28

A hipfise e o

crtex supra-renal

ill

Consideraes gerais 420

A glndula hipfise 420
Hipfise anterior (adenohipfise) 420
Hormnios hipotalmicos 421
Hormnios da adenohipfise anterior 422
Neurohipfise 425

O crtex da supra-renal 427

Esterides da supra-renal 427
Novas diretrizes no tratamento com
glicocorticides 435

CONSIDERAES GERAIS
A hiffise e a glndula supra-renal so os principais
locais de sntese e liberao de hormnios que afetam
profundamente a bioqumica e a fisiologia de quase
todas as clulas e so cruciais para o entendimento das
aes de muitos frmacos antiinflamatrios e outros. A
hipfise controlada por hormnios
liberados a partir do hipotlamo, e o eixo
hipotlamo-hipofisrio, por sua vez, controla a
atividade da glndula supra-renal (e de outras
glndulas endcrinas). Na primeira parte deste
captulo, estudaremos o controle da funo hipofisria
por hormnios hipotalmicos e reveremos os papis
fisiolgicos e usos clnicos dos hormnios da hipfise
anterior e da posterior. A segunda parte do captulo
concentra-se nas aes dos hormnios da supra-renal e,
em particular, no efeito antiinflamatrio dos
glicocorticides. Este captulo deve ser lido em conjunto
com as sees relevantes dos Captulos 3 e 14.

A GLANDULA HIPFISE
A hipfise composta por trs estruturas diferentes, formadas a
partir de dois precursores embriolgicos diferentes. A adeno
hipfise e o lobo intermdio so derivados da endoderme da cavi
dade bucal, enquanto a neuro-hipfise derivada da ectoderme
neural. As principais partes da glndula, os lobos anterior e pos

420

terior, recebem aferncias neuronais independentes a partir do

hipotlamo, com o qual tm ntima relao funcional.

HIPFISE ANTERIOR (ADENOHIPFISE)

A hipfise anterior (adenohipfise) secreta vrios hormnios
cruciais para a funo fisiolgica normal. Neste tecido, h clu
las especializadas, tais como corticotrofos, lactotrofos (mamotrofos), somatotrofos, tireotrofos e gonadotrofos, que secretarr.
hormnios que regulam diferentes rgos endcrinos do corpc
(Tabela 28. 1). Entremeadas por estas, existem outros tipos celu
lares, incluindo as clulasfolculo-estreladas, que tm influncia
nutricional e regulatria sobre clulas endcrinas secretoras de
hormnios.
A secreo da adenohipfise amplamente regulada po:
"fatores"1 na verdade hormnios derivados do hipotlamo
e que chegam hipfise atravs da corrente sangunea. Os vaso
sanguneos que chegam ao hipotlamo se dividem, no tecido.
para formar uma rede de capilares, o plexo primrio (Fig. 28.1 (.
que se escoa para os vasos portais hipofisrios. Estes passam
pelo pedculo da hipfise para suprir um plexo secundrio dt
capilares na adenohipfise. Neurnios peptidrgicos no hipotilamo secretam vrios hormnios liberadores ou inibitrios diretamente nos capilares do plexo primrio (Tabela 28. 1e Fig. 28. 1
A maioriadestes regula a secreo de hormnios do lobo anteric:
embora os hormnios melancito-estimulantes (MSHs) sejar
secretados principalmente a partir do lobo intermdio.
Vias de retroalimentao (feedback) negativa entre os hormcnios do hipotlamo, a hipfise anterior e as glndulas endcrir._
perifricas regulam a liberao de hormnios estimuladores ;
atuam nas funes dos componentes individuais do sister .
endcrino como um conjunto funcional. Em vias longas
retroalimentao negativa, os hormnios secretados pelas gli:
dulas perifricas exercem aes regulatrias tanto no hipotlan
quanto na adenohipfise. Os mediadores das vias curta
retroalimentao negativa so hormnios da adenohipfise - .
agem diretamente no hipotlamo.
Os neurnios peptidrgicos do hipotlamo so influenciai
*
por outros centros do sistema nervoso central (SNC). Essa a ;
mediada por vias que liberam dopamina, noradrenalina, 5-hicr xitriptamina e peptdeos opiides, sendo que estes ltimos sl:
encontrados em elevada densidade no hipotlamo (Cap. 16 - C
controle hipotalmico da adenohipfise tambm exercido an-

A palavra "fator" foi usada originalmente em uma poca em que

estrutura e funo no eram conhecidas. Estes fatores so mensagem

levados pelo sangue e, portanto, hormnios. Entretanto, o termofa:

ainda que indevido, continua sendo usado.

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

28

Tabela 28. 1 Hormnios secretados pelo hipotlamo e pela adenohipfise

Fator/hormnio hipotalmico
(e frmacos relacionados)

Hormnio relacionado adeno

hipfise (e frmacos relacionados)

Principais efeitos de hormnio da adenphipfise

Fator de liberao de corticotrofina

Hormnio adrenocorticotrfico
(corticotrofina, tetracosactina)

Estimula a secreo dos hormnios do crtex da supra-renal

(principalmente glicocorticides); mantm a integridade do
crtex da supra-renal

Hormnio de liberao de
tireotrofina (TRH, protirrelina)

Hormnio estimulante da tireide

(tireotrofina)

Estimula a sntese e secreo dos hormnios da tireide: tiroxina e

triiodotironina; mantm a integridade da glndula tireide

Fator de liberao do hormnio

do crescimento

Hormnio do crescimento (somatotrofina)

Regula o crescimento, em parte diretamente e em parte por induzir

a liberao de somatomedinas pelo fgado ou outros tecidos;
aumenta a sntese protica, aumenta a glicemia, estimula a liplise

Fator de inibio da liberao de hormnio Hormnio do crescimento

do crescimento (somatostatina, octreotida)

Igual ao descrito acima

Hormnio de liberao das gonadotrofinas

(GnRH, somatorrelina, sermorrelina)

Estimula o crescimento do vulo e do folculo de Graaf na mulher e

a gametognese no homem; junto com o LH, estimula a secreo
de estrgeno ao longo do ciclo menstrual e de progesterona na
segunda metade do ciclo
Estimula a ovulao e o desenvolvimento do corpo lteo; junto com
o FSH, estimula a secreo de estrgeno e progesterona no ciclo
menstrual; no homem, regula a secreo de testosterona

