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413 Rev Bras Reumatol 2009;49(4):413-30

ARTIGO DE REVISO
INTRODUO
A resposta de fase aguda um mecanismo fsiopatolgico de
defesa associado a estados infamatrios que, apesar do nome
j consagrado, ocorre tanto na infamao aguda quanto na
crnica. Caracteriza-se pelo aumento ou diminuio da con-
centrao srica de determinadas protenas em decorrncia de
algum estmulo que ocasione injria tecidual.
1-3
Atualmente,
opta-se por utilizar o termo biomarcador infamatrio ao se
referir s protenas envolvidas nessa resposta.
Utiliza-se a anlise dos biomarcadores de infamao em do-
enas reumatolgicas para a monitorao de atividade de doena
correlacionando com outros dados clnicos e laboratoriais e
para a diferenciao entre doena ativa e presena de infeces.
Este artigo revisa o uso de provas de atividade infamatria
atualmente disponveis no mbito assistencial.
HISTRICO
Em 1930, pesquisadores descobriram uma protena que reagia
com o polissacardeo C da cpsula de S. pneumoniae obtida
O uso de provas de atividade
infamatria em reumatologia
Nilton Salles Rosa Neto
1
, Jozlio Freire de Carvalho
2
Recebido em 14/10/2008. Aprovado, aps reviso, em 03/03/2009. Declaramos a inexistncia de conitos de interesse.
1. Mdico residente do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas (FMUSP)
2. Professor colaborador da disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina (USP) e Mdico Assistente Doutor do Servio de Reumatologia do Hospital
das Clnicas (FMUSP)
Endereo para correspondncia: Dr. Jozlio Freire de Carvalho. Disciplina de Reumatologia. Av. Dr. Arnaldo, 455, 3 andar, sala 3190, Cerqueira Csar, So
Paulo, SP. Tel./Fax: (11) 3061-7490. E-mail: jotafc@gmail.com
RESUMO
A infamao, localizada ou sistmica, uma das caractersticas de doenas reumatolgicas. A resposta a uma leso
tecidual desencadeia uma srie de modifcaes que promovem eliminao de patgenos, limitao do dano tecidual
e restaurao da estrutura lesada. Essas modifcaes dependem do aumento ou da diminuio da concentrao srica
de protenas, conhecidas como biomarcadores infamatrios, que atuam na resposta infamatria. A anlise laboratorial
desses marcadores permite, juntamente com os dados clnicos e outros exames complementares, acessar a atividade de
algumas doenas e monitorar a resposta teraputica, assim como pode sugerir presena de infeco. Atualmente, o
reumatologista tem sua disposio algumas opes de exames que avaliam a resposta infamatria, como a protena
C-reativa, a velocidade de hemossedimentao e a eletroforese de protenas, entre outros. Este artigo revisa as caracte-
rsticas de alguns desses biomarcadores e o emprego das provas de atividade infamatria em doenas reumatolgicas.
Palavras-chave: protenas de fase aguda, protena C-reativa, velocidade de hemossedimentao, doenas reumatol-
gicas, resposta infamatria.
do sangue de pacientes durante a fase aguda de pneumonia
pneumoccica. A ela, deram o nome de protena C-reativa
(PCR). A partir de ento, estudaram-se as alteraes das pro-
tenas plasmticas em soro de pacientes agudamente enfermos
devido a infeces. As protenas encontradas nessas situaes
foram denominadas protenas de fase aguda, e a reao infa-
matria ou resposta do organismo frente leso tecidual ,
resposta de fase aguda.
4
Posteriormente, verifcou-se a presena dessas protenas
aps outros eventos, tais como trauma, isquemia, neoplasia e
reaes de hipersensibilidade. Suas concentraes tambm se
encontravam alteradas em estados infamatrios crnicos.
1,2
RESPOSTA DE FASE AGUDA
A resposta de fase aguda caracteriza-se pela alterao na con-
centrao srica de certas protenas aps a injria tecidual,
algumas respondendo com elevao (biomarcadores positi-
vos) e outras com diminuio (biomarcadores negativos) de
suas concentraes. Essas protenas tero funes pr e anti-
Rosa Neto e Carvalho
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infamatrias e podem estimular ou inibir a produo umas das
outras. Apesar da importncia desse trabalho em conjunto, na
prtica clnica somente algumas dessas protenas so utilizadas
como marcadores, quer pela disponibilidade do mtodo, quer
pelo custo de sua determinao. Podem ser encontradas nas
Tabelas 1 e 2 algumas das protenas de fase aguda, divididas
de acordo com sua funo biolgica original.
Mudanas comportamentais e alteraes fsiolgicas, bio-
qumicas e nutricionais somam-se para completar a resposta
de fase aguda.
