substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em ltima anli-
se, diferentes conjuntos de produtos eicosanides, que esto
envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1
constitutivamente expressa atue em atividades fisiolgicas ou
de manuteno, como homeostasia vascular, manuteno do
fluxo sangneo renal e gastrintestinal, funo renal, prolifera-
o da mucosa intestinal, funo plaquetria e antitrombog-
nese. Diversas funes especializadas ou convocadas quando
necessrio so atribudas enzima COX2 induzvel, incluin-
do funes na inflamao, febre, dor, transduo de estmulos
dolorosos na medula espinal, mitognese (particularmente no
epitlio gastrintestinal), adaptao renal a estresses, deposio
de osso trabecular, ovulao, placentao e contraes uteri-
nas no trabalho de parto. O papel da expresso constitutiva
da COX-2 em determinadas reas do sistema nervoso, como
o hipocampo, o hipotlamo e a amgdala, ainda no foi elu-
cidado.
Os estudos cinticos de protenas sugerem que pode existir
uma terceira isoforma da ciclooxigenase funcional. A suposta
isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1,
porm com diferentes caractersticas proticas, possivelmente
devido a uma juno (splicing) alternativa do mRNA ou modi-
ficao ps-traduo. Alm disso, a COX-3 pode constituir um
alvo de ao potencial do acetaminofeno. Entretanto, a prova
definitiva da existncia da COX-3 permanece intangvel.
Prostaglandinas
As prostaglandinas formam uma grande famlia de compos-
tos estruturalmente semelhantes, tendo, cada um deles, aes
biolgicas poderosas e especficas. O nome da famlia provm
de sua identificao inicial no sistema geniturinrio de machos
de carneiro. Todas as prostaglandinas compartilham uma estru-
tura qumica, denominada prostanide, que consiste em um
cido carboxlico de 20 carbonos contendo um anel de ciclo-
pentano e um grupo hidroxila (Fig. 41.2).
As prostaglandinas so divididas em trs subsries princi-
pais: PG1, PG2 e PG3. O algarismo subscrito indica o nmero de
ligaes duplas existentes na molcula. A srie de PG2 a mais
prevalente, visto que constituem derivados diretos do cido ara-
COOH
OH
Arcabouo de prostanide
Fig. 41.2 Estrutura do prostanide. A estrutura genrica do prostanide um
cido carboxlico de 20 carbonos com um anel de ciclopentano e um grupo
15-hidroxila. Todas as prostaglandinas, os tromboxanos e as prostaciclinas
derivam dessa estrutura comum.
 Farmacologia dos Eicosanides | 701

quidnico, um cido eicosatetraenico. A srie de PG1 deriva A prostaglandina PGH2 representa a juno crtica da via
do precursor do cido araquidnico, o cido diomo--linolnico da ciclooxigenase (Fig. 41.3), visto que se trata do precursor
(DHGLA), um cido eicosatrienico, enquanto a srie de PG3 da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina
deriva de um cido eicosapentaenico (EPA). (PGI2). A distribuio desses eicosanides em vrios tecidos

COOH

A vasodilatao A contrao do msculo liso

inibe a agregao plaquetria cido araquidnico inibe a agregao plaquetria

IP
DP

COOH HO

COX-1 e COX-2: AINE, COOH

O atividade da ciclooxigenase inibidores da COX-2

O OH

PGD2
HO OH
O COOH
PGI2
O

OOH
Hidrlise
Prostaciclina PGG2 PGD2
sintase isomerase
O COOH (endotlio) (crebro, mastcitos)
HO

COX-1 e COX-2:
atividade de peroxidase

HO OH Inativa
6-ceto-PGF1

O COOH
O

Vasoconstrio
Ativao das plaquetas OH
Tromboxano PGF2
sintase PGH2 redutase
Antagonistas TP
do tromboxano (plaquetas) (tero, pulmo)

HO
COOH PGE2
O COOH
isomerase
O (macrfagos, mastcitos)
OH
HO OH
TxA2
O PGF2

Hidrlise COOH
no-enzimtica
FP
OH HO Contrao do msculo liso
OH
Broncoconstrio
COOH PGE2 Aborto

HO O
EP1 EP4
OH EP2 EP3
Inativo
TxB2
Vasodilatao
Hiperalgesia
Febre
Diurese
Imunomodulao

Fig. 41.3 Biossntese, funo e inibio farmacolgica das prostaglandinas. A figura mostra as vias de biossntese das prostaglandinas, prostaciclina e
tromboxano a partir do cido araquidnico. Observe que a expresso das enzimas, especfica do tecido, determina os tecidos onde so sintetizados os vrios
produtos de PGH2. Os AINE e os inibidores da COX-2 constituem as classes mais importantes de frmacos que modulam a produo de prostaglandinas. Os
antagonistas do tromboxano e os inibidores da PGE2 sintase representam estratgias farmacolgicas promissoras que, no momento atual, esto em fase de
desenvolvimento. COX, ciclooxigenase; PG, prostaglandina; Tx, tromboxano; DP, receptor de PGD2; EP, receptor de PGE2; FP, receptor de PGF2; IP, receptor de
PGI2; TP, receptor de TxA2; AINE, antiinflamatrio no-esteride.
702 | Captulo Quarenta e Um

QUADRO 41.2 Produtos, Sntese, Receptores e Funes das Prostaglandinas

ENZIMA DE TECIDOS QUE EXPRESSAM TIPO DE RECEPTOR E
PROSTAGLANDINA SNTESE A ENZIMA DE SNTESE MECANISMO DE SINALIZAO FUNES
PGD2 PGD2 Mastcitos DP Gs Broncoconstrio (asma)
isomerase Neurnios Funes de controle do sono
Doena de Alzheimer
PGE2 PGE2 Muitos tecidos, EP1 Gq Potencializao das respostas
isomerase incluindo macrfagos e EP2 Gs a estmulos dolorosos
mastcitos EP3 Gi Vasodilatao
EP4 Gs Broncoconstrio
Outros Citoproteo: modula a
secreo cida, o muco e o
fluxo sangneo da mucosa
gstrica
Vasodilatao
Broncoconstrio
Ativao das clulas
inflamatrias
Pirexia
Produo de muco
Possivelmente, funo ertil
PGF2 PGF2 Msculo liso vascular FP Gq Tnus vascular
redutase Msculo liso uterino Fisiologia da reproduo
(abortivo)
Broncoconstrio
Todos os receptores de prostanides so receptores acoplados protena G.

determinada pelo padro de expresso das diferentes enzimas
envolvidas na sntese de prostaglandinas (i. , PG sintases).
As prostaglandinas so importantes em muitos processos
fisiolgicos cuja maioria no est diretamente relacionada com
a inflamao. Todas essas funes esto indicadas no Qua-
dro 41.2. Observe especialmente as importantes funes de
manuteno da PGE2, amplamente designadas como funes
citoprotetoras, em que determinados rgos, como a mucosa
gstrica, o miocrdio e o parnquima renal, so protegidos dos
efeitos da isquemia pela vasodilatao e regulao do fluxo
sangneo mediadas pela PGE2. A PGE2 tambm est envolvida
na ativao das clulas inflamatrias, e a PGE2 que biossinte-
tizada pela COX-2 e PGE2 sintase em clulas situadas prximo
ao hipotlamo parece desempenhar um papel na febre.
Tromboxano e Prostaciclina
As plaquetas expressam altos nveis da enzima tromboxano sin-
tase, mas no possuem prostaciclina sintase. Por conseguinte, o
TxA2 constitui o principal produto eicosanide das plaquetas.
O TxA2 possui meia-vida de apenas 10 a 20 segundos antes
de sofrer hidrlise no-enzimtica a TxB2 inativo. O TxA2,
cuja sinalizao ocorre atravs de um mecanismo Gq acopla-
do protena G que atravessa sete vezes a membrana, um
potente vasoconstritor e promotor da aderncia e agregao
plaquetrias. Em contrapartida, o endotlio vascular carece de
tromboxano sintase, porm expressa a prostaciclina sintase. Por
conseguinte, a PGI2 constitui o principal produto eicosanide
do endotlio vascular. A PGI2, cuja sinalizao ocorre atravs
de Gs, atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da
agregao plaquetria. Em outras palavras, a PGI2 um antago-
nista fisiolgico do TxA2. As propriedades vasodilatadoras da
PGI2, assim como aquelas da PGE2, tambm conferem proprie-
dades citoprotetoras.
O TxA2 um vasoconstritor e ativador plaquetrio relati-
vamente mais potente do que a PGI2 como vasodilatadora e
inibidora das plaquetas. Por conseguinte, o equilbrio local
entre os nveis de TxA2 e PGI2 crtico na regulao da presso
arterial sistmica e trombognese. Qualquer desequilbrio pode
levar ao desenvolvimento de hipertenso, isquemia, trombose,
coagulopatia, infarto do miocrdio e acidente vascular cere-
bral. Em certas populaes das latitudes setentrionais (incluin-
do populaes inutes, da Groenlndia, Irlanda e Dinamarca),
a incidncia de doena cardaca, acidente vascular cerebral e
distrbios tromboemblicos menor do que nas populaes do
sul. A dieta dessas populaes setentrionais mais rica em leos
de baleia e de peixe e, em conseqncia, contm quantidades
relativamente menores de precursores do cido araquidnico,
porm quantidades relativamente maiores de EPA. De modo
anlogo converso do cido araquidnico em TxA2 e PGI2, o
EPA convertido em TxA3 e PGI3 (Fig. 41.4A). importante
assinalar que os efeitos de vasoconstrio e agregao plaque-
tria do TxA3 so relativamente fracos em comparao com os
efeitos de vasodilatao e inibio plaquetria da PGI3. Em con-
seqncia, o equilbrio tromboxano-prostaciclina est inclinado
para a vasodilatao, inibio plaquetria e antitrombognese,
com declnio correspondente nas doenas relacionadas (Fig.
41.4B, C). Esta uma possvel explicao para a observao de
que as populaes setentrionais apresentam menor incidncia
de cardiopatia, fornecendo um fundamento lgico para aumento
do consumo de peixe.
VIA DA LIPOXIGENASE
As vias da lipoxigenase representam o segundo destino impor-
tante do cido araquidnico. Essas vias levam formao dos
leucotrienos e das lipoxinas. As lipoxigenases so enzimas
que catalisam a insero de oxignio molecular no cido ara-
 Farmacologia dos Eicosanides | 703

