Rio de Janeiro Edio 02

TESTES GENTICOS MOLECULARES PARA DOENAS

NEURODEGENERATIVAS HEREDITRIAS

Informe ATS - Avaliao de Tecnologia em Sade

N 02

PREFCIO
A gentica humana um campo do conhecimento que tem tido nos
ltimos 20 anos um desenvolvimento extraordinrio, que resultou no
aparecimento de diversas tecnologias tanto no campo do diagnstico
quanto da teraputica. Entre estas se destacam as centenas de
testes genticos para detectar doenas e transtornos hereditrios,
que tm atrado a ateno da populao e dos profissionais de
sade, com conseqente aumento de demanda.
Paralelamente, expectativas no realistas em relao aos benefcios
destes testes e de outras tecnologias genticas para a sade da
populao se disseminam, freqentemente prejudicando uma
avaliao objetiva e isenta. Neste contexto, surge a oportunidade de
abordar este tema no Informe ATS.
Como primeiro desafio se imps a necessidade de se estabelecer
critrios para a avaliao dos testes genticos com vistas a estimar o
que de fato eles adicionam prtica clnica. Contudo, no
suficiente a adoo dos parmetros clssicos de acurcia, como
sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo.
igualmente fundamental avaliar o papel dos testes genticos frente
totalidade do arsenal de mtodos diagnsticos j disponveis, os seus
impactos nas condutas clnicas e suas repercusses para os
indivduos com resultados positivos e negativos.
Alm disso, diante da imensidade de testes disponveis, tambm foi
necessrio o estabelecimento de critrios de seleo dos testes a
serem considerados neste Informe. Assim foram selecionados sete
testes genticos moleculares direcionados deteco de doenas
monogenticas, a maioria rara. Este tema ser abordado em duas
partes, sendo que a primeira parte apresenta trs testes genticos
moleculares para doenas neurodegenerativas hereditrias e a
segunda parte quatro testes para problemas hereditrios diversos.
Duas fontes de informao foram particularmente importantes na
busca de conhecimento e subsdios para a elaborao deste Informe:
o portal GeneTests, mantido pela Universidade de Washington,
Seattle, que oferece revises feitas por especialistas em diversas
doenas hereditrias, e a base de dados OMIM, Online Mendelian

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N 02

Inheritance in Man, um catlogo de genes e transtornos hereditrios

humanos editado pela Universidade Johns Hopkins. A fim de situar
os testes genticos moleculares no contexto nacional, tambm foram
feitas buscas de estudos nacionais e de informaes sobre
laboratrios e servios de gentica que oferecem estes testes.
Esperamos que estes Informes ATS possam contribuir com
informao criteriosa e estruturada sobre o potencial dos testes
genticos moleculares. Incentivamos os nossos leitores a
encaminhar crticas, sugestes e comentrios sobre os contedos
aqui apresentados Gerncia de Avaliao de Tecnologias em
Sade, por e-mail, para geats-i@ans.gov.br.

Equipe Tcnica
Elaborao:
Eduardo Vieira Neto
Mdico Geneticista Clnico
Especialista em Regulao de Sade Suplementar - ANS.

Superviso:
Rosimary Terezinha de Almeida
Professora Adjunta do Programa de Engenharia Biomdica da COPPE - UFRJ.
Gerente da Gerncia de Avaliao de Tecnologias em Sade - ANS

Reviso:
Roberto Giugliani
Professor Titular do Departamento de Gentica da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul
Chefe do Servio de Gentica Mdica do Hospital de Clnicas de Porto
Alegre.

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NDICE
Introduo ............................................................................................... 5
Critrios de Seleo dos Testes.............................................................. 7
Critrios de Avaliao dos Testes ........................................................... 8
Fontes de Evidncias .............................................................................. 8
Sntese das Evidncias ........................................................................... 9
Discusso.............................................................................................. 14
Referncias Bibliogrficas..................................................................... 17