2,3
Alteraes neuroendcrinas
Uma das maiores caractersticas desta fase a presena de
febre, uma resposta existente para promover um meio timo
de funcionamento de enzimas e a estabilizao de membranas
celulares. H indisposio e sonolncia medidas que reduzem
o consumo energtico do organismo.
Modulando a resposta infamatria, h aumento da secreo
de hormnio liberador de corticotrofnas (CRH), hormnio
adrenocorticotrfco (ACTH) e cortisol, hormnio antidiurtico
(ADH) e catecolaminas; e diminuio do fator de crescimento
similar insulina do tipo 1 (IGF-1).
Alteraes hematopoticas
Em decorrncia de infamao, podemos encontrar leucocito-
se e trombocitose e, nos casos mais prolongados, anemia de
doena crnica.
Alteraes metablicas
Incluem-se perda muscular e balano nitrogenado negativo, le-
vando, em casos crnicos, restrio de crescimento em crianas
e caquexia em adultos. H diminuio da gliconeognese e
acelerao de osteoporose. Verifcam-se aumento da lipognese
heptica e liplise de tecido adiposo, assim como diminuio da
atividade das lipoprotenas lipases muscular e adiposa, com o
objetivo de, em casos de infeco, haver aumento da concentrao
de lipoprotenas, promovendo maior ligao lipopolissacride
(LPS) e resultando em menor efeito txico para o organismo.
Alteraes hepticas
O fgado participa da produo e da liberao de muitas das
protenas relacionadas resposta infamatria. Fisiologica-
mente, h aumento de metalotionena, xido ntrico sintase,
heme oxigenase, superxido dismutase, inibidor tecidual de
metaloproteinase-1 e reduo da atividade fosfoenolpiruvato
carboxiquinase.
Tabela 1
Biomarcadores infamatrios positivos
Sistema de Coagulao/Fibrinlise
Fibrinognio
Plasminognio
Ativador de plasminognio tecidual
Uroquinase
Protena S
Vitronectina
Inibidor do ativador de plasminognio tecidual 1
Sistema Complemento
C3; C4; C9
Fator B
Inibidor C1 (C1 INH)
Protena ligadora C4b
Lectina ligadora de manose (MBL)
Protenas de Transporte
Ceruloplasmina
Haptoglobina
Hemopexina
Participantes da Resposta Inamatria
Fosfolipase A2 secretria (sPLA2-IIA)
Protena ligadora de lipopolissacardeo (LPS)
Antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1 RA)
Fator estimulador de colnias granulcitos (G-CSF)
Antiproteases
1-Antiprotease
1-Antiquimiotripsina
Inibidor da tripsina pancretica
Inibidor da interalfatripsina
Outros
Protena C-reativa (PCR)
Protena srica amiloide A (SAA)
1-glicoprotena cida (AGP)
Fibronectina
Ferritina
Angiotensinognio
Protena Ligadora do Retinol
Adaptado para o portugus de Kushner e Gabay
2
com permisso dos autores. Copyright
1999 - Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.
O uso de provas de atividade inamatria em reumatologia
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Alteraes em outros constituintes do plasma
Como controle das reaes em andamento, h consumo de
zinco, ferro e cobre e retinol plasmtico e aumento de antio-
xidantes como glutationa.
CLASSIFICAO
Os biomarcadores da inflamao dividem-se em quatro
grupos:
1
Protenas de defesa do hospedeiro - participam do reconhe-
cimento e eliminao de patgenos: protena C-reativa, lectina
ligadora de manose, protena ligadora de lipopolissacardeo,
protenas do complemento, fbrinognio;
Inibidores de proteinases sricas - atuam na limitao do
dano tecidual, neutralizando enzimas proteolticas e metab-
litos de oxignio: 1-antiproteinase, 1-antiquimiotripsina,
2-antiplasmina, inibidor do C1;
Protenas de transporte com atividade antioxidante - res-
ponsveis pela conteno da reao infamatria e restaurao
da estrutura original lesada: ceruloplasmina, hemopexina,
haptoglobina;
Outras - protena srica amiloide A (SAA), antagonista
do receptor de IL-1, 1-glicoprotena cida, fosfolipase A2
secretria grupo IIA (sPLA2-IIA).
H diferenas signifcativas em termos de cintica, mag-
nitude e durao de resposta entre os biomarcadores infama-
trios. A PCR e a SAA so detectadas a partir de quatro horas
do insulto e tm pico de 24 a 72 horas, podendo chegar a mil
vezes o valor normal.
3
O fbrinognio tem pico em sete a dez
dias e eleva-se duas a trs vezes o normal (Figura 1).