A B Vaso sangneo Clula endotelial

COOH
Plaqueta

O
TxA2 PGI2
COOH
O
O
HO OH
OH
TxA2 PGI2

COOH

COOH O TxA3 PGI3

O
O
OH
TxA3 HO OH
PGI3

Fig. 41.4 Controle do tnus vascular e da ativao plaquetria pelos tromboxanos e pelas prostaciclinas. A. Em comparao com o TxA2, o TxA3 possui
uma terceira ligao dupla (indicada no boxe azul), trs carbonos a partir da extremidade do cido no-carboxlico da molcula (a posio mega-3). Por
analogia, a PGI3 possui uma ligao dupla adicional (tambm indicada) em comparao com a PGI2. B. Corte transversal de um vaso, mostrando as plaquetas
na luz vascular. As setas indicam o equilbrio relativo entre a vasoconstrio mediada pelo TxA2 e a vasodilatao mediada pela PGI2. A figura tambm mostra
o equilbrio relativo entre a agregao plaquetria mediada pelo TxA2 e a inibio da agregao plaquetria mediada pela PGI2. O TxA2 ligeiramente mais
dominante do que a PGI2, de modo que ocorrem vasoconstrio efetiva e ligeira agregao plaquetria. C. Esse painel mostra o equilbrio entre a ao do
tromboxano e da prostaciclina em um indivduo com dieta rica em leo de peixe (que contm concentraes elevadas de cidos graxos mega-3). Com essa
dieta, so observados nveis relativamente mais altos de TxA3, que consideravelmente menos potente do que o TxA2, e de PGI3, que aproximadamente to
potente quanto a PGI2. Por conseguinte, o equilbrio desviado para uma vasodilatao efetiva e inibio efetiva da agregao plaquetria. Esse desvio pode
reduzir a incidncia de doenas trombognicas e isqumicas, como infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral.

quidnico, utilizando ferro-hmico para gerar hidroperxidos
especficos. Trs lipoxigenases, as 5-, 12- e 15-lipoxigenases
(5-LOX, etc.), constituem as principais isoformas de LOX
encontradas nos seres humanos (Quadro 41.3). As lipoxige-
nases so designadas de acordo com a posio em que catalisam
a insero de O2 no cido araquidnico. Os produtos imediatos
das reaes das lipoxigenases so os cidos hidroperoxieicosa-
tetraenicos (HPETEs). Os HPETEs podem ser reduzidos aos
cidos hidroxieicosatetraenicos correspondentes (HETEs)
por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP). O
5-HPETE formado pela 5-LOX o precursor direto do LTA4,
que em si o precursor de todos os leucotrienos bioativos
potentes (Fig. 41.5). As lipoxigenases tambm esto envolvidas
na converso do 15-HETE e LTA4 em lipoxinas (Fig. 41.6).
A 5-LOX requer a sua translocao at a membrana nuclear
para a sua atividade. A protena de ativao da 5-lipoxigenase
(FLAP) ajuda a 5-LOX a sofrer translocao para a membrana
nuclear, a formar um complexo enzimtico ativo e a aceitar o
substrato cido araquidnico a partir da fosfolipase A2.
Leucotrienos
A biossntese de leucotrienos comea com a converso do 5-
HPETE em leucotrieno A4 (LTA4) mediada pela 5-LOX. Por
conseguinte, a 5-LOX catalisa as primeiras duas etapas na
biossntese dos leucotrienos (Fig. 41.5). No se sabe se o
5-HPETE difunde-se para fora do stio ativo enzimtico da
5-LOX entre essas etapas, ou se permanece ligado mesma
enzima 5-LOX durante ambas as reaes.
A seguir, o LTA4 convertido em LTB4 ou LTC4. A enzima
LTA4 hidrolase converte o LTA4 a LTB4 nos neutrfilos e nos eri-
trcitos. A converso do LTA4 em LTC4 ocorre nos mastcitos,
eosinfilos, basfilos e macrfagos pela adio de um tripept-
dio -glutamilcisteinilglicina (glutationa). O LTC4, LTD4, LTE4
e o LTF4, que representam os cisteinil leucotrienos, sofrem
interconverso atravs da remoo de pores de aminocidos
do tripeptdio -glutamilcisteinilglicina (Fig. 41.5).
O LTB4 atua atravs de dois receptores acoplados protena
G, BLT1 e BLT2. A ligao do LTB4 ao BLT1, que principal-
mente expresso em tecidos envolvidos na defesa do hospedeiro
e na inflamao (leuccitos, timo, bao) leva a seqelas proin-
flamatrias, entre as quais as mais importantes consistem em
quimiotaxia dos neutrfilos, agregao e transmigrao atravs
do epitlio e endotlio. O LTB4 supra-regula a funo lisoss-
mica e a produo de radicais livres dos neutrfilos, aumenta
a produo de citocinas e potencializa as aes das clulas
natural killer (NK). O papel do BLT2, cuja expresso ubqua,
permanece desconhecido.
Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4) ligam-se a recep-
tores CysLT1, causando vasoconstrio, broncoespasmo e
aumento da permeabilidade vascular. Os cisteinil leucotrienos
so responsveis pela hiper-reatividade a estmulos e contra-
o das vias areas e do msculo liso vascular que ocorrem
nos processos asmticos, alrgicos e de hipersensibilidade. Em
seu conjunto, ambos os braos das vias dos leucotrienos (i. ,
LTB4 e LTC4/LTD4) desempenham funes-chave na psorase,
na artrite e em vrias respostas inflamatrias. Alm disso, so
mediadores-chave na doena vascular e na aterosclerose.
704 | Captulo Quarenta e Um

QUADRO 41.3 Expresso Tecidual das Lipoxigenases e Produtos de Ao da Lipoxigenase

LIPOXIGENASE EXPRESSO TECIDUAL PRODUTOS VIAS OBSERVAES
5-LOX Neutrfilos 5-HPETE/5-HETE Leucotrienos/Lipoxinas Requer a FLAP para a
Macrfagos LTA4 Lipoxinas sua atividade
Mastcitos Epoxitetraeno Lipoxinas/Lipoxinas
Eosinfilos desencadeadas pela aspirina
12-LOX
Tipo plaquetrio Plaquetas 12-HPETE/12-HETE Lipoxinas
Megacaricitos Epoxitetraeno
(tumores)
Tipo epidrmico Pele
Tipo leucocitrio Macrfagos
Sistema GI
Crebro
15-LOX Macrfagos 15-HPETE/15-HETE Lipoxinas
Moncitos Epoxitetraeno Lipoxinas
Epitlio das vias areas
FLAP, protena de ativao da 5-lipoxigenase; GI, gastrintestinal; LOX, lipoxigenase.

Lipoxinas derivados diidroxi dos EET, formados por hidrlise, podem

As lipoxinas (produtos de interao da lipoxigenase) so
derivados do cido araquidnico que contm quatro ligaes
duplas conjugadas e trs grupos hidroxila. As duas principais
lipoxinas, a LXA4 e a LXB4 (Fig. 41.6), modulam as aes dos
leucotrienos e das citocinas e so importantes na resoluo
da inflamao.
Nos locais de inflamao, observa-se, tipicamente, uma rela-
o inversa entre as quantidades de lipoxinas e de leucotrienos
presentes. Essa observao levou sugesto de que as lipoxinas
podem atuar como sinais contra-reguladores ou como regu-
ladores negativos da ao dos leucotrienos. So encontrados
receptores de LXA4 nos neutrfilos, bem como nos pulmes,
no bao e nos vasos sangneos. As lipoxinas inibem a qui-
miotaxia, a adeso e a transmigrao dos neutrfilos atravs do
endotlio (atravs de uma diminuio da expresso da selectina
P), inibem tambm o recrutamento dos eosinfilos, estimulam
a vasodilatao (ao induzir a sntese de PGI2 e PGE2), inibem a
vasoconstrio estimulada pelo LTC4 e LTD4, inibem os efeitos
inflamatrios do LTB4 e, por fim, inibem a funo das clu-
las NK. As lipoxinas estimulam a captao e a depurao dos
neutrfilos apoptticos pelos macrfagos e, portanto, medeiam
a resoluo da resposta inflamatria. Como a produo de lipo-
xinas parece ser importante na resoluo da inflamao, a
existncia de um desequilbrio na homeostasia das lipoxinas e
leucotrienos pode constituir um fator-chave na patogenia da
doena inflamatria. Por exemplo, possvel que a inflama-
o articular crnica da Sra. D envolva um desequilbrio nas
quantidades relativas de leucotrienos e lipoxinas presentes em
suas articulaes acometidas.
VIA DA EPOXIGENASE
As epoxigenases microssmicas do citocromo P450 oxigenam
o cido araquidnico, resultando na formao de cido epoxiei-
cosatetraenico (EET) e derivados hidroxicidos (Fig. 41.1). A
via da epoxigenase importante nos tecidos que no expressam
a COX ou a LOX, como certas clulas do rim. A epoxigenao
do cido araquidnico produz quatro EET diferentes, depen-
dendo da ligao dupla modificada no cido araquidnico. Os
regular o tnus vascular atravs da inibio da Na+/K+-ATPase
nas clulas musculares lisas vasculares e podem afetar a fun-
o renal ao regular a absoro e a secreo de ons. Quanto
inflamao, os derivados diidroxi dos EET inibem a ciclo-
oxigenase plaquetria e a expresso de molculas de adeso
intercelulares (ICAM, intercellular adhesion molecules). A
infra-regulao das ICAM inibe a agregao das plaquetas e
das clulas inflamatrias. Por conseguinte, semelhana das
lipoxinas, os EET especficos (p. ex., 11,12-EET) podem desem-
penhar um papel na regulao da inflamao em certos locais
e em tecidos especficos. As pesquisas futuras podero revelar
funes mais definitivas para os EET na fisiologia humana.
ISOPROSTANOS
O cido araquidnico esterificado com fosfolipdios sensvel
peroxidao mediada por radicais livres; a clivagem desses
lipdios modificados a partir do fosfolipdio pela fosfolipase
A2 d origem aos isoprostanos (Fig. 41.1). Durante o estres-
se oxidativo, os isoprostanos aparecem no sangue em nveis
muito mais elevados do que os produtos da ciclooxigenase.
Dois isoprostanos em particular, a 8-epi-PGF2 e a 8-epi-PGE2,
so vasoconstritores potentes. Os isoprostanos podem atuar na
ativao do NF-B, da fosfolipase C, da proteinocinase C e
do fluxo de clcio. Como a velocidade de formao dos iso-
prostanos depende das condies de oxidao celular, os nveis
de isoprostanos podem indicar a presena de estresse oxida-
tivo e de uma ampla gama de patologias. Os nveis urinrios
de isoprostanos so utilizados como marcadores de estresse
oxidativo nas sndromes isqumicas, na leso de repercusso,
na aterosclerose e nas doenas hepticas. Todavia, no existe
nenhum papel conhecido dos isoprostanos na inflamao ou na
defesa do hospedeiro.
INATIVAO METABLICA DOS
EICOSANIDES LOCAIS
As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxi-
nas so inativados por hidroxilao, -oxidao (resultando
 Farmacologia dos Eicosanides | 705

