Roscea

novos insights sobre

Fisiopatologia

Dr. Andr Costa Cruz Piancastelli

CRM/MG 29.915

Roscea

novos insights sobre

Fisiopatologia
Dr. Andr Costa Cruz Piancastelli
Chefe do Servio de Dermatologia do
Hospital da Polcia Militar de Minas Gerais
CRM/MG 29.915

A roscea uma dermatose crnica inflamatria que quase exclusivamente

acomete a pele da regio central da face. Caracteriza-se por sintomas de flushing
facial e um espectro de sinais, incluindo eritema, telangiectasias, aspereza da
pele, erupo papulopustulosa inflamatria semelhante acne, espessamento de
reas da pele da face (nariz, mento, fronte, entre outros) e alteraes oculares.

Com base nesses sinais e sintomas especficos, um comit

de especialistas da organizao americana National Rosacea
Society definiu e classificou a roscea nos seguintes subtipos:
Eritmato-telangiectsica.
Papulopustulosa.
Fimatosa.
Ocular.
Indivduos portadores de roscea costumam queixar-se de sensao de calor ou queimao, formigamento,
dor, sensibilidade a agentes locais, desconforto com mudanas climticas e, mais raramente, prurido.
O flushing pode ser desencadeado por muitos fatores
ambientais, como radiao ultravioleta (UV), ato de sair
de um lugar quente para um local frio (e vice-versa), banhos quentes, estresse, ingesto de alimentos apimentados, bebidas muito quentes e lcool. Esse ltimo apenas
um dos muitos fatores e seu efeito no especfico da
roscea, no estando seu consumo relacionado ao desenvolvimento dessa dermatose. A infestao microbiana da
face e do trato gastrointestinal (supercrescimento bacteriano) tambm tem sido implicada como fator desencadeante. O caro Demodex particularmente encontrado
em associao com leses papulopustulosas graves.
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Fisiopatologia da roscea: emergncia

de novos conceitos
Apesar de a grande quantidade de estudos nos ltimos anos ter trazido novos conhecimentos sobre a fisiopatologia da roscea, a correlao precisa entre os vrios
sistemas envolvidos (imune, vascular e nervoso) ainda
pouco compreendida.

Fatores genticos
Anlises de perfil de transcriptoma de pacientes
com roscea verificaram genes especficos para cada
subtipo da doena, mas com algum grau de superposio, sugerindo uma marcha da doena, de subtipos
mais iniciais inflamatrios at a forma mais fibrtica.
Todavia, alguns pacientes no desenvolvem inicialmente
a forma eritmato-telangiectsica, mas se apresentam
clinicamente com quadros papulopustulosos ou fimatosos. Ainda no est claro se a apresentao clnica
inicial como subtipo avanado indica uma manifestao de novo em vez de o desenvolvimento da doena
de um quadro prvio subclnico com progresso de
subtipos iniciais.

Fluxo sanguneo anormal na vasculatura facial

O sangue que circula na face tem temperatura inferior
de qualquer outra rea do corpo. Normalmente, o fluxo da
face descendente, atravs das veias faciais, seguindo pelas
jugulares e retornando para as cmaras direitas do corao.
Quando a temperatura aumenta, como durante atividades
fsicas, esse fluxo revertido, visando ao resfriamento do sangue antes do retorno ao crebro que sensvel a mnimas
variaes de temperatura via veia angular e, em seguida, ao
redor do sifo carotdeo. Na roscea, esse fluxo reverso
deficiente, no ocorrendo resfriamento sanguneo e sugerindo uma anormalidade primria na vasculatura facial que, sob
a influncia de vrios fatores ambientais, eventualmente cria
condies favorveis ao desenvolvimento da dermatose.

Radiao ultravioleta e temperatura

Entre os fatores que podem contribuir para o desenvolvimento das anormalidades vasculares da roscea, a radiao
UV um dos mais importantes. A exposio aos raios UV resulta em formao de radicais livres na epiderme e na derme.
Essas molculas provavelmente contribuem para anormalidades superficiais vistas na roscea. Elastose solar um achado
histolgico presente mesmo quando no visvel clinicamente.
Alteraes bruscas na temperatura ambiental tambm desencadeiam flushing facial. O flushing repetidas vezes eventualmente resulta em vasodilatao, que se torna
permanente aps uma certa idade. Esse fato explica por
que a roscea usualmente se desenvolve aps os 30 anos
de idade.