Hormnio folculo-estimulante
(FSH; Cap. 30)

Hormnio luteinizante (LH) ou hormnio

estimulante das clulas intersticiais
(Cap. 30)
Fator inibidor da liberao de prolactina
(provavelmente dopamina)

Prolactina

Junto com outros hormnios, a prolactina promove o

desenvolvimento do tecido mamrio durante a gravidez; estimula a
produo de leite no perodo ps-parto

Fator de liberao de prolactina

Prolactina

Igual ao descrito acima

Fator de liberao do hormnio

melancito-estimulante (MSH)

a-, p-ey-MSH

Promove a formao de melanina, o que leva ao escurecimento da

pele; o MSH antiinflamatrio e ajuda a regular a alimentao

Fator inibidor da liberao de MSH

a-, (3- e y-MSH

Igual ao descrito acima

vs da via dopaminrgica tbero-hipofisria, cujos neurnios

ficam justapostos ao plexo primrio de capilares (Cap. 32). A
dopamina secretada diretamente na circulao portal hipofisria
chega adenohipfise atravs do sangue.

HIPOTALAMO

Neurnios
peptidrgicos e
dopaminrgicos

Trato
-exo capilar

primrio
Artria

Vasos portais longos

hipotlamohipofisrio

HORMNIOS HIPOTALMICOS

Lobo
intermdio

A secreo dos hormnios da adenohipfise regulada por, pelo

menos, seis conjuntos dzfatores liberadores que se originam no
hipotlamo. Estes esto listadosnaTabela 28. 1e so descritos em
maior detalhe adiante. Alguns so usados clinicamente para diag
nstico e tratamento, enquanto outros so teis como ferramen
tas de pesquisa. Muitos destes hormnios do tipo "fator liberador" tambm funcionam como neurotransmissores ou neuromoduladores em outros locais do SNC (Cap. 32).

NEURO

HIPFISE

Plexo capilar.
secundrio

ADENO
HIPFISE

Efluxo venoso

Artria

Efluxo
venoso

Fig. 28.1 Diagrama esquemtico das relaes

vasculares e neuronais entre o hipotlamo, a
neurohipfise e a adenohipfise. Os principais vasos portais
oara a adenohipfise ficam no pedculo hipofisrio e originam-se do
plexo primrio no hipotlamo, mas alguns (os vasos portais curtos)
originam-se do leito vascular da neurohipfise (no mostrado).

_ ___ J

FATOR DE LIBERAO DO HORMNIO DE

CRESCIMENTO (SOMATORRELINA)
O fator de liberao do hormnio do crescimento (GHRF) um
peptdeo com 40-44 resduos de aminocidos. Um anlogo, a
sermorrelina, foi introduzido como teste diagnstico para
secreo de hormnio de crescimento. Aprincipal ao do GHRF
est resumida na Figura 28.2. Quando administrada por via intra-

421

28

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

venosa, subcutnea ou intranasal (geralmente usada a primei

ra), ocasiona secreo do hormnio de crescimento em minutos
e concentraes mximas em 60 minutos. A ao seletiva para
os somatotrofos na adenohipfise, e nenhum outro hormnio da
hipfise afetado. Efeitos adversos so raros.

SOMATOSTATINA
A somatostatina um peptdeo de 14 resduos de aminocidos.
Elainibe a liberao do hormnio de crescimento e do hormnio
estimulador da tireide (TSH, tireotrofina) da adenohipfise
(Fig. 28.2), alm da liberao de insulina e glucagon pelo pn
creas; ela tambm diminui a liberao da maioriados hormnios
gastrintestinais e reduz a secreo gstrica de cido e a secreo

O hormnio hipotalmico de liberao da tireotrofina (TRH

induz a liberao de TSH da adenohipfise. A protirrelina um
TSH sinttico, usado no diagnstico de alteraes da tireide
(Cap. 29). Quando administrada por via intravenosa em indiv
duos normais, ela causa aumento na concentrao plasmtica de
TSH, mas em pacientes com /z/p/tireoidismo a resposta dimi
nudaporque a concentrao de tiroxina elevada no sangue causa
efeito de retroalimentao (feedback) negativa na adenohipfise.
No /i//wtireoidismo ocorre o oposto, pois hdefeito intrnseco na
tireide em si.

FATOR DE LIBERAO DA CORTICOTROFINA

pancretica.
Aoctreotida um anlogo da somatostatina de ao prolon
gada (veja tambm Cap. 26 e Cap. 5 1). usada no tratamento de
tumores secretores de peptdeo intestinal vasoativo, tumores carcinides (Cap. 12),glucagonomas e muitos adenomas da hipfi
se. Tambm tem papel no tratamento da acromegalia (condio
em que h excesso de secreo de hormnio do crescimento no
adulto) e do sangramento de varizes esofgicas. Geralmente, a
octreotida administrada por via subcutnea. O pico da ao
ocorre em 2 horas, e o efeito supressor permanece por 8 horas.
Os efeitos adversos incluem dor no local da injeo e distr
bios gastrintestinais. Tambm h relatos de clculos biliares e
hiperglicemiaps-prandial, e, em poucos casos, ocorreu hepati

O fator liberador de corticotrofina (CRF corticotrophin-releasingfactor) um peptdeo que estimula a liberao do hormnio
adrenocorticotrfico (ACTH, corticotrofina) e (3-endorfina da
adenohipfise. O CRF age em sinergia com o hormnio antidiurtico (ADH; arginina-vasopressina), e tanto sua ao, como sua
liberao so inibidos pelos glicocorticides (Fig. 28.4, adiante ) .
Preparaes sintticas so usadas para testar a capacidade da
hipfise em secretar ACTH e para avaliar se a deficincia de
ACTH causada por defeito na hipfise ou no hipotlamo.
Tambm so usadas para avaliar a funo hipotlamo-hipofisru
aps o tratamento da sndrome de Cushing (Fig. 28.7, adiante).

aguda.
A lanreotida tem efeitos semelhantes, mas tambm usada
no tratamento de tumores da tireide.

HORMNIO DE LIBERAO
DAS GONADOTROFINAS

te

Lanreotrida
GHRF

Somatostatina

SermorrelinaJ

Q f
Adenohipfise

HORMONIOS DA ADENOHIPOFISE

T1

Os principais hormnios da adenohipfise esto assinalados n.