Apenas alguns desses marcadores encontram-se disponveis
para utilizao na rotina do reumatologista, e o texto trata, inicial-
mente, das origens e funes biolgicas das protenas envolvidas
e dos mtodos de determinao de sua atividade. Em seguida,
detalhamos seus usos nas diversas doenas reumticas.
PROTENA C-REATIVA
o biomarcador mais estudado. Promove a interao entre
imunidades humoral e celular. produzida no fgado e classif-
cada como pentraxina um pentmero com uma fenda ligadora
de fosfatidilcolina (dependente de ons clcio) e outras em face
oposta que se ligam ao componente do sistema complemento
C1q e poro Fc de imunoglobulinas (Fc).
1,3
Sua funo ligar-se a patgenos e clulas lesadas e/ou
apoptticas (fosfatidilcolina) e iniciar sua eliminao por meio
da ativao do sistema complemento e de fagcitos (C1q e
Fc). Essas ligaes e atraes celulares permitem consider-
la como uma opsonina.
5,6
Tambm atua regulando a extenso
e a intensidade da reao infamatria.
Apesar de sua funo assemelhar-se de anticorpos e
participar da imunidade inata, no h descrio de estados
defcientes de protena C-reativa (PCR), o que, a princpio,
deve ser incompatvel com a vida.
A ativao do complemento ocorre pela via clssica, por
deposio dos fragmentos de C3 e C4 na PCR e no ligante,
formao da C3 convertase clivando o C3 em C3a, uma ana-
flatoxina que induz a liberao de histamina de basflos e
mastcitos, e C3b, que atua como opsonina, atraindo fagcitos
macrfagos ao local da infamao. A ativao no converte
Adaptado para o portugus de Gitlin e Colten
48
com permisso dos autores.
Figura 1. Padro de resposta de biomarcadores infamatrios frente
leso tecidual.
C
o
n
c
e
n
t
r
a

o

p
l
a
s
m

t
i
c
a

(
%

d
e

m
u
d
a
n

a
)
30.100
30.000
700
600
500
400
300
200
100
0
0 7
Incio da fase aguda
14 21
Dias
Protena C Reativa Haptoglobina Albumina
Protena srica amiloide A Fibrinognio
Tabela 2
Biomarcadores infamatrios negativos
Albumina
Transferrina
Transtirretina
2-HS glicoprotena
Alfafetoprotena (AFP)
Globulina ligadora de tiroxina
Fator de crescimento insulina-smile-1 (IGF-1)
Fator XII
Adaptado para o portugus de Kushner e Gabay
2
com permisso dos autores.
Copyright 1999 - Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Rosa Neto e Carvalho
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C5, ou seja, no h amplifcao dos efeitos pr-infamatrios
ou formao do complexo de ataque membrana (CAM) di-
retamente pela PCR. A PCR e a via clssica do complemento
atuam em sintonia, promovendo a limpeza de clulas apopt-
ticas sem ocasionar lise celular, minimizando a liberao de
mediadores que aumentariam a reao infamatria.
5
sabido
que, na artrite reumatoide (AR), o complemento ativado
pela PCR, especialmente naqueles com maior atividade de
doena, porm no est clara a participao da ativao do
complemento na manuteno da reao infamatria e des-
truio articular.
7
A interao entre PCR e poro Fc de imunoglobulinas
d-se, em fagcitos, por meio de receptores FcRI (CD64) e
FcRIIa (CD32), levando induo de fagocitose e secreo
de citocinas pr-infamatrias como interleucina (IL)-1 e fator
de necrose tumoral (TNF)-. J em neutrflos, a interao
promove down-regulation da infamao com inibio da
resposta quimiottica, clivagem de L-selectina diminuindo a
marginao de leuccitos e endocitose de receptores IL-6.
4,8
Verifca-se, portanto, que a PCR tem funes pr e anti-
infamatrias.
A determinao da PCR mais sensvel, avaliando uma
resposta rpida por uma medida direta. Refete, tambm, a
extenso do processo infamatrio ou da atividade clnica, prin-
cipalmente em infeces bacterianas (e no virais), reaes de
hipersensibilidade, isquemia e necrose tecidual. Podem-se en-
contrar valores discretamente elevados de PCR em obesidade,
tabagismo, diabetes, uremia, hipertenso arterial, inatividade
fsica, uso de anticoncepcionais orais, distrbios do sono,
lcool, fadiga crnica, depresso, envelhecimento, doena
periodontal, entre outras situaes. tambm um marcador
de aterosclerose, sendo um preditor de infarto do miocrdio,
morte sbita ou acidente vascular enceflico e deve ter papel
na patognese da aterognese.
