Estudo de perfl de dissoluo dos medicamentos de

referncia, genrico e similar contendo cefalexina na

forma farmacutica cpsula
Chorilli, M.
1
; Souza, A.A.
2
; Corra, F.
2
; Salgado, H.R.N.
3
*
1
Curso de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Vida, Pontifcia Universidade Catlica de Campinas, PUCCAMP, Campinas, SP, Brasil.
2
Faculdade de Cincias da Sade, Curso de Farmcia, Universidade Metodista de Piracicaba, UNIMEP, Piracicaba, SP, Brasil.
3
Departamento de Frmacos e Medicamentos, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Araraquara, SP, Brasil.
Autor correspondente: Prof. Dr. Hrida Regina Nunes Salgado - Departamento de
Frmacos e Medicamentos - Faculdade de Cincias Farmacuticas de Araraquara
UNESP - Rodovia Araraquara-Ja, km 1 - CEP. 14801-902 - Araraquara SP -
Brasil. - telefone: (16) 33016967 - e-mail:salgadoh@fcfar.unesp.br
Recebido 06/11/2009 / Aceito 13/05/2010
Revista de Cincias
Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):69-73
ISSN 1808-4532
RESUMO
Com o avano da tecnologia e das pesquisas envolvendo
liberao de frmacos, modernizao de testes e maior
nfase da previsibilidade de efeitos teraputicos por
meio dos testes in vitro, os testes de dissoluo e os
estudos de perfs de dissoluo tm ganhado cada vez
mais importncia. Apesar de terem sido introduzidos
inicialmente como uma forma de caracterizar o perfl
de liberao de frmacos pouco solveis, atualmente
os testes de dissoluo fazem parte das monografas de
quase todas as formas farmacuticas slidas orais. Este
trabalho teve como objetivo estudar o perfl de dissoluo
(porcentagem de frmaco dissolvido versus tempo) dos
medicamentos de referncia, genrico e similar contendo
cefalexina 500 mg na forma farmacutica de cpsulas.
Foram analisadas trs especialidades farmacuticas
(referncia, genrico e similar), os quais foram
submetidos ao teste de dissoluo e perfl de dissoluo
in vitro. Os resultados obtidos no teste de dissoluo
permitem concluir que as amostras encontraram-se de
acordo com as especifcaes e o perfl de dissoluo deste
medicamento, nesta forma farmacutica, considerado
de dissoluo rpida (85% de frmaco dissolvido em
15 minutos). Portanto, existe uma grande semelhana
entre as curvas obtidas, o que sugere que se trata de
equivalentes farmacuticos.
Palavras-chave: Cefalexina. Perfl de dissoluo.
Medicamento referncia. Medicamento genrico.
Medicamento similar.
INTRODUO
A liberao do frmaco de uma forma farmacutica
slida pode envolver trs etapas fundamentais:
desintegrao, desagregao e, fnalmente, dissoluo
(Tingstad, 1978; Abuzarur-Aloul et al., 1997; Adams et al.,
2001).
A dissoluo pode ser defnida de forma simplifcada
como o processo pelo qual o frmaco liberado de sua
forma farmacutica e se torna disponvel para ser absorvido
pelo organismo. O ensaio de dissoluo nada mais que um
teste fsico no qual o frmaco passa para a forma solvel a
partir da forma farmacutica intacta ou de seus fragmentos
e partculas formadas durante o teste, no caso de cpsulas
e comprimidos (Chowdary & Rajyalakshimi, 1987). Em
funo disso, os estudos de dissoluo in vitro tornaram-se
fundamentais para assegurar a qualidade das formulaes
slidas orais, bem como para permitir a otimizao das
mesmas quando em desenvolvimento. Dessa forma, a
velocidade pela qual o processo de dissoluo ocorre
determinar a liberao do frmaco e a sua absoro
(Banakar, 1992; Manadas et al., 2002; Nery et al., 2007).
Considerando-se que os medicamentos slidos
de uso oral so aqueles que podem apresentar maiores
problemas em relao biodisponibilidade, torna-se
importante avaliar o impacto de fatores que interferem
na dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica,
realizando testes in vitro que permitam visualizar como a
dissoluo ocorre em funo do tempo (Arancibia et al.,
1992).