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N 02

TESTES GENTICOS MOLECULARES PARA DOENAS

NEURODEGENERATIVAS HEREDITRIAS
Introduo
Os avano no campo da gentica molecular humana propiciado pelo Projeto
Genoma Humano conduziu a uma rpida identificao e caracterizao dos
genes e das alteraes gnicas (mutaes) responsveis pelas doenas
humanas (OECD, 2005). A Base de Dados Online Mendelian Inheritance in
Man lista 2.238 caractersticas fsicas e/ou bioqumicas humanas com base
molecular conhecida (OMIM, 2008). Uma conseqncia da expanso deste
conhecimento cientfico o desenvolvimento de testes genticos moleculares,
isto , testes diagnsticos baseados na tecnologia de anlise de DNA.
Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), atualmente esto disponveis testes
genticos moleculares para 1.513 doenas, sendo 1.225 testes disponveis em
laboratrios clnicos especializados e 288 somente em laboratrios de pesquisa
(GeneTests, 2008). O nmero de testes genticos moleculares vem crescendo
de forma muito rpida, mas a difuso nos servios de sade muito varivel,
mesmo entre os pases industrializados. Assim em 2001, quando nos EUA 751
testes estavam disponveis, no Reino Unido, na Holanda e na Espanha
estavam disponveis 273, 250 e 214, respectivamente (OECD, 2005).
Os testes genticos moleculares podem ser classificados de acordo com a
finalidade de sua utilizao: (1) testes com finalidade diagnstica confirmatria,
utilizados para confirmar ou excluir o diagnstico de uma doena gentica em
um indivduo sintomtico; (2) testes com finalidade de triagem pr-natal,
neonatal ou para identificao de portadores assintomticos de uma doena
autossmica recessiva1 ou ligada ao cromossomo X2, que no apresentam
risco de desenvolver a doena, mas podem transmiti-la a sua descendncia;
(3) testes preditivos, sejam testes pr-sintomticos que identificam indivduos
saudveis que mais tarde apresentaro uma doena hereditria, sobretudo
doenas autossmicas dominantes3 de incio tardio, ou testes de identificao
1. O padro de herana autossmico recessivo aquele observado em doenas cujos genes responsveis esto
localizados em cromossomos no-sexuais (autossomos) e que se manifestam somente nos indivduos que herdaram o
gene afetado de ambos os genitores (homozigotos).
2. No padro de herana recessiva ligada ao X, todos os homens que herdaram a mutao de origem materna, mas
apenas as mulheres que herdaram a mutao de ambos os genitores (homozigotas) expressam a doena.
3. O padro de herana autossmico dominante aquele observado em doenas cujos genes responsveis esto
localizados em cromossomos no-sexuais (autossomos) e que se manifestam tanto em indivduos que herdaram o
gene afetado de um dos genitores (heterozigotos), quanto em indivduos que herdaram o gene afetado de ambos os
genitores (homozigotos).

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de susceptibilidade gentica a doenas comuns multifatoriais ou complexas ou

testes preditivos de resposta a medicamentos (Caldern e de la Blanca, 2005).
Embora a maioria dos testes genticos esteja voltada para doenas raras,
testes destinados a identificar fatores de risco herdados de doenas comuns,
tais como neoplasia maligna da mama, cncer colorretal, tromboembolismo,
doena de Alzheimer, doena ateroesclertica do corao foram
desenvolvidos. Em razo destes fatores de risco herdados interagir com
diversos fatores de risco ambientais, o valor preditivo dos testes genticos
moleculares para doenas comuns multifatoriais bastante inferior ao valor
preditivo daqueles voltados para doenas raras causadas por mutaes em um
nico gene, denominadas doenas monogenticas (Burke, Atkins, Gwinn et al.,
2002).
Nos ltimos anos houve uma ampliao sem precedentes do conhecimento a
respeito dos genes associados a doenas neurodegenerativas hereditrias
(Saifi, Szigeti, Snipes et al., 2003). Os resultados dos testes genticos
moleculares tm sido integrados aos achados da histria clnica, incluindo o
padro de herana, e dos estudos eletrofisiolgicos e histopatolgicos para
estabelecer o diagnstico definitivo4, com repercusses no aconselhamento
gentico e nas informaes a respeito de prognstico (Szigeti, Nelis, Lupski,
2006).
desconhecido o nmero de testes genticos moleculares atualmente
disponveis no Brasil. A tabela de procedimentos do Sistema nico de Sade SUS lista somente dois testes genticos moleculares: para as
hemoglobinopatias e para a fibrose cstica (Brasil, 2002). Estes testes so
utilizados como exames confirmatrios no Programa Nacional de Triagem
Neonatal PNTN (Brasil, 2004). Na Sade Suplementar, a partir de abril de
2008, a cobertura obrigatria pelos planos e seguros de sade foi estendida
aos testes genticos moleculares para pacientes sintomticos, indivduos com
histria familiar e situaes de aconselhamento gentico, para alguns
transtornos hereditrios primrios dos msculos (distrofia muscular de
Duchenne/Becker; distrofia miotnica - doena de Steinert), doenas
heredodegenerativas do sistema nervoso (doena de Huntington; ataxia
espinocerebelar tipos 1, 2, 3 doena de Machado-Joseph, 6 e 7; doena de
Kennedy; ataxia de Friedreich; atrofia muscular espinhal), hemoglobinopatias
hereditrias (talassemias alfa e beta) e cncer familial (neoplasia endcrina
mltipla tipo 2) (Brasil, 2008). Alm disso, testes genticos moleculares
direcionados para outras doenas cujo diagnstico definitivo no possa ser
alcanado por outros mtodos tambm passaram a ter cobertura obrigatria
desde que os testes estejam disponveis no pas e sejam solicitados por um
geneticista clnico.
Em razo da grande quantidade de doenas e transtornos para os quais esto
disponveis testes genticos moleculares hoje em dia, e do rpido crescimento
da literatura publicada sobre o tema, tornou-se importante primeiramente
determinar os testes j utilizados na prtica clnica em nosso pas,
4. O diagnstico definitivo oferecido por testes diagnsticos que produzem alterao significativa da probabilidade
pr-teste, gerando uma probabilidade ps-teste bastante superior primeira, que se expressa em geral por uma razo
de verossimilhana superior a 10 (Jaeschke, Guyatt, Sackett, 1994).