4,8-10
A metodologia amplamente utilizada a imunonefelome-
tria, que permite a liberao de resultados quantitativos, facili-
tando a interpretao clnica e permitindo o acompanhamento
laboratorial de cada caso.
A PCR tambm importante como marcador de ativao
endotelial e indutor de leso vascular relacionada infamao,
em especial em placas de ateroma. Pode ser utilizada como
preditor de coronariopatias (angina e infarto do miocrdio), por
acelerar o processo de aterosclerose. A denominao de PCR
hipersensvel, ou ultrassensvel, diz respeito a mtodos que
possam detectar valores mais baixos (menor do que o percentil
97,5) do que os limites dos mtodos usuais (menor do que per-
centil 90), ou seja, exames mais sensveis, que j identifquem
alteraes infamatrias em pacientes aparentemente saudveis
ou com fatores de risco conhecidos e permitam estimar o risco
cardiovascular.
11
Em pacientes com AR e lpus eritematoso
sistmico (LES), a infamao persistente, demonstrada por
dosagens sequenciais de PCR, implica morbidade e mortali-
dade cardiovascular precoce.
12
FIBRINOGNIO
O fbrinognio uma protena abundante no plasma que
desempenha papel fundamental na hemostasia. Nas reaes
infamatrias, tem provvel papel no reparo tecidual e na
cicatrizao.
Sua molcula composta por duas subunidades ligadas
por uma ponte dissulfato. A clivagem por trombina resulta em
dois fbrinopeptdeos, e a molcula resultante polimeriza-se e
mantm-se estvel devido ao fator XIII e a pontes interpla-
quetrias (ligao do fbrinognio a glicoprotenas IIb/IIIa)
formando a fbrina.
Por meio de receptores semelhantes aos das glicoprote-
nas IIb/IIIa, interage com o endotlio e interfere na adeso,
motilidade e organizao do citoesqueleto. Uma vez formada
a fbrina, estimula a adeso, a disperso e a proliferao de
clulas endoteliais.
1
Velocidade de hemossedimentao
A velocidade de hemossedimentao (VHS) refete o aumento
da concentrao plasmtica de protenas de fase aguda, princi-
palmente a de fbrinognio. Avalia, portanto, uma resposta lenta
por medida indireta. A sedimentao depende da agregao das
hemcias. Devido a suas cargas negativas, elas tendem a se
repelir, porm a presena de outras molculas carregadas posi-
tivamente pode neutralizar a repulso e permitir a formao do
rouleaux agregao eritrocitria em torno do mesmo eixo ,
que, por ser mais pesado, tende a se depositar no fundo. Quanto
maior a presena de macromolculas, maiores a agregao e o
depsito de hemcias, e maior a distncia entre o agregado e
o topo da coluna, o que signifca maior valor de VHS, dentro
da hora de anlise. Dentre as protenas plasmticas, a que tem
maior efeito agregante o fbrinognio, seguido das globulinas
e da albumina.
13
H diversos fatores que podem interferir na interpretao do
valor da VHS. Dentre os interferentes analticos, h o erro de
diluio, a inclinao do tubo, a demora em realizar o exame
aps a coleta e a temperatura ambiente. Pode haver infuncia
do uso de medicamentos como anticoncepcionais orais e anti-
coagulantes. H tambm diferenas fsiolgicas, como menor
VHS no sexo feminino e maior em idosos e gestantes.
O uso de provas de atividade inamatria em reumatologia
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Estados patolgicos no infamatrios podem alterar a VHS,
como baixo hematcrito, macrocitose e hipercolesterolemia,
que tendem a aumentar a velocidade, e hipofbrinogenemia,
hipogamaglobulinemia, policitemia, microcitose, anemias
hemolticas e hemoglobinopatias, que tendem a diminu-la.
13
Recomenda-se, pelo International Committee for Standar-
dization in Hematology (ICSH), a tcnica de Westergren para
anlise da VHS.
PROTENA SRICA AMILOIDE A
A SAA tambm uma pentraxina como a PCR e tem trs
isoformas, porm somente duas delas so protenas de fase
aguda (SAA aguda) e a outra constitutiva.
14
O maior local
de produo o fgado.
Participa do transporte e do metabolismo do colesterol,
ligando-se predominantemente lipoprotena de alta densi-
dade (HDL)-3. Durante a infamao, ocupa o lugar da apo-
lipoprotena A-1, e essa ligao pode ser pr-aterognica.