Existem trs categorias de ensaios de dissoluo para
medicamentos de liberao imediata, os quais permitem
avaliar e comparar a cintica e efcincia de dissoluo
de um determinado produto: ensaio de dissoluo de um
nico ponto; ensaio de dissoluo de dois pontos e perfs de
dissoluo. Os perfs de dissoluo, os quais so obtidos a
partir da porcentagem dissolvida de frmaco em diferentes
tempos de amostragem, permitem uma anlise mais
conclusiva (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;
Serra, 1998; Storpirtis & Rodrigues, 1998; Brasil, 2002;
Marcolongo, 2003).
No Brasil, a implantao de medicamentos genricos,
a partir da lei 9787, de 10 de fevereiro de 1999, foi uma
tentativa de tornar os medicamentos mais acessveis, j que,
70
Perfl de dissoluo de cpsulas de cefalexina.
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):69-73
inegavelmente, tais produtos constituem-se uma alternativa
economicamente mais vivel que os medicamentos de
marca ou inovadores. Entretanto, outra categoria de
produtos existentes no mercado farmacutico brasileiro,
os similares ocupam, ainda, posio de destaque (Brasil,
1999; Pita et al., 2004).
A cefalexina uma cefalosporina de primeira
gerao, pertencente ao grupo dos antibiticos -lactmicos
clssicos, que apresentam as mesmas caractersticas
estruturais das penicilinas. um antibitico de amplo
espectro, largamente utilizado no Brasil e comercializado
nas formas farmacuticas de comprimido revestido e
cpsula, por diferentes laboratrios farmacuticos. A
cefalexina levemente solvel na gua e possui alta
permeabilidade, o que a caracteriza como um antibitico
pertencente classe 2 da classifcao biofarmacutica
(Kasim et al., 2004; Fagerholm, 2007; Serra & Storpirtis,
2007; Fenner et al., 2008).
O presente estudo teve como objetivo estudar o
perfl de dissoluo (porcentagem de frmaco dissolvido
versus tempo) dos medicamentos de referncia, genrico e
similar contendo cefalexina 500 mg na forma farmacutica
de cpsulas.
MATERIAL E MTODOS
Substncias e condies do experimento
Utilizou-se cefalexina padro primrio USP
(Rockville, MD, USA) com teor declarado de 96,2%. Foram
analisadas trs especialidades farmacuticas na forma
farmacutica cpsula contendo cefalexina disponibilizadas
no mercado nacional, designadas como referncia (Kefex

,
Eli Lilly), genrico e similar, na concentrao de 500 mg.
Um equipamento Erweka modelo DT 80 foi
utilizado para a avaliao do perfl de dissoluo das
cpsulas. As condies experimentais atenderam o
preconizado pela Farmacopia Brasileira (1988) e The
United States Pharmacopeia (2009) utilizando aparato 1,
velocidade de agitao de 100 rotaes por minuto (rpm)
e gua como meio de dissoluo. O estudo foi realizado
com seis unidades de cada especialidade farmacutica,
sendo coletadas alquotas nos tempos de 2, 5, 7, 10, 15, 30
e 60 minutos. A porcentagem dissolvida de cada amostra
foi determinada em espectrofotmetro UV/VIS Milton Roy
Modelo 3000, no comprimento de onda de 262 nm, com o
auxlio de curva analtica previamente construda.
Curva analtica
Quantidade adequada de padro foi pesada, dissolvida
e diluda em gua purifcada, de forma a obter concentrao
fnal de 200 g/mL. Essa soluo foi usada como soluo-
estoque. A curva analtica foi preparada a partir de diluies
volumtricas da soluo-estoque, utilizando como diluente
gua purifcada. As concentraes resultantes foram: 1,25,
2,5, 5, 10, 20, 40 e 55 g/mL. Os valores de absorvncia
foram determinados espectrofotometricamente no
comprimento de onda de 262 nm, utilizando como branco
gua destilada. Os resultados obtidos correspondem
mdia de trs determinaes, os quais foram relacionados
para a construo da curva analtica. A equao da reta foi
obtida por regresso linear.
