11/05/16

Mestrado Integrado em
Cincias Farmacuticas

Farmacologia I
11 Aula TP
Joo Paulo Capela
Professor Auxiliar
joaoc@ufp.edu.pt
Farmacologia I
Joo Capela

Sumrio
3. Farmacologia Clnica
3.1.Ciclo conducente aprovao e introduo de
medicamentos no mercado. A investigao prclnica e as diversas fases dos ensaios clnicos. Os
objectivos e legislao aplicvel aos ensaios
clnicos. Artigos cientficos de ensaios clnicos.
3.2.Reaces adversas a medicamentos e
farmacovigilncia.
Resoluo de fichas formativas.
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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO

Fases de um projecto para

colocao de um frmaco no
mercado:
1.
2.
3.

Descoberta do frmaco
Desenvolvimento pr-clnico
Desenvolvimento clnico

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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO

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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO

Estudos Pr-clnicos
Aps a descoberta de uma molcula
com potencial, a indstria efectua testes
iniciais em culturas de clulas, tecidos,
rgos e animais (rato, coelho, co).
- Testes farmacolgicos
- Testes toxicolgicos
- Testes farmacocinticos
- Desenvolvimento galnico
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ENSAIOS CLNICOS
Depois de se provar a EFICCIA e ausncia de
TOXCICIDADE em ensaios in vitro e in vivo efectuados
no desenvolvimento pr-clnico que se avana para
ensaios em HUMANOS (FARMACOLOGIA CLNICA).
necessrio pedir a aprovao s autoridades
regulamentares para efectuar ensaios em humanos
as autoridades podem exigir mais ensaios antes da
autorizao.

Desenvolvimentos clnico
engloba os ENSAIOS CLNICOS
que se dividem em 4 fases.
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ENSAIOS CLNICOS
Fase I - Fase de Segurana
Pequeno grupo de voluntrios
saudveis (20-80 pessoas)
Vrios parmetros avaliados:
Parmetros farmacocinticos
preliminares
Segurana do frmaco efeitos
txicos
Tolerabilidade sintomas
desagradveis
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ENSAIOS CLNICOS
Fase II - Fase de Eficcia
Grupos de doentes (100-300)
Estabelecer eficcia e segurana
na prtica clnica
Define-se a posologia a utilizar na
clnica
Clarificar a relao dose/resposta
Muitos potencias frmacos so
abandonados nesta fase

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ENSAIOS CLNICOS
Fase III - Fase de Utilidade
Comparada
Estudo num nmero alargado de doentes
(1000 a 3000) efectuados em todo o
mundo
Balano de eficcia/segurana a curto e a
longo prazo
Determinar se em relao aos frmacos j
existentes existe alguma vantagem
teraputica
No final da fase III a empresa solicita a
Autorizao de Introduo no Mercado
(AIM)
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ENSAIOS CLNICOS
Fase IV - Fase de Ps-Comercializao
ou de Farmacovigilncia
Estudos clnicos j com o medicamento no
mercado, aps concesso do AIM
Medicamento sujeito Farmacovigilncia.
Apesar dos testes anteriores
comercializao, muitas reaces adversas
podem no ter sido detectadas, da que se
faa permanentemente a
FARMACOVIGILNCIA!
O AIM pode ser revogado pelas autoridades
a qualquer altura, caso surjam novos dados
que o justifiquem
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ENSAIOS CLNICOS
TIPOLOGIAS DE ENSAIOS CLNICOS

Aleatrio (Randomizao) Um mtodo atravs do qual atribudo aos

participantes do estudo um grupo de tratamento de forma aleatria.

Aberto Um estudo no qual tanto o mdico como o paciente sabem qual o

tratamento que o paciente est a efectuar.

Cego Ensaios nos quais os participantes no sabem em que grupo de

tratamento esto inseridos at concluso do estudo, mas os mdicos sabem.

Duplamente cego Nem os pacientes nem os investigadores sabem quais os

participantes que esto a tomar o tratamento em estudo ou aqueles a efectuarem
o tratamento standard ou placebo.

Multicntrico Estes so ensaios nos quais so utilizados protocolos de

investigao idnticos em vrios locais ou centros de ensaio.
Multinacional Os ensaios so conduzidos em vrios pases.