14

Tem funo de defesa, atuando na quimiotaxia de neutrflos,
moncitos e linfcitos T; catalisa atividade da fosfolipase
A2 secretria, que facilita ao da PCR; e tem funo re-
paradora tecidual, induzindo a formao de metaloprotei-
nases de matriz 2 e 3, colagenase e estromelisina. Como a
PCR, tambm atua na opsonizao de clulas apoptticas,
ligando-se especifcamente fosfatidiletanolamina, ativando
a via clssica do complemento. Os ligantes das pentraxinas
incluem lipdeos e polissacardeos microbianos, componen-
tes de matriz e antgenos nucleares expostos durante morte
celular. Para que ocorra a fagocitose, necessrio haver
interao com FcR.
6

As principais citocinas envolvidas na induo da SAA
aguda so a IL-1, o TNF- e a IL-6.
o marcador mais sensvel da infamao aguda e corre-
laciona-se bem com atividade clnica em AR. A estimulao
crnica de sua produo pode desempenhar papel relevante
na progresso da AR, principalmente pela induo de enzimas
que degradam a matriz extracelular.
14
O controle da resposta
de fase aguda e a resoluo da infamao, no s no que tange
funo da SAA, requerem inibio de fatores de transcrio
e transduo, formao de antagonistas ou falsos receptores,
liberao de citocinas anti-infamatrias e de glicocorticoides
pelo organismo, para que se mantenha a homeostase.
15
J na infamao crnica, a produo aumentada de SAA
associada menor degradao gera depsito tecidual e pode
evoluir para amiloidose sistmica do subtipo AA.
1,16
A metodologia utilizada para aferir a protena SAA a
imunonefelometria.
A1-GLICOPROTENA CIDA
A 1-glicoprotena cida (AGP) composta por alta porcen- 1-glicoprotena cida (AGP) composta por alta porcen- 1-glicoprotena cida (AGP) composta por alta porcen-
tagem de carboidratos e resduos de cido silico, apresentando
grande carga negativa e solubilidade em gua. sintetizada
pelo fgado, granulcitos e moncitos. Durante a fase aguda
infamatria, ela sofre mudana do padro de glicosilao, o
que altera sua funo biolgica. Ela tem atividade tanto pr
como anti-infamatria. Dentre suas funes esto a inibio
da resposta quimiottica e da produo de superxidos por
neutrflos, a inibio da agregao plaquetria e a induo
da liberao de citocinas de moncitos (IL-1, IL-6, IL-12,
TNF-, IL-1Ra e receptor de TNF- solvel).
1,17,18
A metodologia utilizada para aferir a AGP a imunone-
felometria.
ELETROFORESE DE PROTENAS
O plasma humano composto de uma srie de protenas
passveis de identifcao, e a eletroforese de protenas uma
tcnica simples para separ-las do soro. O exame consiste na
colocao do soro em um meio especial e a aplicao de car-
ga eltrica para que haja deslocamento das protenas do polo
positivo ao negativo de acordo com seus pesos moleculares e
propriedades fsicas. Separaes mais especfcas podem ser
realizadas corando-se com agentes imunologicamente ativos
que resultam em imunofuorescncia e imunofxao. Em
condies normais, encontram-se cinco bandas: albumina,
alfa-1, alfa-2, beta (podendo se subdividir em beta-1 e beta-2)
e gamaglobulinas.
19
A banda da albumina relativamente homognea, porm as
demais so compostas por uma mistura de diferentes protenas.
Albumina
a protena mais abundante no plasma, aproximando-se de
60% da concentrao total de protenas. Ela sintetizada
exclusivamente pelo fgado. Suas funes compreendem
transporte de diferentes substncias e manuteno da presso
onctica plasmtica. Encontra-se com nveis diminudos em
doenas hepticas, desnutrio, sndrome nefrtica, infeces
crnicas, terapia hormonal, gravidez e queimaduras. Pode estar
aumentada em pacientes desidratados.
Doenas infamatrias agudas e crnicas so as maio-
res causas de queda da concentrao plasmtica de albumina.
Dentre os fatores que predispem queda, esto hemodiluio,
aumento da permeabilidade vascular levando perda extra-
vascular, aumento do consumo celular local e menor sntese,
decorrente de inibio por citocinas.
Rosa Neto e Carvalho
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1-globulinas
A 1-antitripsina (1-antiproteinase-1) representa cerca de
90% das protenas que correm nesta faixa. A defcincia da
1-antitripsina est associada ao enfsema pulmonar e cirrose
heptica e s detectvel pela eletroforese quando homozi-
gtica. Nos 10% restantes, esto a AGP e a alfafetoprotena,
entre outras.
Os nveis se elevam nas doenas infamatrias agudas e
crnicas, neoplasias, aps traumas ou cirurgias e durante a
gravidez. Nos hepatocarcinomas, a elevao pode acontecer
pelo aumento da alfafetoprotena. Entretanto, doenas hep-
ticas podem provocar diminuio global desta faixa.