Tabela 28. 1. As gonadotrofinas so abordadas no Captulo 30. t
o TSH, no Captulo 29. Os outros so estudados adiante.

Octreotida

<

O
/

<$>

(Somatotrofina

HORMNIO DO CRESCIMENTO
(SOMATOTROFINA)

Hormnio do
crescimento

Fgado

<+>

O hormnio de liberao das gonadotrofinas (ou do hormni

luteinizante) um decapeptdeo que estimula a liberao do hor
mniofolculo-estimulante e do hormnio luteinizante. Tambr.
existe como uma preparao chamada de gonadorrelina. Su
principal utilidade clnica no tratamento da infertilidade, e suai
aes so descritas no Captulo 30.

Hipotlamo

IGF-1

Crescimento do tecido perifrico

Fig. 28.2 Controle da secreo do hormnio do

crescimento e suas aes. Os frmacos so mostrados em
caixas amarelas. GHRF, fator de liberao do hormnio do crescimento;

422

HORMNIO DE LIBERAO DA
TIREOTROFINA (PROTIRRELINA)

O hormnio do crescimento secretado pelos somatotrofos e e

hormnio hipofisrio mais abundante. Sua secreo elevada ::
recm-nascido, diminuindo aos 4 anos at um nvel intermec..
rio, que mantido at depois da puberdade. Em seguida, occr
outro declnio. Existem vrias preparaes recombinantes hormnio do crescimento, ou somatotrofina, para o tratamer
de alteraes do crescimento e outros problemas do desenvol mento (veja adiante).

Regulao da secreo
A secreo do hormnio do crescimento regulada pela a : - :
GHRF hipotalmico, modulado pela somatostatina, como
crito anteriormente e esquematizado na Figura 28.2. Um ;
mediadores da ao do hormnio do crescimento, ofator de c cimento semelhante insulina (IGF insulin-like growth ~
-

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

r)-l,que liberado pelo fgado (veja adiante), tem efeito inibirio sobre a secreo de hormnio do crescimento, por estimu_r a liberao de somatostatina do hipotlamo.
Assim como a secreo de outros hormnios da adenohipfie. a liberao do hormnio do crescimento pulstil, e sua con:entrao plasmtica pode variarem 10 a 100 vezes. Essa oscila
ro ocorre repetidamente durante o dia e a noite e reflete a din
mica do controle hipotalmico. O sono profundo um estmulo
? otente da secreo de hormnio do crescimento, particularmen:e em crianas.

Aes
D principal efeito do hormnio do crescimento (e de seus anlo
gos) estimular o crescimento normal; dessa forma, ele afeta
- .-rios tecidos, agindo em conjunto com outros hormnios secredos pela tireide, pelas gnadas e pelo crtex da supra-renal.
I
ie estimula a produo heptica dos IGFs tambm chamados
:e somatomedinas que medeiam a maioria de suas aes ana: lias. Os receptores de IGF- 1 (o principal mediador) existem
:m vrios tipos celulares, inclusive hepatcitos e adipcitos.
O hormnio do crescimento estimula a captao de amino.:Jos e a sntese protica, especialmente no msculo esqueltico.
I IGF- 1 atua como mediador de muitos desses efeitos anabli:os, agindo no msculo esqueltico e tambm nas cartilagens das
:rfises dos ossos longos, influenciando, dessa forma, o cresci
mento sseo.

Alteraes da produo e uso clnico

deficincia do hormnio do crescimento resulta no chamado
\:nismo hipofisrio. Nesta condio, que pode resultar da falta
GHRF ou de falha na produo ou ao de IGF, as propores
rmais do corpo so mantidas. O hormnio do crescimento
_ ado terapeuticamente em pacientes (geralmente crianas) com
_;icincia deste hormnio e com baixa estatura associada sn
drome de Turner. Tambm pode ser usado para corrigir insufi. ncia renal crnica em crianas. Pode-se alcanar um cresci-.ento linear satisfatrio pela administrao de somatotrofina
r via subcutnea seis a sete vezes por semana, sendo o trata~ento mais bem sucedido se iniciado precocemente. Os seres
- jmanos no so sensveis ao hormnio do crescimento de
_tras espcies; portanto, clinicamente, deve-se utilizar o hornio do crescimento humano.No passado, o hormnio era obtido
.r cadveres humanos, o que levou disseminao da doena de
T-eutzfeldt-Jacob, uma alterao neurodegenerativa mediada
- r um prion (Cap. 35). Hoje, o hormnio do crescimento huma- : preparado pela tecnologia do DNA recombinante, o que
: ita o risco de contaminao por prions.
A produo excessiva de hormnio do crescimento em crian:i resulta no gigantismo. A produo excessiva em adultos, que
r:-ralmente resultado de um tumor hipofisrio benigno, resulta
acromegalia, patologia em que h aumento principalmente
estruturas da face, das mos e dos ps. O agonista de dopami_ bromocriptina e a octreotida podem melhorar esta condio,
-as o tratamento efetivo requer remoo ou irradiao do tumor.
-

-ROLACTINA

- prolactina secretada na adenohipfise por clulas do tipo lac-

:rofos (mamotrofos). Essas clulas so abundantes na glndu.

e aumentam em nmero durante a gravidez, provavelmente

7 -la influncia dos estrgenos.

28

Regulao da secreo
A secreo da prolactina se mantm sob controle inibitrio tni
co pelo hipotlamo (Fig. 28.3 e Tabela 28. 1 ), e o mediador inibi
trio a dopamina (atuando nos receptores D2 dos lactotrofos). O
principal estmulo para a liberao a suco; em ratos, o odor e
o sons emitidos por filhotes famintos tambm so desencadean
tes eficazes. Os reflexos neurais da mama podem estimular a
secreo, pelo hipotlamo, do(s) fator(es) liberador(es) de pro
lactina, como o TRH e a ocitocina. Os estrgenos aumentam
tanto a secreo de prolactina quanto a proliferao de lactotro
fos, atravs da liberao do neuropeptdeo galanina por um sub
grupo de lactotrofos. Antagonistas de dopamina (usados princi
palmente como frmacos antipsicticos; Cap. 38) so estimulan
tes potentes da liberao de prolactina, enquanto agonistas como
a bromocriptina (veja adiante e tambm nos Caps. 12, 35 e 38)
suprimem a liberao de prolactina. A bromocriptina tambm
usada no parkinsonismo.