Estmulos

Ca2+ PLA2 Glicocorticides

COOH

cido araquidnico

5-Lipoxigenase Zileuton, inibidores da FLAP

OOH

COOH

5-HPETE

5-Lipoxigenase Zileuton, inibidores da FLAP

O
COOH
LTA4

LTA4 hidrolase H2O Glutationa LTC4 sintase

OH
COOH
Adenosina
OH OH
S
COOH
H
N COOH
HN
H2N O
LTB4 O

BLT1 COOH
-glutamil LTC4
BLT2 transpeptidase Carboxipeptidase A

OH
OH
Principal fonte: Neutrfilos COOH
COOH
Aes: Ativao dos neutrfilos
S
- Marginao S
- Migrao OH
H
- Desgranulao N COOH HN
H2N
- Gerao de nion superxido H2N O
O O
- Sntese de eicosanides
LTD4 COOH
Exsudao de plasma
LTF4

Dipeptidase -glutamil
transpeptidase
OH
COOH

OH
H2N
O

LTE4

Principal fonte: Mastcitos, basfilos, eosinfilos Zafirlucaste

Montelucaste
Aes: Broncoconstrio
Vasoconstrio CysLT1
Diminuio do fluxo sangneo coronariano
Diminuio da contratilidade cardaca
Exsudao de plasma

Fig. 41.5 Biossntese, funo e inibio farmacolgica dos leucotrienos. So mostradas as vias de biossntese do cido araquidnico em leucotrienos.
Os glicocorticides diminuem a atividade da fosfolipase A2 (PLA2), impedindo, assim, a sntese de todos os leucotrienos (LT). O zileuton e os inibidores da
protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP) impedem a converso do cido araquidnico em 5-HPETE e LTA4. O zileuton utilizado no manejo crnico da
asma. A adenosina inibe a sntese de LTB4 nos neutrfilos, porm no utilizada farmacologicamente para esse propsito. O zafirlucaste e o montelucaste so
antagonistas do CysLT1, o receptor de todos os cisteinil leucotrienos; esses frmacos so empregados no manejo crnico da asma. BLT1 e BLT2, receptores de
LTB4; CysLT1, receptor de LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4.
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COOH

cido araquidnico

15-Lipoxigenase

5-Lipoxigenase
Peroxidase
OOH

COOH COOH

OH 5-HPETE
15-HETE

5-Lipoxigenase 5-Lipoxigenase

OOH

COOH O
COOH

LTA4
OH
5-hidroperoxi, cido 15-hidroxieicosatetraenico

5-Lipoxigenase 15-Lipoxigenase

COOH
O

OH
Epoxitetraeno
Hidrlise Hidrlise

OH OH
COOH
COOH
OH
OH

OH OH

LXA4 LXB4

Fig. 41.6 Biossntese das lipoxinas. Duas vias principais levam biossntese das lipoxinas. Em cada uma dessas vias, so necessrias reaes seqenciais da
lipoxigenase, seguidas de hidrlise. O precursor imediato das lipoxinas o epoxitetraeno; a hidrlise do epoxitetraeno produz as lipoxinas. Via da esquerda:
O cido araquidnico convertido em 15-HETE pela atividade seqencial da 15-lipoxigenase e peroxidase. O 15-HETE convertido pela 5-lipoxigenase no
intermedirio qumico 5-hidroperoxi, o cido 15-hidroxieicosatetraenico, e a 5-lipoxigenase atua sobre esse intermedirio, formando epoxitetraeno. Via da
direita: O cido araquidnico convertido em 5-HPETE pela 5-lipoxigenase, e o 5-HPETE convertido em LTA4 pela ao adicional da 5-lipoxigenase. O LTA4
convertido em epoxitetraeno pela 15-lipoxigenase. Via comum: O epoxitetraeno hidrolisado s lipoxinas ativas LXA4 e LXB4. As lipoxinas possuem uma
funo antiinflamatria, so contra-reguladoras da ao dos leucotrienos e regulam muitas citocinas e fatores de crescimento.

em perda de dois carbonos) ou -oxidao (a derivados de ESQUEMA INTEGRADO DA INFLAMAO

cido dicarboxlico). Esses processos de degradao tornam
as molculas mais hidroflicas e passveis de serem excretadas Conforme descrito anteriormente, os eicosanides so gera-
na urina. dos localmente atravs de numerosas reaes complexas. No

QUADRO 41.4 Funes dos Eicosanides nas Etapas da
Inflamao
AO EICOSANIDES ENVOLVIDOS
Vasoconstrio PGF2, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4
Vasodilatao (eritema) PGI2, PGE1, PGE2, PGD2,
LXA4, LXB4, LTB4
Edema (intumescimento) PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
Quimiotaxia, adeso dos LTB4, HETE, LXA4, LXB4
leuccitos
Aumento da permeabilidade LTC4, LTD4, LTE4
vascular
Dor e hiperalgesia PGE2, PGI2, LTB4
Calor local e febre sistmica PGE2, PGI2, LXA4
h necessidade de lembrar qualquer mediador, mas sim com-
preender o esquema geral dessas vias de sntese. Esta seo,
juntamente com o Quadro 41.4, fornece uma viso geral con-
cisa das funes fisiolgicas dos eicosanides importantes para
a inflamao e a defesa do hospedeiro.
A inflamao aguda resulta de uma complexa rede de inte-
raes moleculares e celulares, induzidas por respostas a uma
variedade de estmulos como traumatismo, isquemia, agentes
infecciosos ou reaes de anticorpos. A inflamao superficial
aguda gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamao nos
rgos viscerais pode apresentar sintomas semelhantes e resul-
tar em grave comprometimento da funo orgnica.
Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos,
as prostaglandinas e as prostaciclinas, so crticos na gerao,
manuteno e mediao das respostas inflamatrias. A cascata
inflamatria desencadeada quando clulas em determinada
regio so expostas a uma substncia estranha ou so lesadas.
Essa agresso estimula uma cascata local de citocinas (incluin-
do interleucinas ou TNF), que aumenta os nveis de mRNA da
COX-2 e da enzima. A seguir, a COX-2 facilita a produo dos
eicosanides proinflamatrios e vasoativos.
As concentraes localmente elevadas de PGE2, LTB4 e
cisteinil leucotrienos promovem o acmulo e a infiltrao de
clulas inflamatrias atravs de aumento do fluxo sangneo
e aumento da permeabilidade vascular. O LTB4 e o 5-HETE
tambm so importantes no processo de atrao e ativao dos
neutrfilos. O LTB4 formado pelos neutrfilos ativados no local
de inflamao recruta e ativa neutrfilos adicionais e linfcitos,
de modo que essas clulas aderem superfcie endotelial e
transmigram para os espaos intersticiais. O aumento da per-
meabilidade vascular tambm resulta em extravasamento de
lquido e infiltrao celular, causando edema.
Com a agregao de inmeras clulas inflamatrias, so
desencadeadas vias de biossntese transcelulares para gerar
eicosanides (Fig. 41.7). Na sntese transcelular, os inter-
medirios eicosanides so doados de um tipo celular para
outro, gerando uma maior diversidade de eicosanides. Isso
demonstra a importncia da adeso e da interao celulares nas
respostas inflamatrias e imunes.
O corpo procura assegurar que a resposta inflamatria no
prossiga descontrolada. As lipoxinas ajudam a resolver a infla-
mao e a promover o retorno do tecido a seu estado de home-
ostasia. Os eicosanides derivados da COX-2 tambm podem
atuar na cicatrizao de feridas e resoluo. Por conseguinte, a
Farmacologia dos Eicosanides | 707
seqncia cronolgica dos eventos importante numa resposta
inflamatria organizada. A PGE2 inibe as funes dos linfcitos
B e T das clulas NK, enquanto o LTB4 e os cisteinil leucotrie-
nos regulam a proliferao dos linfcitos T. A PGE2 e a PGI2
so potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as lipoxinas
reduzem a nocicepo. Esses fatores medeiam e regulam de
modo coordenado a transmisso da inflamao aguda para a
forma crnica.
FISIOPATOLOGIA
A inflamao e a resposta imune constituem os mecanismos
de que dispe o corpo para combater os invasores estranhos.
Esse programa global tem por objetivo remover o estmulo
desencadeador e resolver a leso tecidual. Em alguns casos, o
prprio mecanismo de resposta provoca leso tecidual local,
como, por exemplo, quando neutrfilos ativados liberam inad-
vertidamente proteases e espcies de oxignio reativo no meio
local. Em outras circunstncias, se a reao inflamatria per-
sistir por muito tempo, ou se o sistema imune estiver identi-
ficando incorretamente parte do prprio como estranho, essas
respostas imunes inadequadamente dirigidas podem causar
leso tecidual significativa e crnica.
A seguir, so delineadas doenas inflamatrias especficas
nas quais esto implicados os eicosanides, incluindo a asma,
a doena intestinal inflamatria, a artrite reumatide, a glo-
Plaqueta
LTC4
LTA4
LXA4
AA
LXB4
Leuccito
LTA4
5-Lipoxigenase/FLAP
LTA4 hidrolase
Prostaciclina LTB4
Prostaciclina
sintase
LTA4 LTC4
COX
AA LTC4 sintase
Clula endotelial
Fig. 41.7 Exemplos de biossntese transcelular. A biossntese transcelular
utilizada para a gerao local de lipoxinas e cisteinil leucotrienos. No exemplo
apresentado aqui, o leuccito (neutrfilo) obtm cido araquidnico (AA) das
plaquetas e o utiliza para sintetizar o leucotrieno A4 (LTA4) e o leucotrieno
B4 (LTB4). O leucotrieno A4 transferido do leuccito para as plaquetas e
as clulas endoteliais, que sintetizam e secretam o leucotrieno C4 (LTC4). As
plaquetas tambm sintetizam lipoxinas (LXA4 , LXB4) a partir do leucotrieno
A4, e as clulas endoteliais sintetizam prostaciclina, utilizando o AA de fontes
endgenas. Observe que os eicosanides sintetizados dentro de cada tipo
celular so determinados pelo repertrio enzimtico do tipo celular especfico:
assim, por exemplo, os neutrfilos sintetizam primariamente LTA4 e LTB4, uma
vez que expressam a 5-lipoxigenase e a LTA4 hidrolase, enquanto as clulas
endoteliais biossintetizam prostaciclina e LTC4, visto que expressam a COX-1,
COX-2, prostaciclina sintase e LTC4 sintase.
708 | Captulo Quarenta e Um
merulonefrite e o cncer. Outras doenas no discutidas aqui,
mas que apresentam uma possvel base inflamatria relacio-
nada com os eicosanides, incluem a aterognese, o infarto
do miocrdio, certos distrbios da pele, leses de reperfuso,
doena de Alzheimer e sndrome de angstia respiratria do
adulto.
ASMA
A asma uma doena inflamatria crnica caracterizada
por episdios intermitentes de dispnia, tosse e sibilos. Os
sintomas resultam de inflamao crnica, hiper-reatividade,
constrio e obstruo das vias areas. Na asma, os antgenos
nos pulmes estimulam cascatas de citocinas, que levam
gerao de prostaglandinas (p. ex., PGD2) e leucotrienos. A
elaborao do LTB4 atrai clulas inflamatrias e promove a
agregao celular. O LTB4 atua particularmente sobre os lin-
fcitos B, causando ativao, proliferao e diferenciao.
O LTB4 tambm promove a expresso de receptores FCRII
(i. , receptores para a cadeia constante dos anticorpos IgE)
nos mastcitos e basfilos; esses receptores ligam-se IgE
que liberada por linfcitos B estimulados por antgenos. O
LTC4 e o LTD4 so compostos broncoconstritores extrema-
mente potentes (originalmente conhecidos como substncias
de reao lenta da anafilaxia, SRS-A), sendo mais de 1.000
vezes mais potentes do que a histamina. Esses cisteinil leu-
cotrienos tambm causam secreo de muco pelo epitlio
das vias areas, enquanto comprometem a depurao desse
muco ao inibir o batimento dos clios do epitlio das vias
areas. A secreo de muco exacerbada pelos neutrfilos e
eosinfilos, que constituem parte do exsudato inflamatrio,
obstruindo as vias areas. O LTD4 e o LTE4 tambm recru-
tam eosinfilos para as vias areas asmticas; os eosinfilos
integram sinais dos linfcitos T e, quando ativados, liberam
fatores que provocam leso do epitlio das vias areas e
intensificam a inflamao nelas localizada.
Em um modelo murino de asma, em que o gene da 5-LOX
foi nocauteado, no foi observada nenhuma hiper-responsivi-
dade das vias areas ou eosinofilia. Esse resultado refora o
papel importante desempenhado pelos produtos leucotrienos da
atividade da 5-LOX na patogenia da asma. O papel dos inibido-
res dos leucotrienos no tratamento da asma discutido adiante;
para informaes mais detalhadas, consultar o Cap. 46.
DOENA INTESTINAL INFLAMATRIA
A doena de Crohn e a colite ulcerativa so duas doenas
inflamatrias, ulcerativas, recidivantes, idiopticas e crnicas
do trato gastrintestinal. Embora essas duas doenas sejam dis-
tintas do ponto de vista fisiolgico e patolgico, a produo
elevada de LTB4 na mucosa acometida resulta em infiltrao
anormal dos leuccitos no parnquima. A inflamao crnica
e a infiltrao dos leuccitos levam a uma leso progressiva
da mucosa, com alteraes histolgicas francas. A doena de
Crohn caracteriza-se por leso focal, lceras com fissurao e
granulomas, enquanto ocorrem inflamao da mucosa e dilata-
o colnica na colite ulcerativa. Ambas as doenas aumentam
o risco de adenocarcinoma do clon nas reas afetadas. Os
anlogos estveis da lipoxina A4 constituem um tratamento efe-
tivo em modelos murinos da doena de Crohn e inflamao
intestinal e podem representar uma nova abordagem farma-
colgica promissora para o tratamento da doena intestinal
inflamatria.
ARTRITE REUMATIDE
A artrite reumatide uma doena inflamatria crnica,
sistmica e auto-imune que acomete primariamente as articu-
laes, mas que tambm afeta a pele, o sistema cardiovascular,
os pulmes e os msculos. A artrite reumatide, que acomete
at 1,5% dos norte-americanos, trs vezes mais prevalente nas
mulheres do que nos homens. O ataque auto-imune de protenas
articulares normais resulta em inflamao, com liberao local
de citocinas, TNF, fatores de crescimento e interleucinas, que
induzem, todos eles, a expresso da COX-2. Os nveis da enzi-
ma COX-2 e da PGE2 esto acentuadamente elevados no lqui-
do sinovial das articulaes acometidas. Outros eicosanides
derivados da COX-2 ativam o endotlio circundante, ajudando
a recrutar as clulas inflamatrias. Os macrfagos elaboram
colagenase e proteases, enquanto a atividade dos linfcitos leva
formao de imunocomplexos; ambos os processos causam
leso adicional do tecido articular e fornecem substratos que
aceleram a inflamao crnica. Os achados comuns incluem
sinovite, leucocitose, ndulos reumatides e presena de fator
reumatide (um anticorpo circulante dirigido contra a IgG).
A Sra. D, por ser uma mulher caucasiana de idade mais
avanada, encontra-se no grupo de risco da artrite reumatide.
A destruio auto-imune de suas articulaes levou aos achados
de elevao da velocidade de hemossedimentao e hemat-
crito baixo, ambos indicadores de um estado de inflamao
crnica, leucocitose sinovial e perda progressiva da mobilidade
e funo articulares. Para informaes adicionais sobre a artrite
reumatide, consultar o Cap. 44.
GLOMERULONEFRITE
A glomerulonefrite abrange um grande grupo de afeces renais
inflamatrias que levam finalmente insuficincia renal, atravs
de deteriorao da hemodinmica renal e filtrao glomerular.
A ativao local do complemento promove a infiltrao dos
neutrfilos e macrfagos. A infiltrao do glomrulo constitui
um achado patolgico precoce caracterstico, que se correla-
ciona com nveis anormais de LTB4, sintetizado pela hidrolase
localizada no mesngio renal, que facilita a adeso dos neu-
trfilos ao mesngio e epitlio glomerulares. O LTA4 tambm
um substrato para a biossntese de LTC4 e LTD4. Todos os
cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4) promovem
a proliferao endotelial e mesangial. Os cistenil leucotrienos
tambm afetam diretamente a funo glomerular; especifica-
mente, o LTC4 e o LTD4 diminuem o fluxo sangneo renal e
a taxa de filtrao glomerular (TFG) atravs de vasoconstrio
das arterolas e contrao dos espaos mesangiais. Os estudos
realizados com inibidores confirmaram o papel desempenhado
pelos leucotrienos na glomerulonefrite. Os inibidores da LOX,
quando administrados nos estgios iniciais da glomerulonefrite,
impedem a inflamao glomerular e o aparecimento de sinais
de leso estrutural. Tanto os inibidores da LOX quanto os anta-
gonistas do receptor de LTD4 melhoram a TFG e diminuem a
proteinria.
interessante assinalar que o mesngio renal expressa tan-
to a hidrolase do LTA4 quanto a 12-LOX, conferindo, assim,
a capacidade de sntese de LTB4 ou LXA4 a partir do LTA4
derivado dos leuccitos. Em baixas concentraes, o LTA4
utilizado primariamente para a formao de LTB4; essas con-
dies correspondem ao incio da inflamao ou a um baixo
nvel de inflamao crnica. Por outro lado, quando as concen-
traes de LTA4 esto relativamente altas, conforme observado
na inflamao de longa durao, o LTA4 convertido, em sua