2-globulinas
Compreende a haptoglobina, a 2-macroglobulina e a ceru- 2-macroglobulina e a ceru- 2-macroglobulina e a ceru-
loplasmina. Encontra-se aumentada em insufcincia adrenal,
uso de corticoterapia, diabetes mellitus avanado e sndrome
nefrtica; e diminuda em desnutrio, anemia megaloblstica,
enteropatias perdedoras de protena, doenas hepticas graves
e doena de Wilson.
-globulinas
Tem dois picos o beta-1, composto essencialmente por
transferrina, e o beta-2, composto pelas -lipoprotenas (por
exemplo, lipoprotena de baixa densidade LDL). C3 e outros
componentes do complemento, 2-microglobulina e antitrom- 2-microglobulina e antitrom- 2-microglobulina e antitrom-
bina III tambm so encontrados nesta banda. H aumento
dessas globulinas nas infamaes agudas, sndrome nefrtica,
hipotireoidismo, anemia ferropriva, hipertenso maligna, icte-
rcia obstrutiva, gravidez e alguns casos de diabetes mellitus.
Encontra-se diminuda nos casos de desnutrio.
-globulinas
Composta por imunoglobulinas, predominantemente IgG. As
imunoglobulinas A, D, E, M e a PCR encontram-se na rea de
juno beta-gama. A ausncia ou a diminuio da banda gama
indica imunodefcincia congnita ou adquirida. O aumento
sugere elevao de gamaglobulinas associadas a doenas
infamatrias crnicas, imunes ou no, doenas hepticas ou
mesmo neoplasias, todas de carter policlonal.
As gamopatias monoclonais produzem um padro espe-
cfco (Figura 2). As bandas monoclonais ocorrem devido
proliferao de um clone de plasmcito que secreta determina-
da imunoglobulina que, encontrada em grande quantidade no
plasma, torna-se responsvel pelo pico encontrado ao exame.
Quantidades progressivamente menores das imunoglobulinas
policlonais so produzidas medida que se vo substituindo
os plasmcitos normais pelos neoplsicos. O uso diagnstico
mais comum da eletroforese de protenas para o reconheci-
mento dessas paraprotenas, especialmente o componente M
do mieloma mltiplo. Podem-se encontrar picos monoclonais
tambm em macroglobulinemia de Waldenstrm, amiloidose
primria, gamopatia de signifcado indeterminado, leucemia
de clulas plasmticas, plasmocitoma solitrio e doena de
cadeia pesada.
A metodologia utilizada a eletroforese automatizada em
gel de agarose. Hemlise e hiperlipemia podem atuar como
interferentes. Em reumatologia, utiliza-se principalmente na
avaliao de gamopatias policlonais. No diagnstico diferen-
cial, encontram-se infeces: virais (hepatites, HIV, mono-
nucleose e varicela), bacterianas (osteomielite, endocardite e
bacteremia), tuberculose; doenas reumticas: LES, doena
mista do tecido conjuntivo, arterite temporal, AR, sarcoidose;
doenas hepticas: cirrose, uso abusivo de etanol, hepatite au-
toimune; neoplasias malignas: ovrio, pulmo, hepatocelular,
renal e estmago; doenas hematolgicas: linfoma, leucemia,
talassemia, anemia falciforme; e outras doenas infamatrias,
como doena de Crohn e retocolite ulcerativa, fbrose cstica,
bronquiectasias, entre outras.
19
A Figura 3 mostra a comparao entre o resultado de um
exame em paciente com estado infamatrio e em outro em
condies normais.
Ferritina
uma protena encontrada em todas as clulas, especialmente
nas envolvidas na sntese de compostos frricos e no metabolis-
mo e reserva do ferro. Sua concentrao aumenta em resposta
a infeces, traumatismos e infamaes agudas. A elevao
ocorre nas 24 a 48 horas iniciais, com um pico no terceiro dia,
e se mantm por algumas semanas.
20,21
Figura 2. Comparao eletrofortica entre gamopatias monoclonal e
policlonal.
Gamopatia Policlonal Gamopatia Monoclonal
O uso de provas de atividade inamatria em reumatologia
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As metodologias amplamente utilizadas so quimiolu-
minescncia e imunonefelometria. A presena de hemlise e
hiperlipemia no soro constitui fator interferente.
Utilizada classicamente no acompanhamento da doena
de Still, em que se correlaciona com atividade e remisso, a
ferritina pode ser utilizada para a avaliao de sndrome de
ativao macrofgica (hemofagoctica), na qual tambm podem
ser encontrados valores maiores do que 10.000 g/L.