Aes
H pelo menos trs subtipos especficos de receptores que se
ligam prolactina,e esses receptores no so encontrados apenas
na glndula mamria, mas se distribuem amplamente pelo corpo,
inclusive no crebro, ovrios, corao e pulmes. A principal
funo da prolactina nas mulheres o controle da produo de
leite.No parto,quando cai o nvel de estrgenos no sangue, a con
centrao de prolactina se eleva e a lactao iniciada. A manu
teno da lactao depende da suco, que estimula secreo
reflexa de prolactina por vias neurais, levando a aumento de 10 a
100 vezes em 30 minutos.
Juntamente com outros hormnios,a prolactina responsvel
pela proliferao e diferenciao do tecido mamrio durante a
gravidez. Ela inibe a liberao de gonadotrofinas e/ou a resposta
dos ovrios a esses hormnios trficos. Essa uma das razes
pelas quais a ovulao em geral no ocorre durante a amamenta-

Hipotlamo

?PRF

{[

Cabergolina

?TRH

PRIF
(dopamina)

Bromocriptina
Antagonistas

de dopamina
VA. \J\J

0
Adenohipfise
i
i
i

Reflexo
de suco

Prolactina

"

Glndulas mamrias
Fig. 28.3 Controle da secreo de prolactina. Os
frmacos so mostrados em quadros amarelos. PRF, fator de liberao
de prolactina; PRIF, fator inibidor da liberao de prolactina; TRH,
hormnio de liberao de tireotrofina.

423

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

o, e acredita-se que este seja um mecanismo contraceptivo

natural.
De acordo com uma hiptese bastante tentadora, a elevada con
centrao de prolactina no perodo ps-parto reflete sua funo bio
lgica como um hormnio "parental". O ato de cuidar da ninhada e a
atividade de construo de ninhos podem ser induzidos em aves,
camundongos e coelhos pela injeo dc prolactina. E interessante
pensar que possa existir uma ao semelhante em seres humanos,
embora isso seja apenas hipottico. A prolactina tambm exerce
outras acs aparentemente no relacionadas, inclusive o estmulo
mitognese em linfcitos. H evidncias de que isso possa exercer
papel na regulao de respostas imunolgicas.

Hipotlamo

CRF

ADH
Ala longa de
retroalimentao
(feedback) negativa

Adenohipfise

Ala curta de
retroalimentao
(feedbacty negativa

ACTH

Modificao da secreo de prolactina

exogeno

A prolactina, especificamente, no usada clinicamente. A bromocriptina, que estimula os receptores de dopamina usada para
reduzir a secreo excessiva de prolactina (p. ex., resultante de
prolactinomas). Ela bem absorvida por via oral, e as concentra
es mximas ocorrem depois de 2 horas. As reaes adversas
incluem nusea e vmitos. Tambm pode ocorrer tontura, consti
pao e hipotenso postural. A carbegolina um composto seme
lhante com efeitos semelhantes, e a quinagolida, por ter aes
semelhantes quelas dos agonistas dopaminrgicos derivados do
ergot, tambm pode ser usada no caso de hiperprolactinemia.

Metirapona
trilostana

O hormnio adrenocorticotrfico (corticotrofina) o hormnio

adenohipofisrio que controla a sntese c liberao dos glicocorticides do crtex da supra-renal (Tabela 28. 1 e p. 427). um
hormnio polipeptdico, com 39 resduos de aminocidos, deri
vado do precursor pr-opiomelanocortina pelo processamento
proteoltico sequencial. Detalhes da regulao da secreo de
ACTH so mostrados na Figura 28.4.
T Esse hormnio possui (junto com a cortisona) papel importante na
histria do tratamento da inflamao, devido ao trabalho de Hench e
seus colegas, na dcada de 1940, que observaram pela primeira vez
que ambas as substncias tinham efeitos antiinflamatrios em
pacientes com doena reumtica. Pensou-se que o efeito do ACTH
era secundrio ao estmulo do crtex da supra-renal, mas, curiosa
mente, o hormnio tambm tem aes antiinflamatrias por si s,
atravs da ativao de receptores macrofgicos (melanocortina) MC3
(Getting et al., 2002).

Atualmente, o hormnio adrenocorticotrfico em si no usado

com frequncia em tratamentos, pois seu efeito menos previs
vel que o dos corticosterides e pode levar formao de anticor
pos. A tetracosactina, um polipeptdeo sinttico que consiste
nos primeiros 24 resduos N-terminais do ACTH humano, tem as

Uso clnico da bromocriptina

Impedir a lactao
Tratara galactorria (/'. e., lactao no puerperal em ambos
os sexos), devida secreo emexcesso de prolactina.
Tratar tumores hipofisrios secretores de prolactina
(prolactinomas).
No tratamento do parkinsonismo (Cap. 35) e da
acromegalia.

424

Sistema renina-

Qfangiotensina

Crtex da
supra-renal

HORMONIO ADRENOCORTICOTROFICO

ACTH

Glicocorticides

Glicocorticides
exgenos (p. ex.,
prednisolona)

Aes perifricas
(metablicas,
antiinflamatrias,
imunossupressoras)

Mineralocorticides
Mineralocorticides
exgenos (p. ex.,
fludrocortisona)

Aes perifricas no
metabolismo de sais
e da gua

Fig. 28.4 Regulao da sntese e secreo dos

corticosterides da supra-renal.Aala longa de retroalimentao
(feedback) negativa mais importante que a ala curta (linhastracejadas).
0 hormnio adrenocorticotrfico (ACTH, corticotrofina) tem apenas
efeito mnimo na produo de mineralocorticides. Os frmacos so
mostrados em quadros amarelos. ADH, hormnio antidiurtico
(vasopressina); CRF, fator de liberao de corticotrofina.

mesmas desvantagens, mas usada amplamente, hoje em dia, n

lugar do ACTH, para avaliar a competncia do crtex da suprarenal (veja adiante).
A concentrao de ACTH no sangue reduzida pelos glico
corticides, o que consiste na base do teste de supresso po
dexametasona (p. 433).

Aes
A tetracosactina e o ACTH tm duas aes no crtex da supra
renal.