Teste de dissoluo
Adicionou-se 900 mL de gua purifcada e deareada
nas cubas de dissoluo, mantendo a temperatura em 37
0,3C. As cpsulas foram colocadas nos cestos, empregados
como dispositivo de agitao. O sistema foi mantido sob
agitao a 100 rpm durante 30 minutos. Aps este perodo,
alquota de 5 mL foi coletada, fltrada em fltro Millipore
0,45 m, diluda e a porcentagem dissolvida determinada
em espectrofotmetro a 262 nm.
Perfl de dissoluo
Procedeu-se como descrito no Teste de dissoluo e
aps dois minutos, retirou-se uma alquota de 5 mL de cada
uma das seis cubas, fltrou-se em fltro Millipore 0,45m
e diluiu-se a amostra. Repetiu-se este procedimento
para os tempos 5, 7, 10, 15, 30 e 60 minutos. Aps cada
coleta, o meio de dissoluo foi reposto com o mesmo
volume de gua destilada. Aps homogeneizao das
solues, determinou-se a porcentagem dissolvida em
espectrofotmetro a 262nm.
RESULTADOS
Curva analtica
A Tabela 1 apresenta os valores de absorvncia e
as respectivas concentraes de cefalexina utilizadas na
preparao da curva analtica do frmaco (Figura 1).
A curva analtica apresentou coefciente de correlao
= 1, valor satisfatrio para utilizao da equao da reta nos
clculos do teste de dissoluo e perfl de dissoluo.
Tabela 1. Valores de absorvncia e as respectivas concentraes
de cefalexina utilizadas na preparao da curva analtica
Absorvncia (nm) Concentrao (g/mL)
0,029 1,25
0,059 2,5
0,114 5
0,222 10
0,446 20
0,888 40
1,220 55
Figura 1. Curva analtica de cefalexina (concentrao (g/mL) x
absorvncia).
y = 0,0221x + 0,0024
R
2
= 1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 10 20 30 40 50 60
Concentrao (ug/mL)
A
b
s
o
r
v

n
c
i
a

(
n
m
)
71
Perfl de dissoluo de cpsulas de cefalexina.
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):69-73
Teste de dissoluo
Utilizando a equao da reta obtida pela curva
analtica (Figura 1), a porcentagem dissolvida de frmaco
foi determinada para os medicamentos referncia, similar
e genrico (Tabela 2 e Figura 2).
Segundo a The United States Pharmacopeia (2009)
no menos que 80% da quantidade rotulada (T) tm que
estar dissolvido aps o tempo determinado. A amostra
ser satisfatria quando os resultados preencherem s
seguintes exigncias:
Estgio E1: em um primeiro estgio (E1) so
testadas seis unidades. Se cada unidade individualmente
apresentar resultado a T + 5%, o produto ser aprovado,
no sendo necessrio efetuar o segundo estgio;
Estgio E2: caso o critrio para o primeiro estgio
no seja atendido, repete-se o teste com mais seis cpsulas
(E2). Se a mdia das doze unidades testadas (E1+E2) for
a T e se nenhuma das unidades testadas apresentarem
resultados inferiores a T-15%, o resultado do teste ser
considerado satisfatrio;
Estgio E3: caso o critrio para o segundo estgio
ainda no seja satisfatrio, repete-se o teste com mais 12
unidades. Se a mdia das 24 unidades testadas (E1+E2+E3)
for a T, se no mximo duas unidades apresentarem
resultados inferiores a T-15% e nenhuma for inferior que
T-25%, o produto poder ser aprovado. Se a amostra no
Medicamento
Unidade Referncia Genrico Similar
1 101,0% 98,6% 96,2%
2 105,0% 99,6% 100,0%
3 103,0% 99,0% 99,0%
4 102,0% 99,4% 97,2%
5 104,0% 98,6% 98,0%
6 103,0% 100,4% 98,6%
Os valores correspondem porcentagem dissolvida para cada uma das seis unidades testadas no
estgio E1. No ensaio empregou-se: meio de dissoluo = 900 mL de gua purifcada e deareada;
temperatura = 37 0,3C; aparato = 1 (cesta); velocidade de agitao = 100 rpm e leitura = 262
nm.
