Mestrado integrado em Cincias Farmacuticas

Qumica Farmacutica II
Docente: Maria de Lurdes dos Santos Cristiano

Protocolos relativos aos trabalhos experimentais a realizar no mbito do projeto

laboratorial.

Objectivo: Sntese de potenciais inibidores de falcipanas 2/3.

A estratgia sinttica envolve 4 passos apresentando-se para cada um deles um

procedimento geral que dever ser adaptado s quantidades que iro ser efetivamente
usadas

Procedimento geral I- Proteco do grupo amina da L-leucina como carbamato

benzlico.

Preparao de cido 2-benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoico

O
O

N
H

O
OH

Adicionar L-leucina (1 g, 7.6 mmol) a uma soluo 2M de hidrxido de sdio

(3.8 mL, 7.6 mmol) sob agitao, a 0C. Adicionar mistura resultante
cloroformato de benzilo (1.09 mL, 7.6 mmol) e soluo 2M de NaOH (3.8 mL,
7.6 mmol), gota a gota. Aps 3 horas de agitao a 0C, a mistura reaccional
dever ser extrada com ter dietlico. Acidificar a fase aquosa com soluo 2M
em HCl e extrair com acetato de etilo. Combinar as fases orgnicas, proceder
sua secagem (sobre sulfato de sdio anidro) e evaporar o filtrado. Dever ser
obtido um leo incolor.
Rendimento e caracterizao descritos na literatura: Rendimento: 89%;
Caraterizao:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (br s, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.164.07 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 3H), 0.96 (d, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
22.12, 23.20, 25.17, 41.85, 52.88, 67.55, 128.59, 128.76, 128.91, 129.11, 129.39,
136.20, 156.65 (C=O), 178.23 (-COOH). MS m/z (CI, +ve): 266 ([M+H]+, 37),

283 ([M+NH3]+, 100). Calculado para C14H20O4N: 266.1392. Obtido: 266.1392

[M+H]+

Procedimento geral II - Acoplamento peptdico

Preparao

de

2-(2-benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-

fenil-propionato de metilo

O
O

N
H

H
N

O
O

Adicionar hidroxibenzotriazole (0.51 g, 3.36 mmol) e EDC (0.53 g, 2.8 mmol) a

uma soluo de cido 2-benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanico (0.74 g, 2.8
mmol), sob agitao, a 0C. Manter a mistura em agitao no banho de gelo,
deixando-a aquecer progressivamente at temperatura ambiente, e prosseguir a
agitao durante 12 horas. Adicionar em seguida N-metil morfolina (0.86 mL,
7.84 mmol) e 2-amino-3-fenil-propionato de metilo (0.5 g, 2.8 mmol) em
diclorometano (15 mL), em condies anidras, e manter o sistema sob agitao
durante 24 horas. Evaporar o solvente a presso reduzida e isolar o produto
desejado com recurso a cromatografia em coluna.
Rendimento e caracterizao descritos na literatura: Slido branco, m.p. 86 C,
rendimento de 57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34-7.07 (m, 10H), 5.1 (s,

2H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 2H), 1.65-1.54
(m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H), 0.91 (d, J= 6.2 Hz, 6H).

13

C NMR (100 MHz,

CDCl3) 21.98, 22.86, 24.66, 37.90, 41.33, 52.33, 53.17, 53.53, 67.13, 127.16,
128.05, 128.22, 128.57, 128.58, 129.29, 135.69, 136.23, 171.00. MS m/z (CI,
+ve): 427 ([M+H]+, 100). Obtido [M+H]+

427.2229 C24H31O5N2 requer

427.2233.

Procedimento geral III - Reduo do ster metlico ao lcool correspondente

2-(2-Benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-fenil-propanol

O
O

N
H

H
N

OH

Adicionar uma suspenso de cloreto de calcio (0.35 g, 3.2 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a uma soluo de of 2-(2-benziloxicarbonilamino-4-metilpentanoilamino)-3-fenil-propionato de metilo (0.5 g, 1.6 mmol) em etanol (30
mL), sob agitao, a 5C. Adicionar mistura resultante tetra-hidroborato de
sdio (0.24 g, 6.4 mmol), a -5C, e deixar a mistura sob agitao durante 5 horas.

Verter cuidadosamente a mistura reaccional sobre um banho de gelo de forma a

precipitar o produto.
Slido branco (0.83 g, 92%), m.p. 90-91C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33
(m, 10H), 5.06 (br d, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 2.85 (d, J= 7.0 Hz,
2H), 2.34 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 37.78, 54.56, 64.32, 67.22,
127.01, 128.42, 128.52, 128.91, 128.99, 129.66, 136.78, 137.99, 156.87. Anal.
Calculado para C17H19NO3: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91%. Obtido: C, 71.81; H,
6.74; N, 4.88%.

Procedimento geral IV - Mesilao do lcool

Mesilato de 2-(2-benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-fenilpropionilo

O
O

N
H

H
N

O
O S O

Adicionar uma soluo de hidrxido de sdio (0.8 g, 20 mmol) em gua (40mL)

a uma soluo de 2-(2-benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-fenilpropanol (5.9 g, 14 mmol) em THF (40 ). Arrefecer a mistura final num banho a
-5C, mantendo-a sob agitao, e adicionar em seguida uma soluo de cloreto

de metilsulfonilo (15 mmol) in THF (40 mL), durante 20 min. Manter a mistura
final sob agitao em banho de gelo 2h. Verter em seguida a mistura sobre gua
gelada (100 mL) e deixar precipitar o produto, que dever ser filtrado, lavado
com gua e seco.

Procedimento geral V - Oxidao do lcool a aldedo, usando a metodologia de

Swern

2-(2-Benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-fenil-propanal

Adicionar dimetilsulfxido (0.75 mL, 10.5 mmol) a uma soluo de cloreto de

oxalolo (0.55 mL, 6.3 mmol) em diclorometano (2 mL) a 78C. Agitar a
mistura durante 5 min. e adicionar em seguida uma soluo de 2-(2benziloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-fenil-propanol

(1

g,

3.5

mmol) em diclorometano (50 mL). Agitar a mistura final a 78C durante 15

min. e adicionar trietilamina (3.4 mL, 24.5 mmol). Em seguida, prosseguir a
agitao deixando a mistura reaccional atingir a temperatura de 0C, e manter o

sistema a esta temperatura at que a anlise por TLC indique o consumo total de
reagente. Em seguida, adicionar gua (20mL), e lavar a mistura reaccional com
uma soluo saturada de cloreto de sdio e depois com uma soluo saturada de
hidrogenocarbonato de sdio. Extrair o produto com diclorometano (3 x 30 mL).
Secar os extractos orgnicos sobre sulfato de magnsio, filtrar e evaporar o
filtrado a presso reduzida. O slido resultante dever ser purificado por
cromatografia em coluna (SiO2, eluio com acetato de etilo/hexano, 20%).
Rendimento e caracterizao descritos na literatura: (0.9 g, 90%) m.p. 130C. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) 9.63 (s, 1H), 7.35-7.14 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 4.52
(m, 1H), 3.14 (d, J= 5.91 Hz, 2H),. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 35.84, 61.46,
67.52, 127.59, 128.51, 128.66, 128.94, 129.21, 129.68, 135.79, 199.13. MS m/z
(CI, +ve): 91 (100), 284 ([M+H]+, 42), 301 ([M+NH3]+, 14). Anal. Cacd para
C17H17NO3: C, 72.05 ; H, 6.04 ; N, 4.96%. Obtido: C, 71.74; H, 5.95; N, 4.84%.