maior parte, em LXA4, que exerce um impacto contra-regulador
auto-inibitrio sobre a resposta inflamatria. No glomrulo, a
LXA4 anula as conseqncias proinflamatrias deletrias dos
leucotrienos, bem como o efeito dos leucotrienos sobre a TFG,
em parte atravs de um aumento do fluxo arteriolar aferente
produzido por vasodilatao.
CNCER
Estudos epidemiolgicos conduzidos a longo prazo demons-
traram a existncia de uma correlao entre a terapia crnica
com AINE e uma reduo na incidncia do cncer colorretal.
Os adenomas e carcinomas colorretais humanos expressam a
COX-2 em quantidades abundantes; foram obtidos resulta-
dos semelhantes nos adenocarcinomas gstricos e tumores de
mama. Nesses tecidos, acredita-se que a COX-2 gera PGE2 e
outros eicosanides que promovem o crescimento do tumor.
A localizao perinuclear da enzima (Quadro 41.1) sugere o
potencial de uma funo intracelular dos produtos eicosanides
na oncognese. Alguns derivados eicosanides podem ligar-se
a homlogos da famlia do receptor do cido retinico (RXR)
de fatores da transcrio, que esto envolvidos em numerosas
funes, incluindo a regulao do crescimento e da diferencia-
o celulares. A hiperexpresso de COX-2 geraria eicosanides
capazes de inundar as vias de sinalizao de RXR, fornecendo
estmulos excessivos para o crescimento. Est sendo investi-
gado um inibidor da COX-2 como terapia profiltica para paci-
entes com polipose adenomatosa familiar, que correm risco de
desenvolver cncer colorretal (ver discusso dos inibidores da
COX-2, adiante).
DOENA CARDIOVASCULAR
O tromboxano A2 derivado das plaquetas constitui um impor-
tante mediador da trombose no infarto do miocrdio e em outras
doenas cardiovasculares, e a aspirina, um inibidor da COX,
um agente antiplaquetrio efetivo na profilaxia e tratamento
dessas doenas (ver adiante, bem como o Cap. 22). Acredita-se
tambm que a produo intravascular de leucotrienos durante
a ruptura de placas ateromatosas contribua para a fisiopatolo-
gia do infarto do miocrdio. Estudos recentes sugeriram que a
5-lipoxigenase, a FLAP e a LTA4 hidrolase esto geneticamente
ligadas ao infarto do miocrdio, e os inibidores da 5-lipoxige-
nase, os antagonistas da FLAP e os inibidores da LTA4 hidrolase
podem representar novas classes de frmacos para o tratamento
da aterosclerose e do infarto do miocrdio.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
A interveno farmacolgica na biossntese e na ao dos frmacos bloqueiam o canal hidrofbico da ciclooxigenase ao
eicosanides mostra-se particularmente til no controle da
inflamao e das respostas imunes aberrantes. As intervenes
farmacolgicas podem ser dirigidas para qualquer uma das
diversas etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos
desejados com seletividade. As estratgias aqui consideradas
incluem a alterao da expresso de enzimas-chave, a inibio
competitiva e no-competitiva da atividade de enzimas espe-
cficas (p. ex., PGE2 sintase), a ativao de receptores com
agonistas exgenos dos receptores e a preveno da ativao
de receptores com antagonistas exgenos dos receptores. Como
sempre, preciso avaliar os benefcios teraputicos em relao
aos possveis efeitos adversos produzidos.
Farmacologia dos Eicosanides | 709
INIBIDORES DA FOSFOLIPASE
A inibio da fosfolipase A2 impede a gerao de cido ara-
quidnico, a etapa que limita a velocidade no processo de
biossntese dos eicosanides. Na ausncia de mediadores pro-
inflamatrios derivados do cido araquidnico, a inflamao
torna-se limitada.
Os glicocorticides (tambm conhecidos como corticoste-
rides, dos quais a prednisona um membro) constituem a
base do tratamento de numerosas doenas auto-imunes e infla-
matrias. Os glicocorticides induzem uma famlia de protenas
secretadas, dependentes de clcio e de fosfolipdio, denomina-
das lipocortinas. As lipocortinas interferem na ao da fosfo-
lipase A2, portanto, limitam a liberao do cido araquidnico.
As anexinas, como a anexina 1 e peptdios derivados da anexina
1, tambm so induzidas pelos glicocorticides. Por sua vez,
as anexinas atuam em receptores acoplados protena G pre-
sente nos leuccitos, bloqueando as respostas proinflamatrias
e intensificando os mecanismos antiinflamatrios endgenos;
um dos mecanismos antiinflamatrios envolve a ativao do
receptor de lipoxina A4.
Esto sendo desenvolvidas pequenas molculas inibidoras
de fosfolipase especficas; esses frmacos podem oferecer a
possibilidade de reduo dos efeitos adversos associados ao uso
dos glicocorticides. (Ver Cap. 27, para uma discusso mais
extensa dos efeitos dos glicocorticides.)
INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE
Os inibidores da via da ciclooxigenase esto entre alguns dos
frmacos mais freqentemente prescritos em medicina. Os
agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) e o aceta-
minofeno constituem os agentes mais comumente utilizados
dessa classe.
Inibidores No-Seletivos Tradicionais: AINE
Os AINE so importantes em virtude de suas propriedades
antiinflamatrias, antipirticas e analgsicas combinadas. O
objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem
em inibir a gerao de eicosanides proinflamatrios mediada
pela COX e em limitar a extenso da inflamao, febre e dor. A
atividade antipirtica desses frmacos provavelmente est rela-
cionada com a reduo dos nveis de PGE2, particularmente na
regio do crebro que circunda o hipotlamo. Apesar dos bene-
fcios oferecidos pelos AINE atuais, esses frmacos suprimem
apenas os sinais da resposta inflamatria subjacente.
Foram desenvolvidos inmeros AINE nesse ltimo sculo,
e a maioria consiste em derivados de cido carboxlico polic-
clico. Com exceo da aspirina, todos os AINE atuam como
inibidores competitivos e reversveis da ciclooxigenase. Esses
qual se liga o substrato cido araquidnico, impedindo assim
o acesso do cido araquidnico ao stio ativo da enzima. Os
AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em
diferentes graus. Devido inibio da COX-1, o tratamento a
longo prazo com AINE apresenta muitos efeitos deletrios. As
funes citoprotetoras dos produtos eicosanides da COX-1
so eliminadas, levando a um espectro de gastropatia indu-
zida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, leso e
hemorragia subepiteliais, eroso da mucosa gstrica, ulcerao
franca e necrose da mucosa gstrica. (Como no caso da Sra.
D, os pacientes com hemorragia gstrica apresentam sangra-
mento no estmago, onde a digesto da hemoglobina produz
710 | Captulo Quarenta e Um

