A Doena de Alzheimer est longe de ser uma doena totalmente

compreendida pela cincia, e uma rea que busca o conhecimento

mais apurado da doena e suas causas a gentica. A vantagem de
identificar as pessoas que correm um alto risco de sofrer Alzheimer
seria de enorme valor no desenvolvimento de tratamentos de
interveno.
O estabelecimento da DA deve-se ao acmulo de eventos genticos e
do meio. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos
que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doena com
diferentes graus de severidade. O fator gentico considerado
atualmente como preponderante na etiopatogenia da DA entre
diversos fatores relacionados. Alm do componente gentico, foram
apontados como agentes etiolgicos, a toxicidade a agentes
infecciosos, ao alumnio, a radicais livres de oxignio, a aminocidos
neurotxicos e a ocorrncia de danos em microtbulos e protenas
associadas. interessante ainda salientar que estes agentes podem
ainda atuar por dano direto no material gentico, levando a uma
mutao somtica nos tecidos.
Uma intrigante associao entre a DA e a sndrome de Down levou
descoberta do primeiro gene da DA no cromossomo 21, que o
cromossomo extra, envolvido na sndrome de Down. Indivduos com
sndrome de Down apresentam envelhecimento prematuro e
praticamente todos apresentam doena de Alzheimer, clnica e
neuropatologicamente confirmada, entre 40 e 50 anos de idade.
Sabamos que mutaes nos genes codificadores para a APP [Amyloid
b (A4) precursor protein ], apoE (apolipoprotein E), PSEN1
(presenilin 1) e PSEN2 (presenilin 2) so consistentemente
associadas com o estabelecimento da DA. Esses genes localizam-se
em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles devem
participar de uma via neuropatognica comum, que culmine com o
desencadeamento da doena. Esses quatro genes eram, at pouco
tempo, os mais importantes e mais consistentes marcadores para a
DA.

ApoE
Uma das primeiras alteraes moleculares associadas com o estabelecimento da DA foi
o polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante denominada E4. O envolvimento do
alelo e4 com o desenvolvimento da DA em casos espordicos e familiais, assim como o
fator protetor do alelo e2, so achados slidos repetidos em diversas populaes,
incluindo um recente estudo em amostra brasileira. O reconhecimento de que alelos
polimrficos da apoE acarretam uma predisposio maior para o aparecimento da DA
sugere que outros genes tambm possam atuar na patognese da DA.Esse alelo est
representado em excesso nos indivduos com DA, quando comparados com a populao
em geral. A herana de um ou dois desses alelos eleva at cinco vezes a probabilidade
de desenvolvimento da doena. Porm, devemos lembrar que a variante e4 do gene
apoE um fator de risco e no uma causa determinante de DA. Existem indivduos que
possuem os dois alelos de apoE na forma e4 e no apresentam DA, e tambm
indivduos que apresentam apenas alelos e2 ou e3, mas encontram-se acometidos pela
DA.
APP
Trs genes foram identificados como responsveis pela forma rara da DA de incio
precoce: o gene da APP, o gene da PSEN1 e o gene da PSEN2. Entretanto, mutaes
nesses genes so responsveis apenas por 5% do total de casos de DA. Os 95%
restantes so, na maioria, casos espordicos de incio tardio, com etiologia complexa
devido a interaes entre componentes ambientais e genticos.
O processamento da protena APP resulta em fragmentos de Ab de 40 e 42
aminocidos, respectivamente. O fragmento de 42 aminocidos neurotxico, e seu
acmulo resulta na formao de fibras amilides e posterior acmulo, formando as
placas senis. Estudos sugerem que a reduo no nvel ou atividade dos fragmentos de
APP, juntamente com o acmulo de Ab, poderiam ter um papel crtico na associao da
disfuno cognitiva associada DA, particularmente em estgios precoces da doena. A
partir desses dados, fica claro que fragmentos de APP, incluindo Ab, podem exercer
uma poderosa regulao em funes neuronais bsicas, como excitabilidade celular,
transmisso sinptica e long-term potentiation. Assim, esses fragmentos devem estar
relacionados regulao tambm de comportamentos como aprendizado e memria. O
peptdeo fibrilar Ab depositado extracelularmente em forma de placas na
amgdala, hipocampo e neocrtex de indivduos afetados pela DA. Fragmentos
intracelulares de APP ligam-se a fatores de transcrio e so transportados para o
ncleo, onde passam a influenciar a transcrio. A regulao da protelise de APP
dependente da atividade de um complexo protico multimrico, cujos principais
componentes so as presenilinas, a nicastrina, a PEN-2 e APH-1).
PSEN1 e PSEN2
Uma das abordagens para a identificao de genes envolvidos com a DA consiste na
busca de regies cromossmicas que sejam constantemente herdadas junto com a
doena, o que faz com que essas regies estejam "ligadas" doena. Os chamados
estudos de associao estabeleceram o envolvimento de algumas regies genmicas,
tais como uma regio do brao longo do cromossomo 14 e, por clonagem posicional,
um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3. Mutaes na PSEN1 so
responsveis por 18% a 50% dos casos de DA com incio precoce. Algum tempo
depois, um gene homlogo, denominado PSEN2, foi identificado no cromossomo 1
(1q31-q42) e apresentou-se mutado em alguns casos de DA. Esses achados foram de
extrema importncia na elucidao da patognese de DA, uma vez que postulado que
as presenilinas regulam o processo de formao de APP pelo seu efeito de gama-
secretase, uma das enzimas que cliva APP.
Porm, recentemente, dois grupos de cientistas, um do Reino Unido e outro da Frana,
deram um grande passo nas pesquisas sobre o mal de Alzheimer, ao identificar trs
novos genes relacionados doena, o que pode reduzir em at 20% seus ndices de
incidncia.