Dermatose inflamatria
Em todos os tipos de roscea, h algum grau de
inflamao que se relaciona com a aparncia clnica das
leses e os sintomas. Bipsias mostram inflamao muito
consistente, que pode manifestar-se como eritema com telangiectasias, leses papulopustulosas ou granulomas e fimas.

infiltrado perivascular composto de linfcitos T, macrfagos e mastcitos e, frequentemente mas no exclusivamente , elastose solar, edema e vasos dilatados tortuosos.
interessante notar que o infiltrado inflamatrio denso
pode ser encontrado j no subtipo eritmato-telangiectsico
e mesmo em pacientes apenas com eritema transitrio.
Na roscea papulopustulosa, verifica-se foliculite verdadeira,
algumas vezes com folculos rotos, mas tambm infiltrado
interfolicular com agrupamentos de neutrfilos que no
esto diretamente conectados com os infundbulos que
contm Demodex. Granulomas verdadeiros podem ocorrer,
mesmo na forma eritmato-telangiectsica. Finalmente, na
forma fimatosa, verifica-se aumento das glndulas sebceas
que se encontram circundadas por infiltrado mononuclear.

Papel de microrganismos na patognese da

roscea
Demodex folliculorum claramente exerce um papel na
roscea, mais precisamente gerando um infiltrado inflamatrio especfico. Muitas linhas de evidncia corroboram a participao desse caro na patognese da roscea: o estado de portador de Demodex mais frequente
em pacientes com roscea que no controle. Demodex
encontrado em maior quantidade em reas afetadas
pela doena que em pacientes com pele normal; em um
mesmo paciente, a densidade de Demodex maior nas
reas com leso que na pele saudvel.
Estudos mostraram que protenas de Demodex podem
induzir uma resposta imune, conforme ser mostrado mais
adiante, e que o prprio parasita pode levar formao de
granuloma. Esses dados so compatveis com os achados histolgicos de pacientes com roscea granulomatosa. Verifica-se que os Demodex vistos na derme apresentam frequentemente infiltrado inflamatrio abundante ao seu redor.

Caractersticas histopatolgicas

Contudo, o fato de medicaes que melhoram a roscea no apresentarem efeito no Demodex e a verificao
de que o nmero de caros semelhante antes e depois
do uso de tetraciclina apesar da melhora clnica levam
a concluir que o papel de Demodex possa ser indireto.

Os achados histolgicos da roscea incluem vasos sanguneos e linfticos dilatados, originando eritema e edema,

Helicobacter pylori, uma bactria Gram-negativa que reside no estmago, tem tido sua associao com a roscea
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confirmada e refutada desde 1994. Mecanismos tm sido

propostos, incluindo o desencadeamento de inflamao
por citocinas do H. pylori e flushing gastroinduzido. Contudo, evidncias substanciais de que sintomas de roscea
ocorrem em resposta a H. pylori atualmente no existem.
Alguns estudos sugerem a participao de Staphylococcus
epidermidis, Chlamydophila pneumoniae e Bacillus oleronius (associada a D. folliculorum).Todavia, nenhum estudo demonstrou
um mecanismo pelo qual a colonizao por um microrganismo se traduzisse em manifestao da roscea.