um material que, quando regurgitado, apresenta a cor e a con- Classe dos salicilatos Classe do cido propinico
sistncia da borra de caf.) A regulao do fluxo sangneo O
para os rins tambm afetada, diminuindo a TFG e causando
OH
potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersti- OH
cial e insuficincia renal. Os estudos epidemiolgicos sugerem
O
que 20 a 30% das internaes de pacientes com mais de 60 anos O
de idade devem-se a complicaes do uso de AINE. Ibuprofeno
O
A funcionalidade do cido orgnico dos AINE confere
importantes propriedades farmacocinticas a esses agentes, Aspirina
incluindo absoro quase completa pelo intestino, ligao
albumina plasmtica, acmulo das clulas que se encontram no Classe do cido actico Classe do oxicam
(cidos fenilacticos)
local de inflamao e excreo renal eficiente. Os AINE podem
ser divididos em duas classes: de meia-vida curta (<6 horas) O OH O
e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINE com meias-vidas
HO Cl N N
de eliminao longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o H H
N
piroxicam e a fenilbutazona. S
N
A classificao clnica dos AINE baseia-se na estrutura de O O
um componente-chave em cada subclasse de frmacos (Fig. Cl
41.8). A discusso que se segue categoriza os AINE por classe Piroxicam
Diclofenaco
qumica; as descries de cada frmaco so seguidas de uma
discusso da escolha de determinado AINE para uma situao
clnica especfica. Classe do cido actico Classe do aminofenol
(cidos indolacticos)
O
Salicilatos O
OH
Os salicilatos incluem a aspirina (cido acetilsaliclico) e NH
seus derivados. A aspirina, que o mais antigo dos AINE, O
N
amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada,
cefalia, mialgia e artralgia. Ao contrrio de outros AINE, a O
aspirina atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina
OH
do stio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilao da COX-1 Cl
destri a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo Indometacina Acetaminofeno
a formao de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas
derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente com a indo-
metacina, o piroxicam e o ibuprofeno) tambm podem inibir Classe do fenamato Classe das cetonas
o surto oxidativo dos neutrfilos ao reduzir a atividade da
O OH
NADPH oxidase. O
A aspirina, em baixas doses, diariamente utilizada como H
N
agente antitrombognico para profilaxia e manejo do infarto
do miocrdio e acidente vascular cerebral ps-evento. Convm O
lembrar que a aspirina antitrombognica, devido inibio Nabumetona
irreversvel da COX, que impede a biossntese de TxA2 pelas
plaquetas. Dentro de 1 hora aps a administrao oral de aspi- Mefenamato
rina, ocorre destruio irreversvel da atividade COX-1 nas
plaquetas. As plaquetas, que carecem de ncleo, so incapazes Fig. 41.8 Classes estruturais de AINE. Os AINE so molculas geralmente
hidrofbicas, cuja maioria apresenta um grupo cido carboxlico. Os AINE
de sintetizar novas protenas. Em conseqncia, a COX-1 irre- so categorizados por classes, dependendo da presena de um ou mais dos
versivelmente acetilada no pode ser substituda por protenas componentes-chave na sua estrutura. O componente comum a membros de
recm-sintetizadas, e essas plaquetas so inibidas de modo irre- cada classe est indicado por um boxe. A estrutura ajuda a determinar as
versvel durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). propriedades farmacocinticas de cada AINE. Observe que o acetaminofeno no
Embora a aspirina tambm iniba de modo irreversvel a COX-1 realmente um AINE, visto que possui apenas propriedades antiinflamatrias
fracas; esse frmaco includo aqui visto que, a exemplo dos AINE,
e a COX-2 das clulas endoteliais vasculares, a clula endotelial comumente utilizado pelos seus efeitos analgsicos e antipirticos.
tem a capacidade de sintetizar nova protena COX e, portanto,
pode rapidamente reiniciar a sntese de PGI2. A administra-
o de uma dose nica de aspirina diminui por vrios dias a
quantidade de tromboxano passvel de ser gerado, desviando o (epmeros na posio do carbono 15) relativamente estveis de
equilbrio TxA2-PGI2 vascular para uma vasodilatao media- lipoxinas, coletivamente denominados lipoxinas desencadeadas
da por PGI2, inibio plaquetria e antitrombognese. pela aspirina (ATL, aspirin-triggered lipoxins). As 15-epi-lipo-
A inibio da COX-2 mediada pela aspirina impede a gerao xinas imitam as funes das lipoxinas como agentes antiinfla-
de prostaglandinas. Ao contrrio da COX-1, que totalmente matrios. As 15-epi-lipoxinas podem representar o mecanismo
inativada, a COX-2 modificada pela aspirina retm parte de sua endgeno de antiinflamao, e acredita-se que a sua produo
atividade cataltica e pode formar um novo produto, o 15-(R)- possa mediar, pelo menos em parte, os efeitos antiinflamatrios
HETE, a partir do cido araquidnico. Por analogia com a sn- da aspirina. O desenvolvimento de anlogos das 15-epi-lipoxinas
tese normal de lipoxinas (Fig. 41.6), a 5-LOX converte ento poderia levar a agentes antiinflamatrios desprovidos dos efeitos
o 15-(R)-HETE em 15-epi-lipoxinas, que so estereoismeros adversos associados inibio da COX-1.