Perfl de dissoluo
A Tabela 3 e a Figura 2 exibem os valores das mdias desvios-padro das porcentagens de cefalexina 500 mg
dissolvida em funo do tempo (minutos), a partir dos medicamentos referncia, genrico e similar.
satisfzer a este terceiro critrio, o produto reprovado
(The United States Pharmacopeia, 2009).
Observou-se, pela Tabela 2, em comparao com
as especifcaes da The United States Pharmacopeia
(2009), que as amostras de cefalexina nas cpsulas dos
medicamentos referncia, genrico e similar, esto dentro
dos limites especifcados. Conforme descrito anteriormente
nos critrios de aceitao para o teste de dissoluo, as
seis unidades testadas no estgio E1 devem apresentar
individualmente resultado a T + 5%. Ao observar os
resultados da Tabela 2, verifca-se que todos os valores
encontrados esto dentro destes parmetros. Dessa forma,
as amostras esto satisfatrias e no necessrio efetuar o
segundo estgio.
Tabela 2. Porcentagem dissolvida dos medicamentos de
referncia, genrico e similar contendo cefalexina 500 mg na
forma farmacutica de cpsulas aps 30 minutos de dissoluo
(meio de dissoluo: gua purifcada; temperatura: 370,3C;
agitao: 100 rpm).
Tabela 3. Valores das mdias desvios-padro das porcentagens de cefalexina 500 mg dissolvida em funo do tempo (minutos), a partir
dos medicamentos referncia, genrico e similar
Medicamento Tempo (min)
2 5 7 10 15 30 60
Concentrao (%)
Referncia 5,371,095 41,562,68 61,724,29 77,622,52 96,912,06 104,71,85 100,471,21
Genrico 11,220,88 50,643,08 60,392,31 79,663,62 91,241,96 97,451,54 97,262,09
Similar 5,000,92 42,595,79 59,642,56 78,497,72 93,685,07 98,603,48 96,973,52
Os valores correspondem mdia de seis determinaes desvio-padro. No ensaio empregou-se: meio de dissoluo = 900 mL de gua purifcada e deareada; temperatura = 37 0,3C ; aparato = 1 (cesta);
velocidade de agitao = 100 rpm e leitura = 262 nm.

0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80
C
o
n
c
e
n
t
r
a

o

(
%
)
Tempo (min)
Medicamento Referncia
Medicamento Genrico
Medicamento Similar
Figura 2. Perfs de dissoluo da cefalexina 500 mg, a partir das
cpsulas de medicamentos referncia genrico e similar em gua
purifcada e deareada a 37C, velocidade de agitao a 100 rpm.
Os valores correspondem mdia de seis determinaes.
A Tabela 4 exibe o coefciente de variao (CV)
obtido a partir dos valores das mdias desvios-padro das
Tabela 4. Coefciente de variao (CV) obtido a partir dos valores
das mdias desvios-padro das porcentagens de cefalexina
500 mg dissolvida em funo do tempo (minutos), a partir dos
medicamentos referncia, genrico e similar
Medicamento Tempo (min)
2 5 7 10 15 30 60
Coefciente de variao (CV)
Referncia 17,69 6,45 6,96 3,25 2,13 1,77 1,21
Genrico 7,86 6,09 3,82 4,55 2,15 1,57 2,14
Similar 18,40 13,60 4,29 9,83 5,41 3,53 3,63
porcentagens de cefalexina 500 mg dissolvida em funo
do tempo (minutos), a partir dos medicamentos referncia,
genrico e similar.
DISCUSSO
Atualmente, no existem nas farmacopias
procedimentos para a realizao e avaliao do perfl de
dissoluo. Entretanto, a Resoluo no 310 da ANVISA de
72
Perfl de dissoluo de cpsulas de cefalexina.