Estmulo da sntese e liberao de glicocorticides. Essa a

ocorre em minutos aps a injeo, e as principais aes biolc gicas so as dos esterides liberados.
Ao trfica nas clulas do crtex da supra-renal e regula
dos nveis de enzimas esteroidognicas mitocondriais impor-

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

tantes. Aperda desse efeito responsvelpela atrofia da supra
renal que resulta da administrao crnica de glicocorticides
(p. 429), o que suprime a secreo de ACTH.
j principal uso da tetracosactina no diagnstico de insuficin
cia do crtex da supra-renal. O frmaco injetado por via intra
muscular, e a concentrao de hidrocortisona medida no plas
ma por radioimunoensaio.

-ORMNIO MELANCITO-ESTIMULANTE (MSH)

I> peptdcos MSH, a-, [3- ey-MSH, so hormnios peptdicos com
semelhana estrutural ao ACTH e so derivados do mesmo precur- _ r. Em conjunto, esses peptdeos so denominados melanocorti~-is. pois sua primeira ao reconhecida foi o estmulo produo
zr melanina pelas clulas especializadas da pele, chamadas de
eiancitos. Dessaforma, eles tm papelimportante na determinaI
o da colorao do cabelo, da pele e na reao luzultravioleta.
O hormnio melancito-estimulante age nos receptores de
rlanocortina, dos quais cinco (MC,_5) foram clonados. So recepi:res associados protena-Q que ativam a sntese de AMP cclico
AMPc). A formao de melanina controlada pelo receptor MC,,
: :excesso de produo de a-MSH pode provocar proliferao
5malade melancitos, predispondo ocorrncia de melanoma.
.

As melanocortinas exibem vrios outros efeitos biolgicos. Por

exemplo, o a-MSH inibe a liberao de citocina (interleucina [IL]- 1 (3
s o fator de necrose tumoral a [TNFJ), reduz a infiltrao neutroflica e exibe atividade antiinflamatria e antipirtica. Os nveis de aMSH so elevados no lquido sinovial de pacientes com artrite reu
matide. Os receptores MC, e MC3 medeiam o efeito imunomodulaior do MSH. Vm sendo pesquisados agonistas desses receptores que
:enham potencial antiinflamatrio.

O hormnio estimulante de melancitos-y (MSH-y) aumenta a pres

so arterial, a frequncia cardaca e o fluxo sanguneo cerebral aps
njeo intraventricular cerebral ou intravenosa. Esses efeitos so
provavelmente mediados pelo receptor MC4. Ainjeo central de aMSH tambm causa alteraes no comportamento animal, como
intensificao do preparo para a atividade sexual e aumento da pr
pria atividade sexual, alm de reduo da procura por alimento.

Dois ligantes de receptores de melanocortina que existem natural

mente (protena sinalizadora agouti e peptdeo agouti-relacionado,
chamados em conjunto de agouti) foram descobertos em tecidos
humanos. So protenas que antagonizam competitivamente o efeito
io MSH nos receptores de melanocortina. Seu exato papel no orga
smo no conhecido.

Hormnio adrenocorticotrfico
corticotrofina) e esterides da
supra-renal

28

Adenohipfise e
hipotlamo

A adenohipfise secreta hormnios que regulam:

a liberao de glicocorticides do crtex da supra-renal
a liberao de hormnios da tireide
a ovulao na mulher e a espermatognese no homem
e a liberao de hormnios sexuais
crescimento
a estrutura e funo da glndula mamria
Cada hormnio da adenohipfise regulado por um fator
liberador hipotalmico especfico. Mecanismos de
retroalimentao (feedback) governam a liberao desses
fatores. As substncias disponveis para uso clnico incluem:
fator de liberao do hormnio do crescimento
(sermorrelina) e anlogos do hormnio do crescimento
(somatrem, somatotrofina)
fator de liberao de tireotrofina (protirrelina) e
hormnio estimulante da tireide (tireotrofina; usada
para testar a funo da tireide)
octreotida e lanreotida, anlogos da somatostatina, que
inibem a liberao de hormnio do crescimento
fator de liberao de corticotrofina, usado como mtodo
diagnstico
fator de liberao de gonadotrofina.

NEUROHIPOFISE
Aneuro-hipfise consiste, em grande parte, de terminaes de
clulas nervosas que se localizam nos ncleos supra-ptico e
paraventrculares do hipotlamo. Seus axnios formam o trato
hipotcilmico-hipofisrio, e as fibras terminam em terminaes
nervosas dilatadas em ntima associao com capilares na neurohipfise (Fig. 28. 1). Os peptdeos sintetizados nos ncleos hipotalmicos descem por esses axnios e penetram na neuro-hipfise, onde so armazenados e posteriormente secrctados na corren
te sangunea.
Os dois principais hormnios da neurohipfise so a ocitocina (que contrai a musculatura lisa do tero; Cap. 30) e o ADH
(tambm chamado de vasopressina; Caps. 19 e 24). Foram sinte
tizados vrios peptdeos semelhantes que variam em suas pro
priedades antidiurticas, vasopressoras e ocitcicas (estimulante
uterino).

0 hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) estimula a sntese

e a liberao de glicocorticides (p. ex., hidrocortisona) e
tambm de alguns andrgenos, do crtex da supra-renal.
0 fator liberador de corticotrofina do hipotlamo regula a
liberao de ACTH e regulado porfatores neurais e pelo
efeito de retroalimentao (feedback) negativa dos
glicocorticides plasmticos.
A liberao de mineralocorticides (p. ex., aldosterona) do
crtex da supra-renal controlada pelo sistema
renina-angiotensina.

HORMONIO ANTIDIURETICS

Regulao da secreo e papel fisiolgico

O hormnio antidiurtico liberado da neuro-hipfise tem papel
crucial no controle do contedo de gua do corpo atravs de sua
ao nas clulas da poro distal do nfron e nos tbulos coletores do rim (Cap. 24). Os ncleos hipotalmicos que controlam o
balano hdrico esto localizados prximos aos ncleos que sin
tetizam e secretam ADH.
Um dos principais estmulos para a liberao do ADH o
aumento da osmolalidade plasmtica (que produz sensao de

425

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

sede). A reduo do volume sanguneo circulante (hipovolemia)

outro estmulo, e, neste caso, o estmulo parte dos barorreceptores
do sistema cardiovascular ou da liberao de angiotensina. O dia
betes inspido uma condio em que grandes volumes de urina
diluda so produzidos em razo da secreo de ADH reduzida ou
ausente, ou da sensibilidade reduzida do rim ao hormnio.