A aspirina , em geral, bem tolerada. Suas principais toxici-
dades consistem em gastropatia e nefropatia, que so comparti-
lhadas por todos os AINE. A terapia a longo prazo com aspirina
pode resultar em ulcerao e hemorragia gastrintestinais, nefro-
toxicidade e leso heptica. Duas toxicidades singulares so a
hiper-reatividade das vias areas induzida pela aspirina em
indivduos asmticos (a denominada asma sensvel aspirina)
e a sndrome de Reye. A prevalncia da sensibilidade aspirina
em pacientes com asma estimada em cerca de 10%. Nesses
pacientes, a exposio aspirina resulta em congesto ocular
e nasal, juntamente com obstruo grave das vias areas. Os
pacientes sensveis aspirina tambm mostram-se reativos a
outros AINE, incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno,
mefenamato e fenilbutazona. Nos indivduos asmticos, uma
possvel etiologia da sensibilidade aspirina/AINE consiste no
fato de que a exposio a esses frmacos leva a nveis aumen-
tados de leucotrienos, que esto implicados na patogenia da
asma (ver Fig. 41.1).
A sndrome de Reye uma afeco caracterizada por encefa-
lopatia heptica e esteatose heptica em crianas de pouca ida-
de. A terapia com aspirina durante o curso de uma infeco viral
febril tem sido implicada como etiologia potencial da leso
heptica. Embora no se tenha definitivamente estabelecido
qualquer relao causal entre o uso de aspirina e a sndrome
de Reye, a aspirina geralmente no administrada a crianas,
devido ao temor da sndrome de Reye. O acetaminofeno
amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianas.
Derivados do cido Propinico
Os AINE derivados do cido propinico incluem o ibuprofeno,
o naproxeno, o cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno
um analgsico relativamente potente, utilizado no tratamento
da artrite reumatide (como no caso da Sra. D, para alvio da
dor intermitente), osteoartrite, espondilite anquilosante, gota
e dismenorria primria. O naproxeno, que possui meia-vida
plasmtica longa, 20 vezes mais potente do que a aspirina,
inibe diretamente a funo dos leuccitos e provoca efeitos
adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina.
Derivados do cido Actico
Os AINE derivados do cido actico incluem os cidos indola-
cticos indometacina, sulindaco e etodolaco e os cidos
fenilacticos, diclofenaco e cetorolaco (um derivado do cido
fenilactico substitudo). Alm de inibir a ciclooxigenase, mui-
tos dos AINE derivados do cido actico promovem a incorpo-
rao do cido araquidnico no-esterificado em triglicerdios, constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A
reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato para a ao da
ciclooxigenase e lipoxigenase. A indometacina um inibidor
direto da motilidade dos neutrfilos, porm no tolerada pelos
pacientes, assim como o ibuprofeno. O diclofenaco um antiin-
flamatrio mais potente do que a indometacina e o naproxeno.
O diclofenaco tambm diminui as concentraes intracelulares
de cido araquidnico ao alterar o transporte celular dos cidos
graxos; esse frmaco amplamente utilizado no tratamento da
dor associada a clculos renais. O cetorolaco primariamente
empregado pelas suas propriedades analgsicas fortes, particu-
larmente para pacientes no ps-operatrio.
Os AINE derivados do cido actico so principalmente uti-
lizados para aliviar os sintomas no tratamento a longo prazo
da artrite reumatide, osteoartrite, espondilite anquilosante e
outros distrbios musculoesquelticos. O uso de AINE deri-
vados do cido actico provoca ulcerao gastrintestinal e,
Farmacologia dos Eicosanides | 711
raramente, hepatite e ictercia. A indometacina tambm pos-
sui aplicao especfica para promover o fechamento do canal
arterial persistente em recm-nascidos ao inibir os eicosanides
vasodilatadores PGE2 e PGI2.
Derivados do Oxicam
O piroxicam to eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o
ibuprofeno no tratamento da artrite reumatide e osteoartrite,
mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam exerce efeitos
adicionais na modulao da funo dos neutrfilos, inibindo a
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude
de sua meia-vida extremamente longa, o piroxicam pode ser
administrado uma vez ao dia. A exemplo de outros AINE, o
piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulcera-
o, e prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito
antiplaquetrio.
Derivados do Fenamato
Os dois AINE derivados do fenamato so o mefenamato e
o meclofenamato. Ambos inibem as ciclooxigenases, mas
tambm antagonizam em vrios graus os receptores de pros-
tanides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-
inflamatria e so mais txicos do que a aspirina, existe pouca
vantagem no seu uso. O mefenamato apenas utilizado para a
dismenorria primria, enquanto o meclofenamato utilizado
no tratamento da artrite reumatide e osteoartrite.
Cetonas
A nabumetona um profrmaco cetona que oxidado in vivo
forma cida ativa. Em comparao com outros AINE no-
seletivos, a nabumetona possui atividade preferencial contra
a COX-2. A incidncia de efeitos adversos gastrintestinais
relativamente baixa, embora seja freqentemente relatada a
ocorrncia de cefalia e tonteira.
Acetaminofeno
O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com
os AINE, no tecnicamente um AINE: embora o acetaminofe-
no exera efeitos analgsicos e antipirticos semelhantes aos
da aspirina, o efeito antiinflamatrio do acetaminofeno
insignificante, devido inibio fraca das ciclooxigenases.
Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso
em certos pacientes, como as crianas, que correm risco rela-
cionado aos efeitos adversos da aspirina. A hepatotoxicidade
modificao do acetaminofeno por enzimas hepticas do cito-
cromo P450 produz uma molcula reativa, que normalmente
destoxificada por conjugao com glutationa. Uma overdose
de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa,
resultando em leso celular e oxidativa e, nos casos graves, em
necrose heptica aguda (ver Cap. 5).
Seleo do AINE Apropriado
Os efeitos antiinflamatrios, analgsicos e antipirticos dos AINE
parecem variar entre os numerosos agentes que compem essa
classe. Todavia, apesar das diferenas observadas na qumica,
seletividade tecidual, seletividade enzimtica, farmacocintica
e farmacodinmica, as diferenas na sua eficcia podem no
ser clinicamente significativas. De modo global, o fundamento
lgico e a escolha do AINE no fazem, em geral, uma con-
712 | Captulo Quarenta e Um
sidervel diferena no tratamento da artrite reumatide ou da
osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE con-
tinua sendo considerada mais uma arte do que uma cincia, e o
tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os
efeitos antiinflamatrios, analgsicos e antipirticos desejados,
minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. possvel
reduzir os efeitos adversos gstricos da terapia a longo prazo com
AINE com a co-administrao de antagonistas dos receptores H2
ou inibidores da bomba de prtons (consultar o Cap. 45).
Inibidores da COX-2
Devido aos efeitos adversos gastrintestinais algumas vezes
graves associados terapia prolongada com AINE, que se
acredita sejam causados pela inibio da COX-1, foram
desenvolvidas estratgias recentes para inibio das vias da
ciclooxigenase, enfocando a inibio seletiva da COX-2.
Essa abordagem tem a vantagem terica de inibir os media-
dores qumicos responsveis pela inflamao, enquanto
mantm os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade
da COX-1.
Inibidores Seletivos da COX-2
Embora a COX-2 s tenha sido identificada na dcada de 1990,
pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de
inibidores seletivos da COX-2 para uso clnico. Em compara-
o com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofbico maior
atravs do qual o substrato (cido araquidnico) penetra no
stio ativo. Diferenas estruturais sutis existentes entre a COX-2 e
a COX-1 permitiram o desenvolvimento de frmacos que atuam
preferencialmente sobre a COX-2.
Os inibidores seletivos da COX-2 celecoxibe, rofeco-
xibe, valdecoxibe e meloxicam (Fig. 41.9) so derivados
do cido sulfnico, com seletividade 100 vezes maior para a
COX-2 do que para a COX-1. A inibio relativa das duas
isozimas da ciclooxigenase em qualquer tecido tambm
uma funo do metabolismo do frmaco, da farmacocintica
e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores
seletivos da COX-2 possuem propriedades antiinflamatrias,
antipirticas e analgsicas semelhantes aos AINE tradicio-
nais, porm no compartilham as aes antiplaquetrias dos
inibidores da COX-1. Em relao a outros AINE, o perfil
de segurana dos inibidores seletivos da COX-2 incerto.
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para
uso. Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado,
devido a um aumento da trombogenicidade com o seu uso
prolongado. Observe que a Sra. D aproveitou-se da melhor
segurana gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2
quando o ibuprofeno foi substitudo por um inibidor da COX-2,
em parte devido a evidncias sintomticas e endoscpicas
de gastropatia induzida por AINE. Entretanto, os perfis de
segurana a longo prazo dos inibidores da COX-2 consti-
tuem um assunto questionvel, e existe a preocupao de
que esses frmacos em particular, o rofecoxibe tenham
efeitos deletrios sobre os sistemas cardiovascular e renal
ao induzir hipertenso, insuficincia renal e insuficincia
cardaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta
com o seu uso clnico pode ser devido inibio prolonga-
da da COX-2 vascular no interior das clulas endoteliais,
resultando em diminuio da formao de PGI2. Alm disso,
a inibio da COX-2 pode gerar problemas na cicatrizao
de feridas, angiognese e resoluo da inflamao. Os inibi-
dores seletivos da COX-2 so de custo muito mais elevado
O O O O
S S
H2N
N
N
CF3 O
O
Celecoxibe Rofecoxibe
O O
S
H2N
OH O S
N
H
N O
N N
S
O O
Meloxicam Valdecoxibe
Fig. 41.9 Inibidores seletivos da COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 so
derivados hidrofbicos do cido sulfnico. A exemplo dos AINE tradicionais,
essas molculas bloqueiam o canal hidrofbico que leva ao stio ativo da
ciclooxigenase, com conseqente inibio da enzima. Observe que os inibidores
seletivos da COX-2 so, em geral, molculas maiores do que os AINE. Esses
frmacos inibem preferencialmente a COX-2 em comparao com a COX-1,
visto que o canal hidrofbico da COX-2 maior que o da COX-1. (Isto , os
inibidores seletivos da COX-2 so muito volumosos para ter acesso ao canal
hidrofbico menor da enzima COX-1.) Os inibidores seletivos da COX-2 exibem
uma seletividade aproximadamente 100 vezes maior para a COX-2 do que
para a COX-1.
do que doses equivalentes de muitos AINE, particularmente
aspirina e indometacina.
O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2
atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite reumati-
de, dor aguda em adultos e dismenorria primria. Esse fr-
maco tambm foi aprovado para reduzir o nmero de plipos
colorretais adenomatosos em indivduos com polipose adeno-
matosa familiar. O celecoxibe diminui a atividade do receptor
ativado pelo proliferador peroxissmico (PPAR), um fator
de transcrio que sofre heterodimerizao com os fatores de
transcrio RXR envolvidos na regulao do crescimento.
Ainda no foi esclarecido se os inibidores da COX-2 ligam-se
diretamente ao PPAR, ou se levam indiretamente sntese de
outras molculas que inibem o PPAR. Todavia, a inibio do
PPAR impede a sinalizao atravs da via do PPAR e, por-
tanto, remove um poderoso estmulo mitognico que poderia
funcionar no desenvolvimento de cncer de clon.
O valdecoxibe foi inicialmente aprovado para tratamento
da osteoartrite, artrite reumatide e dismenorria primria. O
rofecoxibe foi aprovado para a osteoartrite, a dor aguda em
adultos e a dismenorria primria. O meloxicam s foi apro-
vado para a osteoartrite.
Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda gera-
o em desenvolvimento como o parecoxibe (um profrmaco
do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe pudessem
demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em rela-
o COX-1 e no tivessem os efeitos cardiovasculares adversos
dos inibidores da COX-2 disponveis. Entretanto, necessrio
um maior desenvolvimento clnico dessa classe de frmacos.