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notadamente por neurologistas e geneticistas. E uma vez determinados,

indispensvel verificar as repercusses dos resultados destes testes para o
diagnstico definitivo e o prognstico de indivduos sintomticos e tambm para
o tratamento, ainda que as opes teraputicas atualmente sejam restritas ou
mesmo nulas em especial para as doenas degenerativas hereditrias.
Este informe apresenta uma sntese das evidncias identificadas na literatura
sobre um grupo selecionado de testes genticos moleculares aplicveis a
doenas neurodegenerativas hereditrias com potencial de impacto no
diagnstico definitivo, na teraputica e no manejo de indivduos acometidos.
Sero apresentados em seguida os critrios de seleo e avaliao destes
testes, as fontes consultadas e a sntese das evidncias encontradas.

Critrios de Seleo dos Testes

Diante da imensidade de testes genticos moleculares existentes, foram
estabelecidos critrios de seleo dos testes a serem considerados neste
informe. O primeiro critrio de seleo foi a disponibilidade dos testes nos
laboratrios clnicos do pas. Em virtude da dificuldade de acesso a esta
informao, optou-se por utilizar o Centro de Estudos do Genoma Humano da
Universidade de So Paulo (CEGH-USP), um servio de gentica clnica
universitrio, como referncia da capacidade mxima de oferta de testes
genticos moleculares no pas. Entre os testes oferecidos por aquele centro,
foram selecionados sete testes cuja avaliao tinha a potencialidade de
contribuir para as discusses ocorridas em 2007 sobre a reviso do Rol de
Procedimentos e Eventos em Sade da ANS. A seguir esto listados os testes
moleculares selecionados e as doenas s quais se aplicam:
1. Anlise da expanso (GAA)n no gene da frataxina para ataxia de Friedreich;
2. Anlise das delees dos xons 7 e 8 do gene SMN1 (Survival Motor
Neuron) para atrofia muscular espinhal (AME);
3. Seqenciamento de xons dos genes FGFR1, FGFR2, FGFR3, e TWIST
para craniossinostoses sindrmicas: sndromes de Crouzon, Pfeiffer e
Saethre-Chotzen;
4. Anlise direta da deleo da regio do cromossomo 4 (4q35) para distrofia
muscular do tipo facioescapuloumeral;
5. Identificao de duplicaes ou delees do gene PMP22 para neuropatia
de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A) e neuropatia hereditria sensvel
compresso (HNPP);
6. Anlise dos xons do gene MECP2 para sndrome de Rett;
7. Anlise direta das mutaes mais comuns [mutao 35delG no gene da
Conexina 26 (GJB2) e mutao A1555G no gene do RNA ribossmico 12S]
para surdez hereditria.

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Critrios de Avaliao dos Testes

Vrios critrios tm sido utilizados na avaliao dos testes genticos
moleculares para doenas raras causadas por mutaes em um nico gene
(monogenticas), destinados a indivduos sintomticos (testes diagnsticos) ou
assintomticos (testes preditivos). Por outro lado, tambm foram desenvolvidos
critrios direcionados aos testes genticos preditivos de susceptibilidade a
doenas comuns complexas, como as doenas cardiovasculares, o diabetes
melito e as neoplasias malignas, determinadas por mltiplos genes
(poligenticas) ou por mltiplos fatores genticos e ambientais multifatoriais
(Burke, Atkins, Gwinn et al., 2002; Caldern e de la Blanca, 2005; Rogowski,
2006). Todos os sete testes selecionados podem ser aplicados ao diagnstico
de doenas monogenticas em indivduos sintomticos; destas, seis podem ser
classificadas como raras, mas uma, a surdez infantil bilateral permanente
hereditria, tem uma prevalncia que a situa entre as doenas comuns, embora
no atenda aos parmetros de doena complexa poligentica ou multifatorial.
Assim, nenhum dos testes selecionados pode ser utilizado como teste preditivo
de susceptibilidade a doenas comuns complexas. Foram considerados os
seguintes critrios que podem ser aplicados aos testes genticos moleculares
com finalidade diagnstica para doenas monogenticas raras ou comuns:
1. Utilidade clnica, aqui entendida como a superioridade do teste gentico
frente a outros mtodos de diagnstico definitivo j disponveis. Os testes
genticos que no atenderam a este critrio no foram avaliados quanto
aos demais.
2. Relevncia epidemiolgica: por definio, as doenas raras apresentam
uma prevalncia menor que 1 em 1.300 a 1 em 2.000 (Stolk, Willemen,
Leufkens, 2006), deste modo uma doena rara foi considerada como tendo
relevncia epidemiolgica quando sua prevalncia no Brasil foi superior a 1
em 50.000, que traduz uma prevalncia pelo menos duas vezes maior que
a das doenas muito raras5. Na ausncia de dados nacionais, foram
consideradas as estimativas internacionais.
3. Difuso do teste no Brasil, avaliada pelo oferecimento do teste gentico em
laboratrios de pesquisa e em quatro prestadores de servio privados
especializados em gentica molecular, localizados nas cidades de Porto
Alegre (Vida Spcialit, 2007), Curitiba (Genetika, 2007), So Paulo (Fleury,
2007) e Belo Horizonte (H. Pardini, 2007).