20
Atual-
mente, tem sido utilizada com preditor de parto prematuro, de
gravidade de sndrome do estresse respiratrio agudo, trauma
cranienceflico e preditor de doenas cardiovasculares, assim
como a PCR.
Pode achar-se elevada em casos de leucemias agudas e
crnicas, neuroblastoma, melanoma maligno, tumores de
linhagem germinativa, necrose heptica aguda e hemocroma-
tose. Entretanto, nessas condies, raramente seus nveis se
encontram acima de 3.000 g/L.
21-25
APLICAO CLNICA
Artrite reumatoide
Os nveis de PCR podem ser usados para estabelecer o diagns-
tico em especial, diferenciar de osteoartrite, na qual, porm,
os nveis tambm esto acima dos da populao normal.
Como explicado anteriormente, a VHS refete a atividade de
algumas semanas (elevao e declnio lentos) e infuenciada
por diversos fatores, como idade, sexo e anemia, enquanto a
PCR refete mudanas de curto prazo e no sofre a mesma in-
funcia dos fatores citados, sendo mais sensvel para mudanas
na atividade de doena.
26,27
Nveis elevados de PCR no incio correspondem a um
pior prognstico e doena erosiva progressiva. H uma boa
correlao da PCR com teraputica e progresso radiolgica,
sendo melhor que o VHS.
26
Entretanto, pode haver grande
discordncia entre resultados de VHS e PCR em at 28% dos
pacientes, sendo os de pior estado clnico aqueles com PCR
alta/VHS alta. Em seguida, situam-se aqueles com PCR alta/
VHS baixa, PCR baixa/VHS alta e PCR baixa/VHS baixa, nes-
sa ordem, quando se levam em conta avaliao de articulaes
acometidas, fora, HAQ (Health Assessment Questionnaire),
dor e gravidade global.
28
Em alguns casos, como na AR precoce, a VHS pode ser
melhor para o seguimento inicial do paciente, mas com a
ressalva de que o exame deve ser analisado em at duas horas
aps a coleta, de preferncia ainda no consultrio mdico,
28
o
que incompatvel com o cotidiano do reumatologista.
No se pode esquecer que a doena progride independente-
mente da normalizao dos valores de PCR. Antes do apareci-
mento de sintomas, altos nveis de PCR associam-se a maiores
nveis de fator reumatoide ou antipeptdeo cclico citrulinado
(CCP). Porm, a presena do anti-CCP no se correlacionou
estatisticamente a valores iniciais de VHS e PCR.
1,29

Recentemente, demonstrou-se que nveis elevados da
enzima metaloproteinase de matriz (MMP)-3 so melhores
do que a PCR em prever doena erosiva progressiva em AR
precoce, j que a (MMP)-3 a mais especfca da articulao
e sofre menor infuncia sistmica; mas a sensibilidade e a
especifcidade ainda no foram examinadas sistematicamente.
Estudos transversais mostraram resultados confitantes e o
custo-benefcio ruim.
30,31
Os escores e ndices de atividade de doena incluem a VHS
ou a PCR em seus clculos, e estudos mostram que o DAS28
(disease activity index) com VHS to til quanto o DAS28
com PCR no seguimento clnico.
27
Estudos que compararam
provas de fase aguda e o uso de ultrassonografa na avaliao
evolutiva de AR mostraram que a VHS e a PCR tinham maior
associao a medies do Power Doppler (que avalia vascula-
rizao e refete infamao) do que as avaliaes por Modo-B
(morfologia sinovial).
32
preciso lembrar que, alm da PCR, a SAA pode ser utilizada
no acompanhamento desses pacientes e, mais alm, ambas desem-
penham importante papel na fsiopatologia da leso articular.
33
Artrite idioptica juvenil
Altos nveis de PCR associam-se a incio poliarticular ou
sistmico, porm no pauciarticular. H boa correlao com
remisso de sintomas (exceo naqueles com amiloidose dentro
de cinco anos do incio).
1
Doena de Still do adulto
Caracteriza-se pelo aumento da ferritina srica, algumas vezes supe-
rior a 20.000 ng/mL. A ferritina eleva-se por leso dos hepatcitos
ou por ativao dos histicitos e macrfagos. H boa correlao com
Figura 3. Comparao eletrofortica entre bandas 1 e 2 diferena
entre estados infamatrio e no infamatrio.
Inamao Normal
Rosa Neto e Carvalho
420 Rev Bras Reumatol 2009;49(4):413-30
a atividade da doena, e nveis acima de 1.000 ng/mL so, na maio-
ria dos estudos considerados, sugestivos da doena. Atualmente, o
exame de maior sensibilidade para acompanhamento da doena
a ferritina glicosilada, que, em pessoas saudveis, tem seus nveis
entre 50 e 80% e, nos casos de doena de Still, seus nveis so,
em geral, menores que 20%. Doenas infamatrias em geral tm
nveis que oscilam entre 20 e 50%. Entretanto, no fazem parte dos
critrios para a defnio da doena.