frente da equipe de pesquisa sobre o tema no Reino Unido, Julie Williams, professora
da Universidade de Cardiff, afirmou que se trata do maior avano conseguido na
pesquisa sobre Alzheimer nos ltimos 15 anos. Os pesquisadores asseguraram que se
as atividades dos genes descobertos forem neutralizadas, poderiam prevenir, em uma
rea como a do Reino Unido (com uma populao de 61 milhes de pessoas), 100 mil
novos casos por ano do variante mais comum do mal de Alzheimer, sofrido em idade
mais avanada.
A identificao destes trs genes a primeira desde 1993, ano no qual a APOE foi
apontada como um fator de risco para o desenvolvimento da doena.
Dois destes trs novos genes, denominados clusterina (ou CLU) e PICALM, foram
identificados pela equipe britnica, e o terceiro, denominado receptor complementar 1
(ou CR1), pela equipe francesa.
O gene clusterina conhecido por sua variada propriedade protetora do crebro e, da
mesma forma que o APOE, ajuda o crebro a se desfazer dos amilides, uma protena
potencialmente destrutiva.
A novidade que, segundo o estudo, estes genes tambm ajudam a reduzir as
inflamaes que danificam o crebro, causadas por uma excessiva resposta do sistema
imunolgico, funo que compartilha com o CR1.
As placas senis so constitudas principalmente por depsito de bA4-amilide. O bA4-
amilide uma protena (podendo variar de 40 a 43 aminocidos) originada de uma
protena muito maior, a "protena precursora de amilide" (PPA). O gene que codifica a
PPA localiza-se no brao longo do cromossomo 21 e apresenta 18 exons (parte do gene
que vai codificar para uma protena). O splicing (cortes realizados na molcula de DNA
para o processamento do RNAm) pode ocorrer de uma forma alternativa com a retirada
dos exons 7, 8 e 15, gerando oito transcritos diferentes (isoformas de transmembrana)
que parecem participar da adeso celular e do crescimento neuronal. Uma vez
sintetizadas, essas protenas so transportadas para a superfcie celular, sendo clivadas
por uma a-secretase (dando origem a um produto no-amiloidognico) ou por uma b-
secretase e g-secretase e podendo dar origem a um produto amiloidognico. Quando
essa clivagem ocorre no resduo 712/713 do terminal carboxi, dar origem a uma
protena de 40 aminocidos ou bA40, enquanto a clivagem na posio 714 dar origem
a uma protena com 42-43 aminocidos ou a bA42/43, que amiloidognica.
No entanto, inmeros estudos apontam para papel importante de outros genes,
fortalecendo a hiptese de uma doena polignica e multifatorial. Neste sentido, novas
abordagens de estudo tm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta populao
de genes ou alteraes moleculares que possam explicar o surgimento da doena, vindo
a fornecer as bases para a compreenso da DA e tambm para o delineamento de novas
e mais eficazes abordagens de tratamento ou preveno da doena.


http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-
60832004000100004&script=sci_arttext&tlng=en
http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol27/n2/art104.htm