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Novas drogas anticonvulsivantes

Lamotrigina

A lamotrigina (LGT) uma droga antiepiltica de amplo espectro (eficaz


para crises focais e generalizadas). Alm das indicaes para tratamento de
epilepsia, a lamotrigina tambm pode ser utilizada como estabilizador de humor
no transtorno bipolar e na neuralgia do trigmeo, entre outras indicaes. Ao
contrrio da maioria das drogas antiepilticas, a lamotrigina no apresenta
efeitos colaterais como sedao, ganho de peso e alteraes cognitivas e
bem tolerada por jovens e idosos. Os principais mecanismos envolvidos so:
bloqueio de canais de sdio-dependentes de voltagem, especialmente os do
tipo lento, bloqueando o disparo repetitivo de potenciais de ao; inibio da
liberao de aminocidos excitatrios (glutamato e aspartato). A lamotrigina
apresenta boa absoro oral, com biodisponibilidade de 98%, pico de ao em
uma a trs horas aps a ingesto e 55% de ligao com protenas plasmticas.
A metabolizao ocorre por via heptica, pela N-glucuronidao. A
UGT1A-4 a principal enzima envolvida neste processo. A lamotrigina no
exerce efeito significativo sobre outras drogas, porm pode sofrer interaes
significativas de outras drogas. A concentrao e meia-vida da lamotrigina so
diminudas na associao com drogas indutoras enzimticas do sistema
microssomal heptico P450, como fenitona (PHT), carbamazepina (CBZ) e
fenobarbital (PB). A concentrao e meia-vida aumentam na associao com
drogas inibidoras enzimticas, como o valproato (VP).

Alm da interao

farmacocintica descrita da lamotrigina com a carbamazepina (CBZ), tambm


se observa interao farmacodinmica entre estas drogas. Esta interao
favorece o aparecimento de sinais de toxicidade, como tontura, diplopia, ataxia
e nistagmo. No uso destas drogas em associao, especialmente em doses
elevadas, deve atentar-se a possveis efeitos colaterais que podem ocorrer em
nveis sricos teraputicos destas drogas. Frequentemente, o ajuste de doses

de uma destas drogas requer diminuio da dose da outra. Este efeito tambm
pode ser observado, embora em menor magnitude, na associao da
lamotrigina com a oxcarbazepina (OXC).
A eficcia da LTG contra epilepsia parcial refratria foi demonstrada em
vrios estudos (estudos duplo-cego, controlado por placebo) com uma reduo
global de 50% em cerca de 25% dos pacientes. Estudos de monoterapia
comparando LTG para PHT e CBZ revelou a eficcia da LTG semelhante ou
ligeiramente superior. Estudos em crianas com sndrome de Lennox-Gastaut e
crises parciais refratrias mostrou eficcia similar. Uma exacerbao de crises
mioclnicas foi observado em algumas crianas e adultos tratados com LTG,
considerando que tem sido til em outros pacientes. No tem consistentemente
demonstrado eficcia no tratamento de espasmos infantis.
Os eventos adversos mais frequentemente citados so tonturas,
diplopia, ataxia, nuseas, e sonolncia. Rash cutneo geral ocorreram em 10%
dos pacientes que tomam LTG durante os ensaios. Esta taxa de erupo global
semelhante ao associado com CBZ. Inmeros relatrios citaram a
observao de que os pacientes parecem mais alerta quando tratados com
LTG. Em algumas crianas, foram relatados apetite diminudo e insnia.
O significado de erupo cutnea potencialmente grave associado ao
uso de LTG resultou na marcao especial por causa desta complicao
potencialmente fatal. Sndrome Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica
so duas desordens cutneas que podem fazer parte de um nico espectro.
Menos de 5% dos casos de sndrome de Stevens-Johnson so fatais, mas a
mortalidade estimada de necrlise epidrmica txica de 30%. Estas reaes
cutneas

tambm

podem

ser

acompanhadas

de

sintomas

de

hipersensibilidade, com envolvimento de mltiplos rgos. Inicialmente, em


vrios estudos, o rash apareceu durante as primeiras semanas de tratamento,
e, na maioria dos casos, era autolimitada, com ou sem tratamento continuado.
Subsequentemente, erupes potencialmente fatais do tipo descrito acima
levaram a uma estimativa de que a hospitalizao por erupo tinha ocorrido
em cerca de 1 por 1000 doentes adultos. Em crianas, a taxa de erupo
mais elevado, cerca de 1 em 200 a 1 em 100. A maioria das erupes, no