Glicocorticides
A prednisona e outros glicocorticides inibem a ao da COX-2
e a formao de prostaglandinas atravs de vrios mecanismos:
(1) reprimem o gene da COX-2 e a expresso da enzima; (2)
reprimem a expresso de citocinas que ativam a COX-2; e (3)
limitam o reservatrio disponvel de substrato da COX-2 (cido
araquidnico) atravs de bloqueio indireto da fosfolipase A2. Os
glicocorticides tambm estimulam as vias antiinflamatrias
endgenas. Todos esses mecanismos em conjunto criam um
poderoso efeito antiinflamatrio. Devido a essa supresso pro-
funda e global das respostas imunes e inflamatrias, os gli-
cocorticides esto indicados para o tratamento de diversos
distrbios auto-imunes (ver Cap. 44).
Inibidores das Citocinas
As citocinas proinflamatrias, TNF- e IL-1, intensificam a
produo de prostaglandinas e supra-regulam a COX-2. As
novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade de ini-
bir a ao dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo
qual um estmulo lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta
inflamatria. Trs antagonistas do TNF-, o etanercepte, o
infliximab e o adalimumab, so atualmente utilizados no trata-
mento da artrite reumatide. O etanercepte consiste no domnio
extracelular do receptor de TNF- acoplado IgG1 humana;
o infliximab um anticorpo monoclonal murino humaniza-
do, dirigido contra o TNF-; e o adalimumab um anticorpo
IgG1 monoclonal totalmente humanizado, dirigido contra o
IgG1. Esses frmacos, que tm poucos efeitos adversos, inter-
rompem a destruio articular e a eroso ssea, diminuem a dor,
melhoram as articulaes edematosas hipersensveis e limitam
a progresso global da doena na artrite reumatide. Esses fr-
macos tambm foram aprovados para uso em uma variedade
de outras doenas auto-imunes (ver Cap. 44). As lipoxinas, as
ATL e os anlogos estveis de lipoxina tambm bloqueiam as
aes do TNF-, representando uma nova abordagem potencial
de tratamento (ver adiante).
A anacinra uma forma recombinante do receptor de IL-1
humano produzida em E. coli. Esse frmaco foi aprovado para
uso na artrite reumatide. Outros antagonistas da IL-1 esto
sendo desenvolvidos para uso em doenas inflamatrias e auto-
imunes. Para informaes mais detalhadas sobre esses agentes,
consultar o Cap. 44.
COMPOSTOS MIMTICOS DOS RECEPTORES
DE PROSTANIDES
Vrias aplicaes interessantes de agonistas dos receptores de
prostanides esto listadas no Resumo Farmacolgico, no final
deste captulo.
ANTAGONISTAS DO TROMBOXANO
Tanto os antagonistas dos receptores de TxA2 quanto os ini-
bidores da tromboxano sintase podem constituir agentes
extremamente poderosos e seletivos, capazes de inibir a ativi-
dade plaquetria e proteger o organismo contra trombose e
doena vascular. Teoricamente, esses antagonistas do trombo-
xano poderiam servir como super-inibidores plaquetrios no
manejo de pacientes com doena cardiovascular. Alm disso,
pode-se esperar que os antagonistas dos receptores de TxA2, ao
contrrio da aspirina, possam bloquear a ao vasoconstritora
dos isoprostanos. Compostos como o dazoxibeno e o pirma-
Farmacologia dos Eicosanides | 713
grel inibem a tromboxano sintase, enquanto o ridogrel um
antagonista do receptor de TxA2. Todavia, esses antagonistas do
tromboxano ainda no tm utilidade clnica, visto que o bene-
fcio clnico desses frmacos no significativamente maior
que o da aspirina, que muito mais barata.
INIBIO DOS LEUCOTRIENOS
Inibio da Lipoxigenase
A inibio da 5-lipoxigenase pode representar uma impor-
tante modalidade teraputica em doenas que envolvem uma
fisiopatologia mediada pelos leucotrienos, incluindo a asma, a
doena intestinal inflamatria e a artrite reumatide. A inibio
da lipoxigenase constitui uma abordagem teraputica interes-
sante nessas doenas, visto que os leucotrienos so potentes
mediadores de ao local.
Diversas estratgias so possveis para o planejamento de
inibidores da lipoxigenase, com base na estrutura, na funo
e no mecanismo das enzimas lipoxigenases. Foram desenvol-
vidos inibidores suicidas da lipoxigenase (p. ex., derivados do
cido araquidnico com ligaes triplas em lugar de ligaes
duplas) que se ligam de forma covalente ao stio ativo, tor-
nando-o inativo. Todavia, esses inibidores no esto dispon-
veis para uso clnico. Agentes eliminadores de radicais, como
catecis, hidroxitolueno butilado (BHT) e -tocoferol, retm
os radicais intermedirios na reao da lipoxigenase e, dessa
maneira, impedem o funcionamento da enzima; todavia, esses
compostos inespecficos no podem ser utilizados clinicamente
para a inibio da lipoxigenase.
Pode-se esperar que agentes que comprometem ou que alte-
ram a capacidade da lipoxigenase de utilizar adequadamente o
ferro no-hmico inibam a atividade da enzima. O nico inibi-
dor da lipoxigenase de uso clnico o zileuton (Fig. 41.10A),
um derivado benzotiofeno da N-hidroxiuria que inibe a
5-LOX atravs da quelao de seu ferro no-hmico. Na asma,
o zileuton induz broncodilatao, melhora os sintomas e pro-
duz uma melhora duradoura nas provas de funo pulmonar. O
zileuton mostra-se efetivo no tratamento da asma induzida por
frio, frmacos e alrgenos. Todavia, em virtude de sua baixa
biodisponibilidade, baixa potncia e efeitos adversos significa-
tivos, como hepatotoxicidade, o zileuton no to amplamente
utilizado quanto outros agentes antileucotrienos no tratamento
da asma (ver adiante).
Inibio da Protena de Ativao da
5-Lipoxigenase (FLAP)
A interferncia na funo da FLAP poderia representar uma
abordagem para a inibio seletiva da atividade da 5-LOX e
funo dos leucotrienos. Convm lembrar que a 5-LOX ati-
vada aps translocao da enzima para a membrana nuclear
e atracagem com a FLAP; a FLAP liga-se tambm ao cido
araquidnico liberado pela fosfolipase A2 e o desloca para o
stio ativo da 5-LOX. Foram desenvolvidos inibidores da FLAP
que impedem e revertem a ligao da LOX FLAP e bloque-
iam o stio de ligao do cido araquidnico. Entretanto, no
momento atual, no se dispe de nenhum inibidor da FLAP
para uso clnico.
Inibidores da Sntese de Leucotrienos
Alm do zileuton, no se dispe de nenhum inibidor especfico
das enzimas envolvidas na sntese de leucotrienos para uso
714 | Captulo Quarenta e Um
A O
HO
N NH2
S
Zileuton
B gonismo dirigido para tecidos especficos e aplicao desses
O O O reumatide, doena intestinal inflamatria e vrios distrbios
S O
N N
H
HN O as aes inflamatrias dos leucotrienos e outros mediadores
O anlogos desses compostos representam uma nova abordagem
Zafirlucaste
S COOH
Cl N esto sendo desenvolvidos anlogos estveis de lipoxinas e
HO
Montelucaste
Fig. 41.10 Inibidores da via dos leucotrienos. A. O zileuton um
inibidor da 5-lipoxigenase e bloqueia a biossntese de leucotrienos a partir
do cido araquidnico. B. O zafirlucaste e o montelucaste so antagonistas
dos receptores do leucotrieno. Todos os trs frmacos foram originalmente
aprovados para a preveno e o tratamento crnico da asma tanto em adultos
quanto em crianas. Todavia, nenhum desses frmacos efetivo no tratamento
das crises agudas de asma.
clnico. Na atualidade, esto sendo desenvolvidos inibidores
especficos da LTA4 hidrolase, que bloqueiam a biossntese de
LTB4. A adenosina, que atua atravs de seus receptores nos
neutrfilos, inibe a biossntese de LTB4 ao regular a liberao
do cido araquidnico e, possivelmente, ao interferir no influxo
de clcio. Alm disso, acredita-se que a adenosina desempe-
nhe um papel de limitar a leso celular e tecidual durante a
inflamao. A elevada renovao celular que ocorre nos locais
de inflamao gera concentraes locais elevadas de adeno-
sina, que podem diminuir a biossntese de LTB4 e reduzir o
recrutamento e a ativao dos leuccitos. Pode-se considerar
o desenvolvimento de agonistas dos receptores de adenosina
como agentes farmacolgicos no controle da inflamao.
Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
O antagonismo dos receptores de leucotrienos representa um
mecanismo baseado em receptores que visa inibir a broncocons-
trio e os efeitos nos msculos lisos mediados pelos leucotrie-
nos. Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos
(CysLT1) mostram-se efetivos contra asma induzida por ant-
genos, exerccio, exposio ao frio ou aspirina. Esses agentes
melhoram significativamente o tnus brnquico, as provas de
funo pulmonar e os sintomas da asma. O montelucaste e
o zafirlucaste (Fig. 41.10B) constituem os antagonistas dos
receptores de cisteinil leucotrienos atualmente disponveis, cuja
aplicao clnica principal consiste no tratamento da asma.
Esto sendo desenvolvidos antagonistas mais potentes do
CysLT1, incluindo pobilucaste, tomelucaste e verlucaste. As
futuras pesquisas provavelmente iro elucidar subtipos de
receptores de cisteinil leucotrienos e suas respectivas distri-
buies nos tecidos, podendo oferecer a possibilidade de anta-
antagonistas teciduais seletivos a outras afeces, como artrite
alrgicos.
LIPOXINAS, LIPOXINAS DESENCADEADAS PELA
ASPIRINA (ATL) E ANLOGOS ESTVEIS DE LIPOXINA
As lipoxinas e as ATL oferecem a possibilidade de antagonizar
inflamatrios, alm de promover a resoluo da inflamao. Os
de tratamento, visto que se trata de agonistas das vias endge-
nas de antiinflamao e pr-resoluo, mais do que inibidores
enzimticos diretos ou antagonistas de receptores. Como as
lipoxinas so reguladores endgenos, espera-se que tenham
aes seletivas, com poucos efeitos adversos. Na atualidade,
ATL, e os anlogos estveis de lipoxina de segunda gerao
demonstraram ter eficcia, aumentando a resoluo dos surtos
recorrentes de inflamao aguda em modelos de inflamao
cutnea e inflamao gastrintestinal. Essa nova abordagem para
o tratamento da inflamao ainda precisa ser estabelecida em
estudos clnicos em seres humanos.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Os eicosanides so mediadores crticos da homeostasia e de
numerosos processos fisiopatolgicos, particularmente aqueles
envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamao. O cido
araquidnico, que o principal substrato, convertido em
prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos,
lipoxinas, isoprostanos e cidos epoxieicosatetraenicos. As
prostaglandinas desempenham diversos papis na regulao
do tnus vascular, na regulao gastrintestinal, na fisiologia
uterina, na analgesia e na inflamao. As prostaciclinas e os
tromboxanos controlam de modo coordenado o tnus vascular,
a ativao das plaquetas e a trombognese. Os leucotrienos
(LTC4, LTD4) constituem os principais mediadores da bronco-
constrio e da hiperatividade das vias areas; o LTB4 o prin-
cipal ativador da quimiotaxia e infiltrao dos leuccitos. As
lipoxinas antagonizam os efeitos dos leucotrienos e reduzem a
extenso da inflamao, alm de ativar as vias de resoluo.
As intervenes farmacolgicas em numerosos pontos cr-
ticos dessas vias mostram-se teis para limitar as seqelas
da inflamao. Os glicocorticides inibem diversas etapas na
gerao dos eicosanides, incluindo a etapa que determina
a velocidade, envolvendo a fosfolipase A2. Entretanto, o uso
crnico de glicocorticides est associado a numerosos efeitos
adversos graves, incluindo osteoporose, consuno muscular e
anormalidade do metabolismo dos carboidratos. Os inibidores
da ciclooxigenase bloqueiam a primeira etapa da sntese de

prostanides e impedem a gerao de mediadores prostanides
da inflamao. Os inibidores da lipoxigenase, os inibidores da
FLAP, os inibidores da sntese de leucotrienos e os antago-
nistas dos receptores de leucotrienos impedem a sinalizao
dos leucotrienos, limitando, assim, a inflamao e seus efeitos
deletrios. Os esforos no futuro desenvolvimento de frmacos
devero permitir a atuao seletiva nas vias dos eicosanides
envolvidas em muitas afeces clnicas.
n Leituras Sugeridas
Brink C, Dahlen SE, Drazen J, et al. International Union of Pharmaco-
logy XXXVII. Nomenclature for leukotriene and lipoxin receptors.
Pharmacol Rev 2003;55:195227. (Relatrio de consenso interna-
cional sobre receptores eicosanides e seus antagonistas.)
Gilroy DW, Perretti M. Aspirin and steroids: new mechanistic findings
and avenues for drug discovery. Curr Opin Pharmacol 2005;5:17.
(Reviso das aes antiinflamatrias das lipoxinas deflagradas
pelo cido acetilsaliclico e a descoberta de anexina e compostos
correlatos nas aes dos glicocorticides.)
Farmacologia dos Eicosanides | 715
Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene enco-
ding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial
infarction and stroke. Nat Genet 2004;36:233239. (Associao
entre a enzima da via metablica do leucotrieno e o infarto do
miocrdio.)
Ostor AJ, Hazleman BL. The murky waters of the coxibs: a review
of the current state of play. Inflammopharmacology 2005;13: 371
380. (Reviso da farmacologia dos coxibes e problemas relaciona-
dos com o uso prolongado de inibidores seletivos da COX-2.)
Psaty BM, Furberg CD. COX-2 inhibitorslessons in drug safety. N
Engl J Med 2005;352:11331135. (Reviso dos problemas associa-
dos a interrupo do uso de inibidores seletivos da COX-2.)
Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning pro-
grams the end. Nature Immunol 2005;6:11911197. (Avanos sobre
a funo das vias metablicas dos eicosanides e novos mediado-
res dos lipdios nos programas de resoluo da inflamao.)
Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Ann
Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97120. (Resumo histrico da
pesquisa sobre prostaglandinas, inclusive discusso da manipu-
lao farmacolgica dessas vias.)
Resumo Farmacolgico Captulo 41 Farmacologia dos Eicosanides
716