Imunidade inata
A roscea est entre as condies caracterizadas por
uma anormalidade especfica da imunidade inata. Esse mecanismo de defesa primrio combate microrganismos sem
a necessidade de envolver linfcitos ativados especficos.
Esse tipo de imunidade dado por protenas encontradas
na superfcie da pele que apresentam efeitos antibacterianos no especficos contra uma grande variedade de
agentes, incluindo bactrias e outros microrganismos.
Os queratincitos so equipados com sensores e so
capazes de se comunicar entre si diante de um agressor
microbiano ou ao encontrar sinais de perigo. A interao
entre queratincitos pode ativar cascatas imunoativadoras e/ou pr-inflamatrias, possibilitando uma resposta
imune adequada e coordenada. Os peptdeos antimicrobianos (PAMs) esto entre os fatores de defesa solveis
que so primariamente secretados por queratincitos,
mas tambm por glndulas crinas, mastcitos, sebcitos
e clulas imunes invasoras (por exemplo, neutrfilos e
clulas NK). Os PAMs tm potencial de eliminar bactrias
Gram-positivas, Gram-negativas, vrus e fungos.
Entre essas protenas, as catelicidinas tm sido o foco
da maioria dos estudos em roscea. Em resposta a estmulos ambientais especficos, a epiderme pode produzir
protenas especficas. A catelicidina LL-37 tem propriedades antimicrobianas, mas atua na ativao e controle das
respostas imunes, aumentando a liberao de citocinas
e quimiocinas por clulas locais e leuccitos. Apresenta
tambm efeitos quimiotticos sobre um vasto grupo de
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clulas imunes. Acima de todos esses efeitos, a LL-37 aumenta a proliferao de clulas endoteliais e parece induzir angiognse. Esses atributos complementares da LL-37
tm levado a crer que essa molcula no seja apenas um
antimicrobiano, mas que exera um papel de alarmina,
sugerindo um papel central na imunidade inata cutnea.
As catelicidinas so clivadas na epiderme por proteases.
Na roscea, essas proteases liberam peptdeos pr-inflamatrios caracterizados por efeitos angiognicos e tm a habilidade
de recrutar clulas inflamatrias. Proteases, mais especificamente a calicrena 5 (KLK5), so superexpressadas na roscea
em comparao com a epiderme normal, podendo causar clivagem anormal das catelicidinas, e os peptdeos assim liberados
podem estimular uma resposta inflamatria, mais notadamente
pela liberao de interleucina 8, resultando no recrutamento de
neutrfilos clinicamente observados como pstulas.
Todavia, os mecanismos envolvidos no aumento da produo de catelicidinas e na maior atividade de proteases
na pele com roscea ainda no so completamente compreendidos. Ambos parecem ser regulados por diferentes
vias de sinalizao com cascatas ativadas por retinoides,
vitamina D e citocinas, tendo papis importantes.
A expresso da catelicidina LL-37 nos queratincitos
fortemente induzida pela ativao da via da vitamina D.
Tal fato poderia explicar o porqu de a roscea ocorrer
principalmente na face, uma vez que a exposio luz
UV desencadeia a ativao da vitamina D nos queratincitos e, subsequentemente, a expresso de catelicidinas.
Qual seria o motivo da atividade elevada de proteases
cutneas na roscea? Como mencionado anteriormente, os
queratincitos e outras clulas presentes na pele expressam
receptores que captam padres moleculares associados a
patgenos. Os receptores toll-like (TLR) so uma famlia de
sensores de padro molecular associado a patgenos que
desencadeiam respostas imunes posteriores. Como exemplo,
ligantes para TLR2 so molculas de estrutura microbiana,
como fragmentos de parede celular e quitina. Na pele lesional
de pacientes com roscea, os queratincitos expressam nveis
elevados de TLR2. Ademais, a ativao do TLR2 nos queratincitos leva a uma maior expresso de calicrenas e atividade
de protease.

Como gatilho para o TLR2, a maioria dos autores estabelece uma ligao direta e outra indireta do aumento
do TLR2 e maior sensibilidade de receptor com uma associao significativa entre o desenvolvimento da roscea
e a densidade da infestao por D. folliculorum. Possivelmente, a quitina liberada desses caros poderia servir de
gatilho para o TLR2 nos queratincitos e ligar o Demodex
a uma atividade aumentada de protease e inflamao
produzida por catelicidina na roscea.
Anlises de transcriptoma demonstram um aumento significativo de vrias calicrenas, incluindo a KLK5, que podem
ser induzidas por traumatismos, estmulos fsicos e grandes quantidades de agentes microbianos, indicando que
as KLKs, proteases e receptores ativados por proteases
seriam um sistema adicional da imunidade inata para sentir o perigo induzido pelos fatores-gatilho da roscea.
Juntas, essas observaes potencialmente identificam uma complexa cascata pr-inflamatria envolvendo
Demodex ou outros microrganismos, TLRs, catelicidina e,
possivelmente, outras PAMs, bem como proteases e inibidores de proteases na patognese da roscea.

Imunidade adaptativa
A imuno-histoqumica combinada com anlises monomtricas das formas eritmato-telangiectsica, papulopustulosa e fimatosa indica que clulas T helper CD4+
tipo 1, macrfagos e mastcitos so as clulas imunes
predominantemente ativadas na roscea. Mesmo em
estgios iniciais, a roscea j se apresenta como uma
doena inflamatria mediada por clulas (Th1) com o
recrutamento de macrfagos e mastcitos, mas sem aumento do nmero de clulas de Langerhans, eosinfilos
ou clulas natural killer (NK). Aquelas clulas tambm representam o infiltrado das ppulas presentes no subtipo
papulopustuloso, mas como anteriormente relatado, j se
apresentam em grande nmero nos quadros eritmato-telangiectsicos. Os linfcitos B so ativados na roscea
fimatosa e, algumas vezes, nas formas papulopustulosas.
Tudo isso indica que o sistema imune adaptativo, representado por clulas Th1 numa fase bastante precoce e
em todos os subtipos, com clulas B ou plasmcitos

presentes apenas nos quadros fimatosos e ocasionalmente nos papulospustulosos tambm possui um papel significativo na fisiopatologia da roscea. Contudo, o
mecanismo pelo qual a imunidade inata e a adaptativa se
conectam uma questo para pesquisas futuras.