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):69-73
1 de setembro de 2004, apresenta um guia para realizao
de tal estudo. Segundo esta resoluo, nos casos em que a
dissoluo for muito rpida, apresentando valor igual ou
superior a 85% de frmaco dissolvido, os fatores F1 (indica
a porcentagem de diferena entre os dois perfs avaliados
a cada tempo de coleta que corresponde a uma medida do
erro relativo entre os perfs) e F2 (indica a similaridade da
porcentagem dissolvida entre dois perfs) perdem seu poder
discriminativo, no sendo necessrio calcul-los. Nesses
casos, deve-se comprovar a rpida dissoluo dos produtos
e mostrar a forma da curva, realizando coletas em, por
exemplo, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. Esta mesma resoluo
orienta que, para permitir o uso de mdias, o coefciente
de variao para os primeiros pontos (at 15 minutos) no
devem exceder 20%. Para os demais pontos, considera-se o
mximo de 10% (Brasil, 2004).
Devido ao fato dos medicamentos apresentarem
rpida dissoluo (mais que 85,0% em 15 minutos),
como mostra a Tabela 3 e Figura 2, os fatores F1 e F2
foram desconsiderados, visto perderem o seu poder
discriminatrio. Assim, foi possvel trabalhar somente com
os resultados das mdias, j que no tratamento estatstico o
coefciente de variao foi menor que 20% nos primeiros
15 minutos e no restante do tempo menor que 10% (Tabela
4), o que considerado adequado, sendo estatisticamente
vivel (Brasil, 2004).
Os dados apresentados na Tabela 3 permitem avaliar
que no h uma diferena signifcativa nos valores das
mdias desvios-padro das porcentagens de cefalexina
500 mg dissolvida em funo do tempo (minutos), a
partir dos medicamentos referncia, genrico e similar.
A avaliao dos perfs de dissoluo (Figura 2) obtidos a
partir dos produtos em estudo indica que os medicamentos
so semelhantes.
Assim, o perfl de dissoluo permitiu concluir que
este medicamento, nesta forma farmacutica, de dissoluo
rpida (85% de frmaco dissolvido em 15 minutos) e existe
uma grande semelhana entre as curvas obtidas, o que
sugere que se trata de equivalentes farmacuticos.
Para assegurar a bioequivalncia das amostras,
no entanto, necessria a realizao de ensaios in vivo,
verifcando a velocidade e extenso de absoro do
frmaco para as trs amostras, atravs da determinao da
concentrao na circulao sistmica ou excreo urinria
em funo do tempo, demonstrando desta forma a sua
biodisponibilidade (Marzo & Balant, 1995; Storpirtis &
Consiglieri, 1995; Benet, 1999).
AGRADECIMENTOS
PADC-FCF-Araraquara, DS-CAPES, CNPq.
ABSTRACT
Study of dissolution profle of the pioneer brand name,
generic and similar brand name pharmaceutical products
containing cephalexin in the form of capsules
With recent advances in technology and research into
drug delivery, the modernization of tests and greater
emphasis on the predictability of therapeutic effect
by means of in vitro tests, the dissolution test and the
study of dissolution profles are gaining more and
more importance. Though introduced initially as a
way of characterizing the release profle of poorly
soluble drugs, dissolution tests are currently part of
pharmacopoeial monographs on almost all the oral
solid pharmaceutical forms. The objective of this study
was to determine the dissolution profle (percent drug
dissolved versus time) of the pioneer brand, generic
and similar pharmaceutical capsules containing 500mg
cephalexin. Three pharmaceutical brands (reference,
generic and similar) were subjected to the dissolution test
and in vitro dissolution profles were recorded. From the
results of the dissolution test, it was concluded that the
samples met the acceptance criterion, as no difference
was observed in the percentage of the drug dissolved in
a standard time. The dissolution profle indicated that
this medicine, in this pharmaceutical form, dissolves
readily (85% of the drug dissolved in 15 minutes) and
the curves showed great similarity, suggesting that the 3
brands are pharmaceutically equivalent.
Keywords: Cephalexin. Dissolution profle. Reference
medicine. Generic medicine. Similar medicine.
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de 23 de setembro de 1976, que dispe sobre a vigilncia
sanitria estabelece o medicamento genrico, dispe sobre
73
Perfl de dissoluo de cpsulas de cefalexina.
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):69-73
a utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos
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