entanto, so benignas e resolver prontamente com a descontinuao do


tratamento. A mortalidade por erupo extremamente rara e, com base em
exposies em todo o mundo estimadas e mortes relatadas espontaneamente
recentemente atribudas erupo cutnea, de aproximadamente 1 em
100.000. O rash associado quase inteiramente ocorre dentro do primeiro
semanas de exposio. Infelizmente, erupo cutnea leve pode progredir para
uma erupo cutnea grave. Trs fatores podem aumentar o risco de
exantema: (1) a idade do paciente, (2) co-terapia com VPA, e (3) a taxa de
aumento da dose. Sugere-se que os mdicos no excedam as diretrizes de
dosagem do fabricante e que eles dem ateno especial ao paciente que faz
uso de VPA.
Pacientes e sua famlias devem ser educados sobre rash, sobre como
eles podem ser os primeiros a determinar esse sintoma. altamente
recomendvel que um paciente seja avaliado pelo mdico rapidamente e que o
uso do LTG seja interrompido, se no houver uma explicao alternativa para
erupo cutnea do paciente. Lenta titulao da dosagem e remoo de VPA
pode tambm diminuir a taxa global de erupo cutnea e, o mais importante, a
erupo potencialmente grave. Titulao rpida no recomendado. Dados
recentes confirmam o sucesso desta estratgia.

Vigabaratina

VGB um aminocido que altamente solvel em gua e atua


intracelularmente como um inibidor irreversvel da GABA-transaminase,
permitindo, assim, um aumento dos nveis de GABA neurotransmissor inibitrio
do Sistema Nervoso Central. Embora a sua meia-vida no plasma apenas 5 a
7 horas, a meia-vida efetiva muito maior, uma vez que se liga
irreversivelmente ao local enzimtico.

tratamento de pacientes com

epilepsias parciais resistentes, com ou sem generalizao secundria, as quais


no esto satisfatoriamente controladas por outros frmacos antiepilpticos ou

quando outras combinaes de frmacos no foram toleradas A VGB no


parece interagir de forma significativa com a maioria dos outros antiepilpticos,
porque no metabolizado nofgado e excretado inalterado na urina. A uma
dose de 50 mg / kg, provoca uma VGB 200 a aumento de 300% em GABA no
lquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral. A reduo da dose em
adultos de VGB 3 g / d para 1,5 g / d resulta em uma reduo proporcional das
concentraes de GABA no CSF. No entanto, no parece haver uma relao
direta

entre

eficcia

aumento

percentual

em

GABA no

CSF.

Desenvolvimento da VGB nos Estados Unidos foi adiada por causa da


presena de vacuolizao intramielnico e edema em reas especficas do
crebro de roedores e caninos. Estes efeitos foram reversveis quando VGB foi
interrompida. Mais recentemente, as alteraes do campo visual secundrio a
toxicidade da retina tm sido relatados em mais de 30% dos pacientes
tratados.
A eficcia da VGB contra crises parciais foi avaliada em vrios estudos
em adultos e crianas. As taxas de resposta notveis (reduo de 50%) em
adultos que receberam 2-3 g / d de vigabatrina como teraputica adjuvante em
estudos controlados com placebo, duplo-cegos revelaram taxas de resposta
entre 33 a 64%. VGB mais eficaz contra crises parciais, mas pode exacerbar
crises mioclnicas.
A sedao e fadiga so os efeitos adversos mais comumente relatados
em ensaios clnicos, seguido de tontura, aumento de peso, agitao, alterao
da viso, amnsia e nistagmo. A depresso, confuso e outros problemas
comportamentais tambm foram relatados. Um pequeno nmero de pacientes
desenvolveram psicoses. Em crianas, hiperatividade e agitao so relatados
em at 50% dos pacientes, especialmente quando altas doses de VGB so
administradas.
VGB normalmente administrado uma vez ou duas vezes por dia,
comeando com 500 a 1000 mg por dia e aumentando aproximadamente 500
mg por semana, at 3 g ou 50 mg / kg / d para o tratamento de convulses
parciais. O maior desenvolvimento da VGB nos Estados Unidos foi adiada por

causa de seu perfil de toxicidade, mas o seu efeito benfico no tratamento


justifica o uso.