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ENSAIOS CLNICOS
CRITRIOS de elegibilidade
para ensaios clnicos
Os participantes tm que
reunir determinadas
condies definidas pelo
ensaio clnico antes de
poderem entrar no estudo.
Grupo de interveno
grupo que toma o novo frmaco
experimental
Grupo de controlo grupo
que toma o tratamento standard
ou, se no existir outro
tratamento, um placebo
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ENSAIOS CLNICOS
Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as
adjunctive treatment in adults with refractory
partial-onset seizures: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group phase III
study.

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Exemplo de um
ensaio clnico
de Fase III

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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO
Entidades Reguladoras dos Medicamentos
Na Unio Europeia
q Agncia Europeia do Medicamento (EMA)
Em Portugal
q Instituto Nacional da Farmcia e do
Medicamento (INFARMED)
Nos Estados Unidos da Amrica
q Food and Drugs Administration (FDA)
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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO
Introduo de Medicamento no Mercado
Pedido EMA de AIM (Processo centralizado)
Pedido ao INFARMED de AIM (Processo Nacional)

Documentao necessria
Documentao farmacutica, farmacolgica, toxicolgica e clnica
Resumo das caractersticas do medicamento RCM
Folheto Informativo FI
Renovao da AIM de 5 em 5 anos
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CICLO CONDUCENTE APROVAO E

INTRODUO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO
Custos de desenvolvimento e introduo de novos frmacos no mercado

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REACES ADVERSAS
FARMACOVIGILNCIA

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REACES ADVERSAS
Reaco Adversa a Medicamentos (RAM)
Resposta prejudicial e indesejada a um
medicamento, que ocorre com doses habitualmente
usadas para profilaxia, diagnstico ou tratamento
e para a qual existe um nexo de causalidade entre
a ocorrncia adversa/medicamento. (OMS)
Alterao da definio de Reaco Adversa segundo a nova directiva
europeia (Directiva 2010/84/EU):

Qualquer reaco nociva e involuntria a um medicamento

erros teraputicos
utilizao off lable
sobredosagem
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REACES ADVERSAS
Classificao das RAM
RAM Grave

Causa a morte
Pe a vida em risco
Motiva ou prolonga hospitalizao
Resulta em incapacidade persistente ou significativa
Causa anomalia congnita ou malformao

RAM Inesperada
Qualquer reaco adversa no referida no Resumo das
Caractersticas do Medicamento (RCM);
Consideram-se tambm inesperadas: RA de natureza,
intensidade ou evoluo distintas das referidas no RCM
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REACES ADVERSAS
Classificao das RAM TIPO A e B
Tipo A (Augmented)
Relacionadas com o efeito farmacolgico do
frmaco
So efeitos previsveis e o seus mecanismos so
normalmente conhecidos

Resultantes de um efeito farmacolgico

desejado mas exagerado de um frmaco

Ansioltico pode causar sonolncia

Anticoagulante pode desencadear hemorragias
Insulina provoca choque hipoglicmico
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REACES ADVERSAS
Classificao das RAM TIPO A e B
Tipo A (Augmented)

Resultantes de um efeito farmacolgico no

desejado mas paralelo

Pode ser visto em doses teraputicas ou em

sobredosagem
Podem resultar da estimulao de outros receptores no
relacionados com o efeito farmacolgico principal
AINEs leso e ulcerao gstrica
Antidepressivos perda da libido
Citostticos perda de cabelo
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REACES ADVERSAS
Classificao das RAM TIPO A e B
Tipo B (Bizarre)
No relacionadas com o efeito farmacolgico do frmaco

Mecanismos nem sempre so conhecidos - imprevisveis

Podem ter origem nos metabolitos do frmaco ou so de
natureza imunolgica
Existem indivduos geneticamente mais susceptveis