Receptores do hormnio antidiurtico

Existem trs classes de receptores de ADH: V, , V2 e V3. Os recep
tores V2, associados adenilatociclase, medeiam suas principais
aes fisiolgicas no rim, enquanto os receptores V, e V3 esto
associados ao sistema fosfolipase C/inositol trifosfato.

Aes
Aes no rim
O hormnio antidiurtico liga-se aos receptores V2 na membra
na basolateral das clulas do tbulo distal e duetos coletores do
nfron. Sua principal ao no dueto coletor aumentar a taxa de
insero de canais de gua na membrana luminal, aumentando,
desta forma, a permeabilidade da membrana gua (Cap. 24).
Alm disso, ativa transportadores de uria e aumenta transitoria
mente a absoro de Na+, particularmente no tbulo distai.
Vrios frmacos afetam a ao do ADH. Antiinflamatrios
no-esteroidais e a carbamazepina aumentam os efeitos do
ADH, enquanto o ltio, a colchicina e os alcalides da vinca os
diminuem. Os efeitos destes dois ltimos agentes so secund
rios sua ao nos microtbulos,necessria ao deslocamento dos
canais de gua. A demeclociclina tem ao contrria do ADH e
pode ser usada para tratar pacientes com hiponatremia (e, portan
to, com reteno de gua) devida secreo excessiva de ADH.

Outras aes fora dos rins

O hormnioantidiurtico provoca a contrao da musculatura lisa,
particularmente no sistema cardiovascular, atravs da atuao nos
receptores V, (Cap. 19).A afinidade desses receptores pelo ADH
menor que a dos receptores V2, e os efeitos na musculatura lisa so
observados apenas com doses maiores do que aquelas que afeiam
os rins. O ADH tambm estimula a agregao plaquetria e a mobi
lizao de fatores de coagulao. No SNC, o ADH atua como neuromodulador e neurotransmissor. Quando liberado na "circulao
portal" da hipfise, promove a liberao de ACTH da adenohipfise pela ao nos receptores V3 (Fig. 28.4).

Aspectos farmacocinticos

426

O hormnio antidiurtico, assim como vrios anlogos, usado

clinicamente no tratamento do diabetes inspido e como vasocons
tritor. Os anlogos foram desenvolvidos para: (a) aumentar a dura
o da ao e (b) inverter a potncia entre os receptores V, e V2.
As principais substncias usadas so a vasopressina (o pr
prioADH: curta durao de ao, baixa seletividade por recepto
res V2, administrada por via subcutnea, intramuscular ou por
infuso intravenosa), a desmopressina (maior durao de ao,
seletividade por receptores V2 e, geralmente, administrada por
instilao [spray] nasal), a terlipressina (maior durao de ao,
ao vasopressora baixa, mas prolongada, e propriedades antidiurticas mnimas) e a felipressina (curta durao de ao; o
efeito vasoconstritor usado junto com anestsicos locais, tais
como prilocana, para prolongar a ao anestsica; Cap. 44).
A vasopressina rapidamente eliminada, com meia-vida
plasmtica de 10 minutos e curta durao de ao. O metabolis

mo realizado pelas peptidases teciduais, e 33% so eliminados

pelo rim. A desmopressina menos sujeita degradao pelas
peptidases, e sua meia-vida plasmtica de 75 minutos.
Vrios antagonistas c agonistas sintticos no peptdicos do ADH
foram sintetizados e so usados como instrumentos experimentais.
Vrios antagonistas de receptores V,, ativos por via oral, esto sendo
estudados para o tratamento da dismenorria (para uma reviso dos
antagonistas de receptores de ADH e seus possveis usos clnicos.
vejaThibonnier etal., 2001).

Efeitos adversos
Ocorrem poucos efeitos adversos se os peptdeos antidiurticos
so administrados por via intranasal em doses teraputicas.
embora a vasopressina administrada por via intravenosa possa
causar espasmo das artrias coronrias, levando angina.

OCITOCINA
A ocitocina discutida no Captulo 30.

Neuro-hipfise

Aneurohipfise secreta:

ocitocina (Cap. 30)

hormnio antidiurtico (vasopressina), que age nos
receptores V2 no tbulo distal do rim, aumentando a
reabsoro de gua, e, em concentraes mais
elevadas, nos receptores V-,, causando vasoconstrio.
Alm disso, estimula a secreo de hormnio

adrenocorticotrfico.
As substncias disponveis para uso clnico so a
vasopressina e os anlogos desmopressina e terlipressina.

Uso clnico do hormnio antidiurtico

(vasopressina) e anlogos

Diabetes inspido', lipressina, desmopressina.

Tratamento inicial de varizes esofgicas com sangramento:
vasopressina, terlipressina, lipressina. (Aoctreotida
um anlogo da somatostatina tambm usada, mas a

injeo direta de esclerosante por via endoscpica o

tratamento de escolha.)
Profilaxia de sangramentos no caso de hemofilia (p. ex.,
antes de extrao dentria): vasopressina, desmopressina
(pelo aumentada concentrao dofator VIII).
Afelipressina usada como vasoconstritor com
anestsicos locais (Cap. 44).
A desmopressina usada para o tratamento da enurese
noturna persistente em crianas maiores e adultos.