Fontes de Evidncias
Para obter as evidncias de utilidade clnica, foram realizadas buscas de
revises (sistemticas ou narrativas) nas bases de dados Medline, acessada
via PubMed, e Lilacs, atualizadas at julho/agosto de 2007, utilizando como
palavras-chave as denominaes das doenas nestas bases de dados,
acrescidas das palavras-chave diagnstico, gentica e, quando aplicvel,
congnito. Tambm foram realizadas buscas nas bases de dados Online
5. So consideradas como doenas muito raras aquelas com prevalncia 1 em 100.000 (Eurordis, 2005).

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Mendelian Inheritance in Man (OMIM, 2008) e GeneReviews (GeneTests,

2008).
Estudos sobre a prevalncia das doenas e a difuso dos testes no Brasil
foram capturados na Medline e Lilacs, utilizando como palavras-chave as
denominaes das doenas nestas bases de dados e a palavra-chave Brasil.
Informaes quanto disponibilidade e a difuso dos testes tambm foram
pesquisadas no mecanismo de busca Google com as denominaes usuais
das doenas em portugus e a restrio de pesquisa de pginas do Brasil.

Sntese das Evidncias

Dos sete testes selecionados, trs testes aplicveis ao diagnstico de doenas
degenerativas hereditrias do sistema nervoso central e perifrico e que
atenderam ao critrio de utilidade clnica, sero abordados neste informe,
enquanto os demais testes sero objeto do prximo informe.

- Ataxia de Friedreich
A ataxia de Friedreich (AFRD) caracterizada por uma ataxia de carter
progressivo com incio geralmente entre 10 e 15 anos, e na maioria dos casos
antes dos 25 anos de idade. Critrios diagnsticos clnicos foram estabelecidos
para AFRD em duas sries de casos totalizando 165 pacientes (Geoffroy,
Barbeau, Breton et al., 1976; Harding, 1981), antes do diagnstico molecular se
tornar disponvel. A definio clnica de AFRD inclui o padro de herana
autossmico recessivo6, a ataxia de carter progressivo com incio antes dos
25 anos, a abolio dos reflexos profundos dos membros inferiores e a
resposta alterada do reflexo plantar (Lynch, Farmer, Balcer et al., 2002). Nas
formas atpicas de AFRD, o incio da doena pode ocorrer entre 26-39 anos
(AFRD tardia), ou mesmo aps os 40 anos (AFRD muito tardia), ou os reflexos
profundos podem estar preservados (Lynch, Farmer, Balcer et al., 2002).
A principal mutao encontrada em 96% dos indivduos acometidos pela AFRD
uma expanso de uma seqncia repetitiva do gene que codifica a protena
frataxina, FXN, constituda por trs nucleotdeos GAA (guanina, adenina e
adenina), em ambos os alelos7, como esperado em um padro de herana
autossmico recessivo (Bidichandani, Delatycki, Ashizawa, 2006). O teste
gentico molecular possibilitou a expanso do espectro clnico da AFRD,
permitindo a confirmao do diagnstico em indivduos com formas atpicas,
mas com histria familiar compatvel (Albano, Zatz, Kim et al., 2001; Ribai,
Pousset, Tanguy et al., 2007). O teste molecular pode se apresentar positivo
em cerca de 25% dos indivduos com quadro clnico atpico (Bidichandani,
Delatycki, Ashizawa, 2006). No Brasil, o nmero de indivduos com quadro
clnico atpico de AFRD submetidos ao teste molecular ainda muito reduzido
6. O padro de herana autossmico recessivo aquele observado em doenas cujos genes responsveis esto
localizados em cromossomos no-sexuais (autossomos) e que se manifestam somente nos indivduos que herdaram o
gene afetado de ambos os genitores (homozigotos).
7. Alelos: formas alternativas do mesmo gene que ocupam uma dada posio em um cromossomo. Nas clulas
humanas, com exceo de espermatozides e vulos, h dois alelos (duas cpias) para cada gene, pois o indivduo
herda um de cada genitor.

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para que se possa concluir sobre a prevalncia da expanso GAA