Interaes neuroimunes
Pacientes com roscea podem apresentar predisposio
gentica ou mutao de ganho de funo em um receptor
envolvido na regulao neurovascular e sensao dos fatores-gatilho da roscea (seja superexpresso ou superestimulao de receptor de potencial transitrio), que resultam em
liberao de neuropeptdeos (caracterizados por flushing e
edema) seguidos de eritema transitrio ou persistente e recrutamento de clulas no local da inflamao.

Alteraes neurovasculares
Acredita-se que disfuno neurovascular teria um papel fundamental na fisiopatologia da roscea e seria ativada
por fatores desencadeantes. A ativao de arterolas pr-capilares resulta em vasodilatao (com flushing e eritema),
enquanto a ativao de vnulas ps-capilares ocasionaria
o vazamento de protena (edema) e o recrutamento de
leuccitos atravs da maior produo de seletinas e molculas de adeso celular. Em contraste, mediante o estmulo
de fatores de crescimento ou estmulos externos, vasos
sanguneos podem crescer em nmero (angiognese).
Nveis elevados de fator de crescimento endotelial vascular
A (VEGF-A), bem como o aumento da angiognese, tm
sido relatados na pele lesional dos pacientes com roscea.
Expanso dos vasos linfticos foi observada em todos os
trs subtipos de roscea, mas nenhuma linfangiognese.
Tambm se verificou um aumento do nmero de
mastcitos prximos a nervos sensoriais no mielinizados, vasos sanguneos e miofibroblastos. A presena de
mastcitos, apesar da no responsividade dos pacientes
ao uso de anti-histamnicos, sugere o envolvimento de
outros mediadores produzidos por essas clulas, incluindo metablitos de lipdeos ou proteases, por exemplo.
Como se tem demonstrado que a inibio da ativao dos vasos sanguneos no exerce efeitos anti-infla5

matrios e a vasoconstrio via ativao dos receptores

a2-adrenrgicos (por exemplo, brimonidina, oximetazolina) das clulas de msculo liso das artrias e arterolas resulta em melhora do flushing na roscea, pode-se
esperar um efeito teraputico benfico secundrio ao
controle da vasodilatao e da ativao vascular.

Exposio crnica aos raios ultravioleta

Apesar de a exposio aguda aos raios UV ser um
reconhecido fator desencadeante de roscea, ainda no
est esclarecido quanto de exposio crnica contribuiria para a fisiopatologia da doena, especialmente porque
o fotodano no um sinal caracterstico em pacientes
com roscea inicial apresentando flushing transitrio.
Se o fotodano crnico uma causa primria ou um sin-

toma secundrio em muitos pacientes com roscea, tal

fato ainda necessita de estudo.

Alteraes fimatosas na roscea

O estgio tardio da roscea fimatosa caracterizado por
fibrose da pele e alteraes fimatosas, mesmo sem sinais clnicos de eritema, ppulas ou pstulas inflamatrias. Aparentemente, vrios receptores para citocinas, quimiocinas, fatores
de crescimento e/ou proteases esto envolvidos na mudana
de um estgio inflamatrio para doena fibrtica. O aumento do nmero de fibroblastos e mastcitos e o incremento
da produo de metaloproteinases (especialmente MMP-9
e MMP-2) e serina-proteases, superexpresso de TGF-1 e
TGF-2, bem como a ativao de queratincitos e macrfagos,
parecem estar envolvidos na inflamao e fibrose.

Consideraes finais
Apesar das novas descobertas sobre a fisiopatologia da roscea, muito ainda h para se investigar. Predisposio gentica, comunicao entre o sistema nervoso da pele e o sistema imune inato, contribuio
do sistema imune adaptativo, regulao da dilatao de vasos sanguneos e linfticos, como ocorre com
o controle da ativao dos fibroblastos, consequncias da ativao dos queratincitos, papel do supercrescimento bacteriano intestinal, entre outros, so um campo vasto e fascinante para o entendimento
dessa doena e que permitir desenvolver novas terapias para o seu ainda limitado arsenal teraputico.

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