Gabapentina (GB)

A gabapentina (GB) um aminocido criado a partir da adio de um


radical ciclohexano estrutura qumica do GABA. O mecanismo de ao ainda
no foi completamente elucidado. A ao antiepilptica da GBP pode estar
relacionada a alteraes na concentrao de aminocidos no sistema nervoso.
GBP foi a primeira das novas a ser extensivamente testado em crianas de
todas as idades com mais de 1 ms para demonstrar a eficcia e segurana
em crianas com refratria e sndromes benignas de epilepsia parcial.
Oitenta por cento da GBP eliminada pelos rins, sob forma inalterada, e
20% nas fezes. A ligao com protenas plasmticas mnima e muitos autores
afirmam ser nula. Est indicada no tratamento de crises focais. Piora crises
mioclnicas. Em crianas, a dose varia entre 30 a 90 mg/kg/dia, devendo ser
iniciada com 10-20 mg/kg por dia, com aumento de 10 mg/kg/dia. Deve-se usar
doses menores em pacientes com insuficincia renal. H estudos que
demonstram a eficcia de GBP em epilepsia benigna da infncia, forma
rolndica na dose de 23-35 mg/kg/dia.
Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados so sonolncia,
tontura, ataxia e nistagmo, ocorrendo em 10 a20% dos casos. Ganho de peso
foi muito raramente observado. Hiperatividade pode ser verificada em cerca de
10% das crianas, e as mais susceptveis so as que apresentam alteraes
de comportamento, ou retardo mental.
Todos os efeitos colaterais so reversveis com a interrupo da GBP, e
a incidncia dos efeitos colaterais pareceu ser maior em doses mais baixas,
como so todos os outros antiepilpticos demonstrado ser eficaz para o
tratamento de crises parciais em adultos.
GBP o mais fcil de usar entre os novos medicamentos pelas poucas
interaes farmacocinticas e a capacidade de realizar titulaes de dosagem

de forma relativamente rpida. Por causa de suas propriedades, GBP tem


vantagens substanciais crianas.

Topiramato

O topiramato um monossacardeo derivado da D-frutose, que


apresenta uma substituio com sulfamato; estruturalmente distinto de outros
agentes antiepilticos. O mecanismo da ao antiepilptica no est
esclarecido, embora se saiba que atua como discreto inibidor da anidrase
carbnica; entretanto, considera-se que esta ao no tem relao com seu
efeito anticonvulsivante. Em estudos experimentais observou-se que o
topiramato reduz a frequncia de impulsos neuronais rpidos no hipocampo do
rato, possivelmente devido ao bloqueio dos canais de clcio ou de sdio.
Sabe-se que o frmaco no se liga a receptores de GABA, de
benzodiazepnicos,

de

serotonina,

de

dopamina,

nem

receptores

adrenrgicos ou muscarnicos. O topiramato potencializaria as correntes de


cloreto mediadas por GABA, inibiria a liberao de mediadores excitatrios, e
antagonizaria os receptores de AMP e cido canico, alm do bloqueio de
canais de sdio voltagem-dependentes.
A atividade anticonvulsivante do topiramato estaria fundamentada em
trs efeitos: a bloqueio tempo-dependente dos potenciais de ao repetitivos
evocados por despolarizao neuronal sustentada (possivelmente por inibio
dos canais de sdio; aumento da entrada de cloro no neurnio mediado pelo
GABA; antagonismo da ao ativadora do cainato sobre o receptor excitatrio
do cido glutmico). O topiramato estaria indicado no tratamento de pacientes
com convulses parciais refratrias, e poderia ser usado em convulses
generalizadas. Sua importncia clnica reside no fato de sua no-interferncia
com a concentrao plasmtica dos frmacos antiepilpticos convencionais, se

bem que a carbamazepina e a fenitona podem provocar reduo do nvel


srico do topiramato.
bem absorvido por via oral, alcanando seu pico srico em 2 a 4
horas; a ingesto de alimentos no altera a biodisponibilidade. Possui uma
meia-vida de eliminao prolongada (18 a 24 horas), une-se apenas
discretamente a protenas plasmticas (9% a 17%), seu volume de distribuio
de 0,7 l/kg e a maior parte do frmaco recuperada inalterada na urina.
Aparentemente mais bem tolerado que os medicamentos convencionais (no
foram informados at o momento casos de hepatotoxicidade ou de
hematotoxicidade). Pode ocasionalmente produzir distrbios cognitivos, cuja
influncia sobre a continuidade do tratamento ainda no foi avaliada.

http://www.medicinanet.com.br

Pediatric Emerg Care. 2008 Oct;24(10):705-18; quiz 719-21. doi:


10.1097/PEC.0b013e318188fcac. Anticonvulsant medications in the
pediatric emergency room and intensive care unit. Abend NS, Huh
JW, Helfaer MA, Dlugos DJ.