homozigtica em formas atpicas no pas (Schwartz, Jardim, Puga et al., 1999;
Albano, Zatz, Kim et al., 2001).
Por outro lado, cerca de 4% dos casos tpicos de AFRD apresentam a
expanso GAA em um nico alelo, sendo necessrio realizar a pesquisa de
mutaes pontuais8 no outro alelo por seqenciamento de DNA para
confirmao diagnstica, teste que no est disponvel no Brasil, sendo
oferecido por poucos laboratrios no mundo (Bidichandani, Delatycki,
Ashizawa, 2006). Menos de 1% dos indivduos que satisfazem os critrios
diagnsticos clnicos para AFRD e possuem nveis normais de vitamina E9 no
apresentam expanso GAA em nenhum dos dois alelos. O diagnstico de
AFRD no pode ser afastado nestes indivduos com quadro clnico tpico, em
razo da existncia de uma segunda forma da doena, FRDA2, no associada
ao gene FXN (OMIM, 2006a).
Apesar de rara, a AFRD considerada a forma mais comum de ataxia
hereditria na Europa, Oriente Mdio, Subcontinente Indiano e Norte da frica,
com uma prevalncia nestas regies de 1 em 25.000 a 1 em 50.000
(Bidichandani, Delatycki, Ashizawa, 2006). A prevalncia da doena no Brasil
desconhecida, mas especula-se que seja menor que a das ataxias
autossmicas dominantes10, as quais, ao contrrio do que ocorre nas regies
mencionadas, so as ataxias hereditrias mais prevalentes no Brasil (Teive,
1997).
O teste gentico molecular para AFRD est disponvel em trs servios
universitrios localizados em Porto Alegre, So Paulo e Campinas (Schwartz,
Jardim, Puga et al., 1999; Albano, Zatz, Kim et al., 2001; Rosa, Silva, Laurito et
al., 2002). Alm disso, o teste molecular para AFRD disponibilizado por dois
prestadores de servio privados localizados em Curitiba e Belo Horizonte
(Genetika, 2007; H. Pardini, 2007).
Portanto, a anlise da expanso GAA para AFRD atende ao critrio de utilidade
clnica, em razo de sua importncia como teste confirmatrio em pacientes
que preenchem os critrios diagnsticos clnicos ou apresentam formas
atpicas bem definidas (AFRD tardia e muito tardia; AFRD com reflexos
profundos preservados), e ao de relevncia epidemiolgica, pois a prevalncia
mundial de AFRD de pelo menos 1 em 50.000. Contudo a difuso do teste no
Brasil limitada.

8. Mutaes pontuais: mutaes que afetam um par de bases nitrogenadas apenas.

9. Indivduos acometidos por ataxia com deficincia de vitamina E apresentam quadro clnico indistinguvel da AFRD.
10. Ataxias autossmicas dominantes so aquelas que para se manifestar suficiente que o indivduo tenha herdado a
mutao de um dos genitores.

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- Atrofia Muscular Espinhal

A atrofia muscular espinhal - AME um grupo de transtornos genticos
neuromusculares autossmicos recessivos, caracterizados por atrofia muscular
em decorrncia da degenerao de neurnios motores localizados na medula
espinhal e tronco cerebral. A doena classificada em quatro tipos de acordo
com a idade de incio, o mximo de atividade muscular atingida e a sobrevida.
O tipo I uma forma infantil grave e aguda, com incio antes dos seis meses de
idade, denominada doena de Werdnig-Hoffmann. O tipo II uma forma infantil
de gravidade intermediria com evoluo mais lenta, com incio antes dos 18
meses de idade. O tipo III uma forma juvenil crnica com quadro clnico mais
leve e incio aps 18 meses de idade e tipo IV tem incio na idade adulta
(OMIM, 2006b; Prior e Russman, 2006).
Os critrios clnicos estabelecidos para AME so: (1) fraqueza muscular
simtrica, de tronco e membros, com predomnio proximal, ou de membros
inferiores sobre superiores; (2) movimentos involuntrios de feixes de fibras
musculares (fasciculaes) da lngua e tremor das mos (Zerres e Davies,
1999). O diagnstico definitivo dos tipos I, II e III de AME nas crianas que
atendem aos critrios clnicos pode ser obtido, alm do teste gentico
molecular, pela eletroneuromiografia ENMG e a bipsia muscular. Em um
estudo retrospectivo em lactentes com hipotonia, a sensibilidade da ENMG
naqueles que tiveram diagnstico final de AME foi de 90% (Russell, Afifi, Ross,
1992). No Brasil, em crianas acometidas pelos tipos I, II e III, foi relatada uma
sensibilidade da ENMG de 57% e da bipsia muscular de 58%, tendo o teste
gentico molecular como padro-ouro (Arajo, Ramos, Cabello, 2005). A
menor sensibilidade da ENMG e da bipsia muscular neste estudo pode refletir
problemas metodolgicos, pois, ao contrrio do teste gentico molecular, a
ENMG e a bipsia muscular foram realizadas em diversos centros, sem
padronizao pelos autores.
Estudos realizados com diferentes grupos tnicos mostraram que cerca de 9095% dos indivduos, na maioria crianas, com diagnstico clnico dos tipos I, II
e III de AME apresentam uma deleo11 do xon 7 em ambas as cpias do
gene de sobrevivncia do neurnio motor 1, Survival Motor Neuron 1, SMN1,
isto , eles so homozigotos para esta deleo (Wirth, 2000; Arajo, Ramos,
Cabello, 2005; Lai, Tan, Law et al., 2005). Contudo, quando crianas com
quadros clnicos mais indefinidos (hipotonia, fraqueza muscular proximal, perda
de deambulao) ou adultos (tipos III e IV) so includos, a presena de
deleo homozigtica cai para menos de 50% (Mailman, Heinz, Papp et al.,
2002; Mishra, Kalita, Kesari et al., 2004). Alm disso, cerca de 2-5% dos
indivduos que preenchem os critrios clnicos de AME apresentam a deleo
do xon 7 de SMN1 em um nico alelo, sendo imprescindvel realizar a
pesquisa de mutaes pontuais no outro alelo por seqenciamento de DNA
para confirmao diagnstica, teste que no est disponvel no Brasil, sendo
oferecido por poucos laboratrios no mundo (Prior e Russman, 2006).