r
O CRTEX DA SUPRA-RENAL

ESTERIDES DA SUPRA-RENAL
As glndulas adrenais

situam-se acima dos rins e, por este motio. podem ser chamadas de glndulas supra-renais. Macros:opicamente, a glndula composta de duas partes: a medula,
que secreta catecolaminas (Cap. 9), e o crtex, que secreta os
esterides da supra-renal. O crtex, abordado nesta seo, pode
junda ser dividido, com base na histologia, em trs zonas concnricas: a zona glomerulosa (camada mais externa), que produz os
mineralocorticides, a zonafasciculada, que produz os glicocor.icides, e a zona reticular, a mais interna. Os principais esteriies das adrenais so aqueles com atividade mineralocorticide e
glicocorticide. Alguns esterides sexuais (principalmente
indrgenos) tambm so secretados por esta glndula, mas no
-ero abordados neste captulo.
Os mineralocorticides regulam o balano hdrico e eletrol::co, e o principal hormnio endgeno a aldosteronei. Os glico-orticides tm aes difusas no metabolismo intermedirio,
etando o metabolismo de carboidratos e de protenas, alm de
possurem potente efeito regulatrio em nossas reaes endge
nas de "defesa", como as respostas imunes inata e adquirida. A
-jpra-renal secreta uma mistura de glicocorticides, mas o prin
cipal hormnio nos seres humanos a hidrocortisona (tambm
chamada de Cortisol,o que causa confuso); em roedores, a corrxosterona predomina. As aes de mineralocorticide e glico
corticide no so completamente separadas nos esterides de
corrncia natural, sendo que alguns glicocorticides tm efeitos
significativos no balano hidroeletroltico. Na verdade, a hidro
cortisona e a aldosterona tm aes iguais nos receptores de
mineralocorticides, mas, nos tecidos sensveis a mineralocorti
cides, como o rim, a ao da 11fi-hidroxiesteride desidrogenae converte hidrocortisona em um metablito inativo, a cortiso:a:2 desta forma, protege o receptor de ativao inapropriada.
Com exceo da terapia de reposio (vejaadiante), os glicocordcides so mais comumente usados graas s suas propriedades
-ntiinflamatrias e imunossupressoras. Nessas circunstncias,
: 3das as suas aes metablicas e de outros tipos so considera
das como efeitos colaterais adversos. Foram desenvolvidos este
rides sintticos nos quais, at certo ponto, foi possvel separai- as
_es de glicocorticide das aes de mineralocorticide (Tabela
18.2), mas no foi possvel separaras aes antiinflamatrias das
utras aes dos glicocorticides.
A glndula supra-renal essencial vida, e animais que tive'im essa glndula retirada s so capazes de sobreviver sob con
dies rigorosamente controladas. Em seres humanos, a defi:incia na produo de corticosterides, chamada de doena de
Addison, caracteriza-se por fraqueza muscular, presso arterial
-aixa, depresso, anorexia, perda de peso e hipoglicemia. A
doena de Addison pode ter etiologia auto-imune ou pode resul:ir da destruio da glndula por condies inflamatrias crni:as, como tuberculose. Devido aos efeitos da retroalimentao
feedback) negativa que os glicocorticides exercem na libera-

- Estranhamente, nos estudos clssicos feitos por Hench e colaboradores

1949, foi demonstrado que a cortisona possui potente atividade
ruiinflamatria. A explicao para esta anormalidade aparente que
_ma isoforma da 1 1 (3-hidroxiesteride desidrogenase, presente em
guns tecidos, pode transformar novamente esse esteride em Cortisol
<?., hidrocortisona), restituindo, dessa forma, sua atividade biolgica.

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

o de ACTH, tambm ocorre produo reduzida de corticides

endgenos quando glicocorticides so administrados terapeuticamente por perodos prolongados. Isso pode resultar em sua
deficincia quando o tratamento interrompido e a razo pela
qual, no tratamento com glicocorticides, a administrao
reduzida progressivamente para permitir a recuperao da fun
o da adenohipfise.
Quando os corticosterides so produzidos em excesso, o
quadro clnico depende de qual dos esterides predomina. A ati
vidade excessiva de glicocorticides resulta na sndrome de
Cushing, cujas manifestaes esto ilustradas na Figura 28.7.
Esta alterao pode ser causada pela hipersecreo pelas glndu
las adrenais ou pela administrao prolongada de glicocortici
des. A produo excessiva de mineralocorticides resulta em
alteraes do equilbrio de Na+ e K+. Isso pode ocorrer por hiperatividade das supra-renais ou por tumores da glndula (aldosteronismo primrio, ou sndrome de Conn, uma causa incomum,
mas importante de hipertenso; Cap. 19), ou por ao excessiva
do sistema renina-angiotensina, como ocorre na doena renal,
cirrose heptica ou insuficincia cardaca congestiva (hiperal-

dosteronismo secundrio).

GLICOCORTICIDES
Sntese e liberao
Os esterides da supra-renal so sintetizados e liberados de acor
do com as necessidades, sob influncia do ACTH circulante,
secretado na adenohipfise (p. 424 e Fig. 28.4). A secreo de
ACTH regulada (positivamente) pelo CRF liberado pelo hipotlamo e pela vasopressina liberada pela neuro-hipfse e (nega
tivamente) pelos glicocorticides do sangue. A liberao de CRF,
por sua vez, inibida pelo nvel de glicocorticides no sangue e
influenciada por impulsos do SNC. Essa unidade funcional
hipotlamo-hipfise-supra-renal chamada de eixo HPA.
Os glicocorticides esto sempre presentes no sangue, mas
em pessoas saudveis existe um ritmo circadiano bem definido
na sua secreo, sendo que a concentrao sangunea mais ele
vada no incio da manh, diminui gradativamente ao longo do dia
e chega a um valor mnimo no final da tarde ou noite. Peptdcos
opiides tambm exercem um controle inibitriotnico nasecre
o de CRF. e fatores psicolgicos podem afetar a liberao de
vasopressina e CRF, assim como estmulos do tipo calor ou frio
excessivos, leses ou infeces. Esse o principal mecanismo
peloqual o eixo HPA ativado em resposta a um ambiente hostil.
O precursor dos glicocorticides o colesterol (Fig. 28.5). A
etapa inicial, converso de colesterol empregnenolona, a etapa
que limita a velocidade do processo, sendo regulada pelo ACTH.
Algumas das reaes da via biossinttica podem ser inibidas por
frmacos. Ametirapona impede a (3-hidroxilao em C 11 e, por
tanto, impede a formao de hidrocortisona e corticosterona. A
sntese bloqueada no estgio do 11-desoxicorticosteride, e,
como essas substncias no exercem efeitos de retroalimentao
(feedback ) negativa no hipotlamo e hipfise, h um aumento
significativo de ACTH no sangue. Portanto, a metirapona pode
ser usada para avaliar a produo de ACTH e tambm pode ser
usada para tratar pacientes com sndrome de Cushing. O trilostano (tambm usado na sndrome de Cushing e no hiperaldosteronismo primrio) bloqueia uma etapa anterior na via a 3(3desidrogenase.
A aminoglutetimida inibe a etapa inicial na via biossinttica
e tem o mesmo efeito geral que a metirapona. O cetoconazol, um
agente antifngico (Cap. 48), usado em doses mais elevadas,
tambm inibe a esteroidognese e pode ser til no tratamento
especializado da sndrome de Cushing.