Efeitos Adversos
|

Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

AGENTES ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES (AINE)
Mecanismo Inibem a ciclooxigenase-1 (COX-1) e a ciclooxigenase-2 (COX-2), diminuindo a biossntese dos eicosanides e, portanto, limitando a resposta inflamatria
Aspirina Dor leve a moderada
Cefalia, mialgia, artralgia
Profilaxia do acidente vascular
cerebral e do infarto do miocrdio
(efeito antiplaquetrio)
lcera gastrintestinal,
sangramento, sndrome de
Reye, exacerbao da asma,
broncoespasmo, angioedema
Distrbio gastrintestinal,
tinido
Hipersensibilidade aspirina
Asma desencadeada pela aspirina
Crianas e adolescentes com varicela
ou sintomas gripais, devido ao risco de
desenvolvimento da sndrome de Reye
O mais antigo dos AINE
Amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada,
cefalia, mialgia e artralgia
Ao contrrio de outros AINE, a aspirina atua de modo
irreversvel, acetilando o resduo de serina no stio ativo, tanto
na COX-1 quanto na COX-2
A aspirina aumenta as concentraes plasmticas de
Captulo Quarenta e Um

acetazolamida, resultando em toxicidade do SNC

O ibuprofeno pode inibir o efeito antiplaquetrio da aspirina
Relatos limitados sugerem que os salicilatos podem
potencializar a toxicidade do metotrexato
A aspirina aumenta o risco de sangramento em pacientes
anticoagulados
cidos propinicos: Dor leve a moderada Hemorragia, ulcerao e Sangramento gastrintestinal ou intracraniano O naproxeno possui meia-vida mais longa, 20 vezes mais
Ibuprofeno Febre perfurao gastrintestinais; Defeitos da coagulao potente e provoca menos efeitos adversos gastrintestinais do
Naproxeno Osteoartrite, artrite reumatide nefrotoxicidade; sndrome Asma, urticria ou reaes de tipo alrgico que a aspirina
Cetoprofeno Dismenorria de Stevens-Johnson; aps o uso de AINE, devido ao risco de O cetorolaco utilizado para analgesia em pacientes no ps-
Flurbiprofeno Gota pseudoporfiria (naproxeno) reaes anafilticas graves e at mesmo operatrio
cidos acticos: Fechamento do canal arterial Distrbio gastrintestinal, fatais O piroxicam possui meia-vida longa; dose diria nica
Indometacina persistente (indometacina) tinido Insuficincia renal significativa A nabumetona possui a maior seletividade para a COX-2 entre
Sulindaco esses agentes
Etodolaco Os fenamatos tm uso limitado; em comparao com a aspirina,
Diclofenaco os fenamatos exibem menos atividade antiinflamatria e maior
Cetorolaco toxicidade
Oxicans:
Piroxicam
Fenamatos:
Mefenamato
Meclofenamato
Cetonas:
Nabumetona
ACETAMINOFENO
Mecanismo Inibidor fraco das ciclooxigenases perifricas; o efeito predominante pode consistir em inibio da ciclooxigenase-3 (COX-3) no SNC
Acetaminofeno Febre Hepatotoxicidade, Hipersensibilidade do acetaminofeno Embora o acetaminofeno possua efeitos analgsicos
Dor leve a moderada nefrotoxicidade (rara) e antipirticos semelhantes aos da aspirina, o efeito
Exantema, hipotermia antiinflamatrio do acetaminofeno insignificante, devido
inibio fraca das ciclooxigenases perifricas
Geralmente seguro para uso em pacientes submetidos a cirurgia
e procedimentos dentrios
Pode inibir a isoforma COX-3 no SNC
A overdose de acetaminofeno constitui uma importante causa de
insuficincia heptica
O antdoto para a overdose de acetaminofeno a
N-acetil cistena
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Mecanismo Inibio seletiva da COX-2
Celecoxibe Osteoartrite, artrite reumatide Infarto do miocrdio, Hipersensibilidade s sulfonamidas Diminui a eficcia dos inibidores das ECA
Dismenorria primria sangramento, ulcerao e Hipersensibilidade ao celecoxibe A incidncia de gastropatia e nefropatia pode ser menor que
Dor aguda em adultos perfurao gastrintestinais; Asma, urticria ou reaes de tipo alrgico aquela associada aos AINE
Polipose adenomatosa familiar necrose papilar renal; aps o uso de AINE, devido ao risco de Recentemente, o valdecoxibe e o rofecoxibe foram retirados
exacerbao da asma reaes anafilticas graves e at mesmo do mercado, devido a um possvel aumento da mortalidade
Distrbio gastrintestinal, fatais cardiovascular
edema perifrico
GLICOCORTICIDES
Mecanismo Inibem a ao da COX-2 e a biossntese de prostaglandinas atravs da induo de lipocortinas, ativao das vias antiinflamatrias endgenas e outros mecanismos
Prednisona Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 27
Prednisolona
Metilprednisolona
Dexametasona
ANTAGONISTAS DAS CITOCINAS
Mecanismo O etanercepte, o infliximab e o adalimumab inibem o TNF-alfa; a anacinra inibe a IL-1
Etanercepte Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 44
Infliximab
Adalimumab
Anacinra Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 44
COMPOSTOS MIMTICOS DOS PROSTANIDES
Mecanismo Agonistas dos receptores de prostanides; ver frmaco especfico
Alprostadil Manuteno do canal arterial prvio Insuficincia cardaca, Anemia ou trao falciforme Anlogo da PGE1 com propriedades vasodilatadoras
Disfuno ertil arritmias cardacas e Leucemia, mieloma Utilizado primariamente na manuteno do canal arterial prvio
defeitos de conduo, Sndrome de angstia respiratria neonatal na tetralogia de Fallot, hipertenso pulmonar de Eisenmenger e
coagulao intravascular Deformao anatmica do pnis, implante atresia da valva artica
disseminada (CID), peniano, doena de Peyronie
distrbios do
desenvolvimento sseo,
convulses, priapismo,
apnia no recm-nascido
Hipotenso, fibrose peniana,
desconforto peniano
Misoprostol Efeitos citoprotetores e anti- Anemia rara, arritmias Gravidez Anlogo da PGE1 com propriedades vasodilatadoras
secretores contra lceras gstricas na cardacas raras Utilizado tambm na doena ulcerosa pptica (ver Cap. 45)
terapia a longo prazo com AINE Distrbio gastrintestinal Os efeitos citoprotetores so provavelmente mediados pelo
Abortifaciente com a mifepristona aumento na produo de muco gstrico e bicarbonato; os efeitos
anti-secretores so mediados atravs da inibio da secreo de
cido gstrico basal e noturna pelas clulas parietais
Carboprost Aborto no segundo trimestre Distonia, edema pulmonar Doena inflamatria plvica aguda Anlogo da PGF2, que estimula a contrao uterina para
Hemorragia ps-parto Distrbio gastrintestinal Doena cardaca, pulmonar, renal ou atividade abortifaciente; a atividade luteoltica controla a
com diarria prevalente, heptica fertilidade
Farmacologia dos Eicosanides

cefalia, parestesias, febre,

hipersensibilidade das
mamas
|

(Continua)
717
Resumo Farmacolgico Captulo 41 Farmacologia dos Eicosanides (Continuao)
718

Efeitos Adversos
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Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

COMPOSTOS MIMTICOS DOS PROSTANIDES
Mecanismo Agonistas dos receptores de prostanides; ver frmaco especfico
Latanoprost Hipertenso ocular Edema retiniano macular Hipersensibilidade ao latanoprost, Anlogos da PGF2 com propriedades vasodilatadoras; agentes
Bimatoprost Glaucoma de ngulo aberto Viso turva, bimatoprost ou travoprost hipotensores oculares
Travoprost hiperpigmentao das
plpebras, pigmentao da
ris
Epoprostenol Hipertenso pulmonar Taquicardia supraventricular, Insuficincia cardaca com disfuno Anlogo da prostaciclina, que estimula a vasodilatao da
hemorragia, trombocitopenia ventricular esquerda grave vasculatura arterial pulmonar e sistmica; inibe tambm a
Captulo Quarenta e Um

Hipotenso, exantema, Uso crnico em pacientes que desenvolvem agregao plaquetria

distrbio gastrintestinal, edema pulmonar
dor musculoesqueltica,
parestesia, ansiedade, doena
semelhante influenza
ANTAGONISTAS DOS TROMBOXANOS
Mecanismo Inibem a tromboxano sintase ou antagonizam o receptor de tromboxano; agentes em fase de investigao
Dazoxibeno O dazoxibeno e o pirmagrel inibem a tromboxano sintase, enquanto o ridogrel um antagonista do receptor de tromboxano A2
Pirmagrel As vantagens desses frmacos em relao aspirina no foram comprovadas
Ridogrel Pouco efeito sobre a agregao plaquetria
INIBIDORES DA LIPOXIGENASE
Mecanismo Inibem a 5-lipoxigenase, que catalisa a formao de leucotrienos a partir do cido araquidnico
Zileuton Asma Aumento das provas de Hepatopatia ativa Evitar o uso concomitante de diidroergotamina, mesilatos
funo heptica Elevao das enzimas hepticas ergolides, ergonovina e metilergonovina, devido a um
Urticria, desconforto risco aumentado de ergotismo (nusea, vmitos, isquemia
abdominal, tonteira, insnia vasospstica)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Mecanismo Antagonistas seletivos do receptor de cistenil leucotrienos (CysLT) tipo I
Montelucaste Asma crnica Angiite granulomatosa Hipersensibilidade ao montelucaste ou ao O montelucaste e o zafirlucaste no esto indicados para crises
Zafirlucaste Rinite alrgica perene (montelucaste) alrgica, hepatite zafirlucaste agudas de asma e, em geral, no so to apropriados quanto a
Rinite alrgica sazonal Distrbio gastrintestinal, monoterapia para a asma
(montelucaste) alucinaes, agitao Ambos os frmacos so excretados no leite materno