11. Deleo: mutao que envolve a perda de uma base nitrogenada ou de uma seqncia de bases nitrogenadas na
molcula de DNA (Borm e Vieira, 2005).

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A AME considerada a segunda mais comum desordem autossmica

recessiva fatal depois da fibrose cstica, na populao branca (Wirth, 2000).
Por ser uma doena de incio na maioria dos casos antes dos 18 meses de
idade, sua prevalncia expressa por 100.000 nascidos vivos. Na Inglaterra,
Itlia, Alemanha e EUA, a prevalncia de 4, 8, 10 e 10 por 100.000 nascidos
vivos, respectivamente (Prior e Russman, 2006). A prevalncia da AME no
Brasil no conhecida.
O teste gentico molecular para AME est disponvel em dois centros de
pesquisa do pas, localizados no Rio de Janeiro e em So Paulo (Arajo,
Ramos, Cabello, 2005; C.E.G.H., 2007). Alm disso, o teste molecular para
AME disponibilizado por trs prestadores de servio privados localizados em
Curitiba, Belo Horizonte e Porto Alegre (Genetika, 2007; H. Pardini, 2007; Vida
Spcialit, 2007).
Portanto, o teste gentico molecular para AME (anlise das delees dos
xons 7 e 8 do gene SMN1) atende ao critrio de utilidade clnica, tendo em
considerao sua capacidade em estabelecer o diagnstico definitivo em cerca
de 90-95% das crianas que atendem aos critrios clnicos, e ao de relevncia
epidemiolgica, pois a prevalncia mundial da AME de pelo menos 1 em
25.000 nascidos vivos. Contudo a difuso do teste no Brasil limitada.

- Doena de Charcot-Marie-Tooth ou Neuropatia Hereditria Motora

e Sensorial
A doena de Charcot-Marie-Tooth (CMT) uma sndrome que rene um grupo
heterogneo de desordens hereditrias que afetam nervos perifricos motores
e sensoriais, com diferentes padres de herana, evolues clnicas e
caractersticas eletroneuromiogrficas (Freitas, Nascimento, Freitas, 1995b).
As caractersticas clnicas tpicas da doena de CMT so fraqueza e atrofia dos
msculos distais dos membros inferiores, com incio nas pernas e ps, de
forma insidiosa e lentamente progressiva, podendo acometer mais tardiamente
os msculos distais (mos e antebraos) dos membros superiores. Outras
caractersticas clnicas incluem abolio ou reduo dos reflexos profundos e
alteraes sensitivas, notadamente nos membros inferiores (OMIM, 2005). H
uma ampla variao na apresentao e gravidade clnica da doena de CMT
que pode se estender de uma grave dificuldade de locomoo com atrofia da
musculatura distal dos membros inferiores, com importantes deformidades dos
ps e das mos, at quadros clnicos leves, bem mais freqentes,
caracterizados por ps cavos e fraqueza muscular distal leve a moderada
(Calia, 2002; Molina Martn, Avila Oliva, Molina Martn et al., 2005).
A doena de CMT tem sido dividida em uma forma predominantemente
desmielinizante, tipo I, e em outra predominantemente axonal, tipo II. Os tipos I
e II da doena de CMT apresentam padro de herana autossmico dominante
e correspondem a cerca de 70-90% dos indivduos acometidos. Alm disso,
cerca de 10-20% dos casos apresentam padro de herana ligado ao
cromossomo X (CMTX), a maioria (90%) associada a mutaes no gene da
conexina 32, GJB1 (Bird, 2007c).
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O quadro clnico no suficiente para diferenciar os tipos I e II da doena de