Imunolgicas uma alergia ou hipersensibilidade

Penicilina pode desencadear uma reaco anafiltica

Idiossincrticas Efeito inesperado do frmaco que por

norma grave e que ocorre numa pequena percentagem de
indivduos

Clozapina pode conduzir a agranulocitose

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REACES ADVERSAS
RAM Grave
q Leso e morte celular induzida por
frmacos
Ex. Hepatotoxicidade e Nefrotoxicidade

q Mutagnese e Carcinognese
q Teratognese
q Reaces alrgicas a frmacos

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REACES ADVERSAS
Leso e morte celular induzida por frmacos:
Hepatotoxicidade e Nefrotoxicidade
A leso/morte celular induzida por frmacos geralmente
causada pelos metabolitos reactivos do frmaco
Envolve danificao de macromolculas ou dano mitocondrial
Hepatotoxicidade
Hepatcito um alvo preferencial devido s enzimas presentes
que permitem as reaces enzimticas de metabolizao
Local de acumulao de metabolitos txicos
Paracetamol
Halotano

Nefrotoxicidade
Local alvo devido excreo do frmaco e metabolitos
Leso nos vasos sanguneos ou clulas renais
Nefrite dos AINEs
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REACES ADVERSAS
Mutagnese e Carcinognese
Mutagnese alterao do gentipo de uma clula que
se transmite para a clula filha (certos tipos de mutao
resultam em carcinognese)
Carcinognese formao de tumores
Todos os frmacos so testados quanto capacidade
mutagnica e carcinognica
Testes in vitro clulas ou bactrias em cultura
Testes in vivo animais

Raros so os frmacos que sendo mutagnicos e

carcinognicos se encontrem aprovados para uso clnico.
Excepo - Frmacos citostticos potencialmente mutagnicos e
carcinognicos
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REACES ADVERSAS
Teratognese
Efeitos dos xenobiticos
(noemadamente frmacos) aos quais
o feto ou embrio esto expostos
durante o perodo de gravidez, que
resultem em alteraes no normal
desenvolvimento fetal ou embrionrio
ou, ainda, aps o nascimento.
Todos os frmacos antes de serem
colocados no mercado tm de fazer
testes de teratogenecidade em
animais (um roedor e um no-roedor)

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REACES ADVERSAS
Teratognese
Susceptibilidade aco dos
teratognicos superior nas
primeiras 12 semanas de gestao
(3 meses)

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REACES ADVERSAS
Teratognese

Nem sempre possvel estabelecer um nexo de causalidade

entre o uso do frmaco durante a gravidez e alterao no feto
ou na criana
Para muitos frmacos no h dados suficientes referentes a
estudos com humanos que permitam concluir da
teratogenecidade do frmaco

Categorias de risco - FDA

Categoria A segurana demonstrada em estudos

Categoria B - ausncia de risco fetal, demonstrada em
experimentao animal ou em estudos humanos;
Categoria C - risco fetal em humanos desconhecido, por
falta de estudos alargados, mas a necessidade de uso
pode justificar o risco;
Categoria D - evidncia fetal em animais, mas a
necessidade de uso pode justificar o risco;
Categoria X - nocivo para o feto; o risco ultrapassa o
benefcio e, portanto, est contraindicado na gravidez.
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REACES ADVERSAS

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REACES ADVERSAS
Reaces alrgicas a frmacos
Podem ser mediadas por anticorpos ou por clulas
As reaces de hipersensibilidade ou de carcter
imunolgico
Podem ter um inicio retardado, ocorrendo dias aps a toma do
frmaco
Pode existir sensibilizao e numa toma subsequente gerar uma
reaco mais exacerbada

Manifestaes clnicas

Choque anafiltico penicilina

Hepatotoxicidade alrgica halotano
Erupes cutneas AINEs
Lpus eritematoso sistmico - procainamida
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FARMACOVIGILNCIA
Funo principal, a deteco, registo e avaliao das
reaces adversas a medicamentos e dispositivos
mdicos, com o objectivo ltimo da sua preveno.

Reaco Adversa Medicamentosa (RAM)

Muitos efeitos adversos dos frmacos s so registados

aps entrada em comercializao do mesmo
Uma das grandes limitaes dos ensaios clnicos a quase total
impossibilidade de detectar reaces raras e muito raras, que
ocorrem em menos de 1/10.000 pessoas tratadas.

O sucesso dos sistemas de farmacovigilncia esto

altamente dependentes da participao activa dos
profissionais de sade

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FARMACOVIGILNCIA

http://ufn.med.up.pt/
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Questes!!!

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