20,22,34,35
Espondilite anquilosante e artrite psoritica
Nestas doenas, discute-se a correlao entre PCR e VHS e
ndice de atividade clnica. Verifcam-se discrepncias entre
seus valores e os sintomas dos pacientes, especialmente em
espondilite anquilosante (EA), em que cerca de 50 a 70% dos
pacientes com doena ativa apresentam elevao da PCR.
36-
38
No se encontrou relao entre gravidade de entesites e
VHS.
38
Os maiores nveis de PCR neste grupo de doenas so
vistos em paciente com EA que apresenta artrite perifrica ou
uvete, questionando-se sua utilidade em pacientes sem essas
manifestaes.
1,37,38
Com relao ao Bath Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Index (BASDAI) ndice que monitora atividade em
EA , verifcou-se maior associao a nveis de PCR do que
VHS, haptoglobina ou 2-microglobulina.
37,39
A dosagem da SAA pode ser mais sensvel em monitorar a
atividade de doena do que VHS e PCR, com boa correlao
com BASDAI.
36,40
Em pacientes em tratamento com infiximabe, alguns
estudos mostraram boa correlao do PCR e da VHS com
resposta clnica j aps duas semanas da aplicao inicial, ao
passo que outros verifcaram baixas sensibilidade e especifci-
dade para distinguir respondedores de no respondedores.
41,42

Considera-se mais til a utilizao de ambos do que um ou
outro isoladamente e, embora a correlao no seja tima, eles
no devem ser menosprezados.
37,42
Febre reumtica
A dosagem da AGP de muita importncia na febre reumtica
aguda, pois auxilia no diagnstico, permite a monitorao
evolutiva da atividade da doena (apresenta elevao mais
tardia que a VHS e a PCR na histria natural da doena) e sua
normalizao implica remisso clnica. A banda eletrofortica
de 2-globulinas tambm pode ser utilizada para acompanha-
mento de atividade de doena.
A presena de VHS elevada demonstra atividade da doena,
mas seus nveis no se correlacionam gravidade do quadro
apresentado.
43
Gota
O nvel de PCR correlaciona-se ao nmero de articulaes acome-
tidas, temperatura articular e ao valor da VHS. Os nveis retor-
nam ao normal com o tratamento ou o trmino da infamao.
1
Arterite de clulas gigantes e
polimialgia reumtica
Caracterizam-se por grandes elevaes de PCR e VHS. H
boa correlao com resposta clnica prednisona. Postula-
se que pacientes com diagnstico frmado com menor VHS
podem responder a menores doses de prednisona e entrar em
remisso em menor tempo. Os valores de VHS e PCR no so
determinantes para o diagnstico da doena, mas apresentam
um excelente valor preditivo negativo.
44-47
Lpus eritematoso sistmico
Valores de PCR encontram-se normais ou discretamente ele-
vados, mesmo naqueles pacientes com doena clinicamente
ativa e VHS elevada.
1
De modo semelhante, apresentam nveis
de SAA mais baixos e menor incidncia de amiloidose. Nveis
de IL-6 tm melhor correlao com atividade clnica do que
os de PCR.
Em pacientes lpicos, nveis elevados de PCR esto mais
associados a infeces, embora possam ser encontrados nveis
elevados em pacientes com quadro articular (sinovite) ou se-
rosite mais importantes. Elevaes discretas da PCR em lpus
podem tambm estar associadas presena de aterosclerose, j
que essa protena desempenha papel relevante na aterognese,
como previamente comentado neste artigo.
2,4
CONCLUSO
A resposta infamatria de fase aguda compreende alteraes
nos componentes humorais e celulares decorrentes de estmu-
los de citocinas liberadas aps a injria tecidual. A anlise de
marcadores envolvidos nessas reaes permite acompanhar a
evoluo dessa resposta e de grande utilidade no seguimento
de pacientes reumatolgicos. Mesmo testes simples, como a
VHS, mantm uma posio de destaque no cenrio do cuidado
do paciente reumatolgico. Entretanto, no prescinde dos dados
clnicos e resultados de outros exames complementares.
As caractersticas peculiares de cada teste e seus papis
nas doenas reumticas so informaes que devem estar
embutidas no raciocnio clnico.
Espera-se que, futuramente, outros exames, j aplicados em
pesquisa clnica, possam tambm ser utilizados para a atividade
cotidiana do mdico reumatologista no cuidar dos seus pacientes.
Rosa Neto e Carvalho
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