CMT, sendo fundamentais a eletroneuromiografia e a bipsia de nervo (Freitas,
Nascimento, Chimelli et al., 1995; Freitas, Nascimento, Nevares et al., 1995;
Bird, 2006). O tipo I (desmielinizante) se caracteriza na eletroneuromiografia
por uma importante diminuio da velocidade de conduo do estmulo eltrico
nos nervos motores perifricos, e a bipsia de nervo revela processos de
desmielinizao e remielinizao segmentar (Bird, 2007a). No tipo II (axonal),
os nervos motores perifricos apresentam uma velocidade de conduo do
estmulo eltrico normal ou levemente diminuda, e a bipsia de nervo revela
degenerao e regenerao crnica dos axnios (Bird, 2007b).
Embora os critrios diagnsticos da doena de CMT sejam clnicos,
eletrofisiolgicos e anatomopatolgicos (bipsia de nervo), os avanos da
gentica molecular permitiram a determinao de diferentes subtipos, dos
quais se destacam dois subtipos da doena de CMT tipo I, CMT tipos IA e IB,
que respondem por 75-90% dos casos de tipo I, e esto associados a
mutaes nos genes das protenas da mielina do nervo perifrico 22 (PMP22) e
zero (MPZ), respectivamente (Bird, 2006). A aplicao de teste molecular para
deteco de mutaes nos genes PMP22 e MPZ em indivduos acometidos
pelo tipo I pode ser til, alm do aconselhamento gentico, no estabelecimento
de prognstico e no diagnstico diferencial de neuropatias perifricas
adquiridas e hereditrias potencialmente tratveis: polineuropatias
inflamatrias, incluindo a sndrome de Guillain-Barr, amiloidose heredofamiliar
neuroptica e doena de Refsum (Pareyson, 2004). Por sua vez, o teste
molecular para deteco de mutaes no gene GJB1 est includo entre os
critrios diagnsticos da CMTX, em razo das eventuais dificuldades de
diagnstico diferencial com neuropatias perifricas inflamatrias adquiridas,
especialmente quando no h histria familiar consistente com herana ligada
ao X (Pareyson, Scaioli, Laura, 2006; Bird, 2007c).
Ao mesmo tempo, a sensibilidade dos testes genticos moleculares disponveis
para a doena de CMT tipo II, axonal, incerta, j que so desconhecidas as
taxas de deteco de mutaes12 para os diversos genes implicados nesta
forma da doena, em contraste com o tipo I, desmielinizante, no qual as taxas
so de 100% (Bird, 2007a; 2007b). Assim, os testes genticos moleculares
para a doena de CMT devem ser realizados sempre aps o estabelecimento
do padro de herana, pela anlise da histria familiar, e os resultados da
eletroneuromiografia e da bipsia de nervo (Klein e Dyck, 2005).
A prevalncia mundial da doena de CMT de 1 em 2.500, o que coloca esta
doena, ao contrrio das acima consideradas, no limiar entre as doenas raras
e as doenas comuns, sendo a mais prevalente afeco hereditria do sistema
nervoso perifrico (Freitas, Nascimento, Freitas, 1995a). A prevalncia da
doena de CMT no Brasil desconhecida.
O teste gentico molecular para doena de CMT est disponvel em pelo
menos trs servios universitrios localizados em Ribeiro Preto, Curitiba e
So Paulo (Lima, 2004; Werneck, 2004; C.E.G.H., 2007). Alm disso, o teste
12. Taxa de deteco de mutaes a proporo de indivduos afetados por uma mutao que so corretamente
identificados pelo teste gentico molecular.

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molecular para doena de CMT disponibilizado por dois prestadores de

servio privados localizados em Curitiba e Belo Horizonte (Genetika, 2007; H.
Pardini, 2007).
Concluindo, somente para a doena de CMT tipo I, desmielinizante, e para
CMTX o teste gentico molecular atende ao critrio de utilidade clnica,
especialmente no diagnstico diferencial de neuropatias perifricas adquiridas,
desde
que
aplicado
a
indivduos
previamente
submetidos

eletroneuromiografia e bipsia de nervo (Klein e Dyck, 2005; Bird, 2006).

Alm disso, a doena de CMT atende ao critrio de relevncia epidemiolgica,
j que sua prevalncia mundial de 1 em 2.500, se situando no limiar entre as
doenas raras e as comuns. Contudo a difuso do teste no Brasil limitada.

Discusso
Na avaliao dos testes genticos tem ganhado proeminncia o conceito de
utilidade clnica (Caldern e de la Blanca, 2005). Um dos componentes da
utilidade clnica, que foi utilizado neste informe, a relevncia do teste gentico
molecular em relao a outras alternativas diagnsticas. Os testes genticos
moleculares para as trs doenas neurodegenerativas aqui abordadas tm um
desempenho adequado quando aplicados a populaes de alto risco, isto ,
indivduos que atendem aos critrios clnicos estabelecidos (Geoffroy, Barbeau,
Breton et al., 1976; Harding, 1981; Pareyson, 1999; Zerres e Davies, 1999).
esperada uma significativa diminuio do desempenho destes testes quando
aplicados a indivduos com quadros clnicos incertos ou atpicos.
importante ressaltar que os testes rotineiramente disponveis avaliam a
presena de uma mutao especfica, por exemplo, a expanso GAA do gene
FXN para AFRD e a deleo homozigtica do xon 7 do gene SMN1 para
AME, e no proporcionam o seqenciamento gnico completo. Assim,
indivduos com mutaes pouco freqentes podem apresentar resultados falsonegativos e o resultado da pesquisa da mutao mais comum no deve afastar
o diagnstico em indivduos com quadros tpicos que atendem aos critrios
clnicos (McCabe, Ryan, Moore et al., 2000). Alm disso, o nmero de estudos
que avaliaram a sensibilidade e a especificidade clnicas dos testes genticos
moleculares dirigidos a mutaes especficas para as doenas
neurodegenerativas aqui abordadas reduzido, e com tamanho amostral
modesto, o que em parte pode ser justificado pela raridade das doenas.
Outros testes diagnsticos devem ser aplicados antes dos testes moleculares,
destacando-se a ENMG e a bipsia de nervo no caso da doena de CMT, e a
ENMG e a bipsia de msculo na AME (Bird, 2006; Prior e Russman, 2006).
Deste modo a ENMG, a bipsia de msculo e de nervo e os testes genticos
moleculares devem ser considerados como testes em srie e no como testes
excludentes. O abandono da ENMG e da bipsia de msculo na investigao
diagnstica de crianas com suspeita de AME nos pases industrializados no
resultante de estudos comparativos destes testes e sim das dificuldades
inerentes realizao de testes invasivos em crianas. Os testes moleculares
por sua vez apresentam a vantagem do envio de amostras biolgicas para
centros de referncia, e como outros testes laboratoriais, sua execuo
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relativamente operador-independente (OECD, 2005). Nos pases onde o teste

gentico molecular amplamente difundido, a bipsia muscular e a ENMG so
reservados para o diagnstico de AME em crianas com fraqueza muscular
simtrica de tronco e membros, nas quais a deleo homozigtica do xon 7 do
gene SMN1 est ausente (Zerres e Davies, 1999; Prior e Russman, 2006).
Entretanto, no Brasil e em outros pases em desenvolvimento, onde a difuso
do teste molecular para AME bastante restrita, a ENMG ainda permanece um
importante mtodo diagnstico para crianas com doenas neuromusculares.
Outro componente do conceito de utilidade clnica a existncia de
intervenes teraputicas eficazes adotadas a partir dos resultados dos testes
genticos moleculares (Grosse e Khoury, 2006). Embora as doenas
neurodegenerativas aqui abordadas no tenham tratamento especfico, os
testes genticos moleculares tm a capacidade de estabelecer diagnstico
diferencial com neuropatias adquiridas ou mesmo hereditrias que possuem
teraputica especfica, como a ataxia com deficincia de vitamina E similar
AFRD, e a sndrome de Guillain-Barr, amiloidose heredofamiliar neuroptica e
doena de Refsum similar doena de CMT (Bidichandani, Delatycki,
Ashizawa, 2006; Bird, 2006).
Cabe ressaltar que as evidncias acima apresentadas se referem ao
diagnstico confirmatrio de indivduos sintomticos. A aplicao dos testes em
indivduos assintomticos ou em familiares de indivduos sintomticos, com
vistas ao aconselhamento gentico, requer a avaliao de implicaes ticas,
legais e sociais, que aqui no foram tratadas.
Nenhum dos testes moleculares acima amplamente disponvel no pas,
estando restritos a servios universitrios, que geralmente os oferecem a
indivduos includos em seus protocolos de pesquisa. Alguns poucos
prestadores de servio privados especializados localizados nas regies Sul e
Sudeste disponibilizam estes testes em um contexto clnico.
O diagnstico, acompanhamento e manejo clnico das doenas aqui abordadas
devem ser conduzidos em centros de referncia para doenas
neuromusculares, a fim de tornar possvel o atendimento multidisciplinar
especializado que estes indivduos requerem. Somente em instituies com
inegvel capacitao e experincia podero ser aplicados os critrios para o
diagnstico clnico que devem obrigatoriamente anteceder a indicao do teste
gentico molecular. Por outro lado, estes centros de referncia so muito raros
em nosso pas. Assim a difuso do teste gentico molecular sem o atendimento
clnico especializado e multiprofissional, pode conduzir a graves distores
tanto na indicao quanto na interpretao dos resultados destes testes.
Ao mesmo tempo, no se pode conceber uma estratgia diagnstica das
doenas neurodegenerativas na qual os testes genticos moleculares estejam
dissociados de outras ferramentas diagnsticas, em especial da ENMG e das
bipsias de msculo e de nervo. Assim, os servios especializados em
doenas neurodegenerativas que se proponham a inserir os testes moleculares
nos protocolos de diagnstico, devero contar com exames eletrofisiolgicos,
anatomopatolgicos e de neuroimagem, incluindo tomografia computadorizada
e ressonncia nuclear magntica, para afastar outros diagnsticos.

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Outro aspecto crucial o nvel de competncia dos profissionais da rea de

laboratrio na execuo dos testes e elaborao dos laudos. A equipe
laboratorial deve estar capacitada na utilizao das tecnologias, seja de
deteco de mutaes especficas ou de seqenciamento gnico; conhecer as
limitaes dos testes selecionados; e entender o significado dos resultados
positivos e negativos em indivduos com quadros clnicos tpicos e atpicos. A
maioria dos testes oferecidos desenvolvida pelos prprios laboratrios
(tcnicas in house) e poucos sistemas comerciais de diagnstico (kits) esto
disponveis no mercado. Embora os processos de garantia da qualidade sejam
fundamentais na emisso de laudos e na reduo da variabilidade inerente
utilizao de tcnicas in house, a implementao de processos especficos
para os laboratrios de gentica molecular ainda bastante incipiente em
nosso pas.

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