427

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Glicocorticides
Os frmacos mais comumente usados so
hidrocortisona, prednisolona e dexametasona.
Aes metablicas
Carboidratos: reduo da captao e utilizao de glicose,
e aumento da gliconeognese; isto causa tendncia
hiperglicemia.
Protenas: aumento do catabolismo e reduo do
anabolismo.
Lipdeos: efeito permissivo sobre os hormnios lipolticos e
redistribuio da gordura, como se observa na sndrome de
Cushing.
Aes reguladoras
Hipotlamo e adenohipfse: efeito de retroalimentao
(feedback) negativa, resultando em liberao reduzida de
glicocorticides endgenos.
Sistema cardiovascular, reduo da vasodilatao, reduo
da exsudao de lquidos.
Msculo-esquelticas: reduo da atividade osteoblstica e
aumento da atividade osteoclstica.
Inflamao e imunidade:
inflamao aguda: reduo do recrutamento e da
atividade dos leuccitos
inflamao crnica: reduo da atividade das clulas
mononucleares, reduo da angiognese, fibrose
diminuda
tecidos linfides: reduo da expanso clonal das
clulas T e B e reduo da ao das clulas T
secretoras de citocinas.
Mediadores:
reduo da produo e da ao das citocinas, inclusive
interleucinas, fator de necrose tumoral-a e do fator
estimulador de colnias de granulcitos e macrfagos
(GM-CSF)
produo reduzida de eicosanides
produo reduzida de IgG
reduo dos componentes do complemento no sangue
aumento da liberao de fatores antiinflamatrios como
interleucina-10 e anexina-1.
Efeitos gerais: reduo da atividade da resposta
imunolgica inata e adquirida, mas tambm ocorre reduo
da cicatrizao e diminuio dos sinais protetores da
resposta inflamatria.

Mecanismo de ao
Os efeitos relevantes dos glicocorticides nesse contexto iniciam-se pela interao dos frmacos com receptores intracelula
res especficos de glicocorticides, pertencentes superfamlia
dos receptores nucleares (embora possam existir outras prote
nas ou stios ligantes; Norman et ai, 2004). Essa superfamlia
(veja Cap. 3 para detalhes estruturais) tambm inclui receptores
de mineralocorticides, de esterides sexuais, de hormnios
tireoidianos, de vitamina D, e de cido retinico.

428

Depois de entrar na clula (provavelmente por difuso passi

va), os glicocorticides ligam-se a receptores especficos no cito
plasma. Dois receptores foram descritos, denominados GRa e
GR/5 (com elevado grau de homologia, mas sem parte do C ter
minal). Embora possa modular a sinalizao atravs do receptor
GRa em algumas circunstncias, o GR(3 no parece funcionar
como um receptor de glicocorticide in vivo e no ser mais abor
dado. O GRa foi clonado e contm 777 resduos de aminocidos.
Possui elevada afinidade por glicocorticides e encontrado em
praticamente todos os tecidos, com densidade entre 3.000 e
30.000 cpias por clula, sendo este nmero varivel entre dife
rentes tecidos.

Em seu estado de "repouso", no ligado, o receptor fica no

citoplasma como parte de um complexo de protenas que incluem
as protenas chamadas de protenas de choque trmico (HSPs.
heat shock proteins) 56 e 90. Aps ligar-se ao esteride, o recep
tor se dissocia das HSPs e sofre uma alterao na conformao
que expe um domnio ligante de DNA (Figs. 28.6 e 3.3). Os
eventos subsequentes ainda no foram totalmente descritos; no
exemplo mais bem caracterizado, os complexos esteride-receptor formam homodmeros (e possivelmente heterodmeros com
o receptor de mineralocorticides tambm), em seguida deslocam-se at o ncleo, possivelmente atravs do citoesqueleto.
Neste local,eles se ligam a elementos de resposta a glicocortici
des positivos ou negativos, presentes nos promotores dos genesalvo, provocando, assim, as alteraes (induo ou represso) ni
transcrio. Posteriormente, o receptor reciclado em um pro
cesso dependente de ATP e novamente combinado s HSPs nc
citoplasma para completar o ciclo.
So conhecidos vrios mecanismos moleculares pelos quaias alteraes na transcrio so efetuadas; esses mecanismos s:
mostrados na Figura 28.6. A regulao, particularmente a repres
so, geralmente atingida em conjunto com vrios fatores d;
transcrio, como API e o fator nuclear kB. A induo estimuL
a formao de RNAs-mensageiros especficos, que em seguid_
direcionam a sntese de protenas especficas. Estima-se que
aproximadamente 1% dos genes nucleares possam ser reguladopor glicocorticides atravs dessas vias.
Alm desses eventos "nucleares", tornou-se evidente ncltimos anos que o receptor unido ao ligante em si, na forrr.dimricaoumonomrica,pode disparar os eventos da transduo
de sinal quando ainda est no compartimento citoslico. Um de-ses efeitos, ligado ao perfil antiinflamatrio desses frmacos, _
liberao, aps a fosforilao, da protena anexina-1 (anterior
mente, lipocortina), que tem efeitos potenciais na movimenta
de leuccitos e outras aes biolgicas. O significado dess_
aes "mediadas por receptor, no genmicas" que elas poder
ocorrer rapidamente (em poucos minutos), j que no requerealteraes da sntese de RNAm/protenas, que ocorrem em urr
perodo maior.

Aes
Efeitos metablicos e sistmicos gerais
Os principais efeitos metablicos ocorrem no metabolismo i:
carboidratos e protenas. Os hormnios e seus corresponder \
sintticos causam tanto reduo da captao e utilizao da ;
cose quanto aumento da gliconeognese, resultando em tence r
cia hiperglicemia (Cap. 26). Ocorre aumento concomitante :
armazenamento de glicognio, que pode ser resultado da secr:
o de insulina em resposta ao aumento de acar no sangue. 11
modo geral, h sntese reduzida de protenas e aumento da q bra de protenas, particularmente no msculo, e isso pode le- _r i

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

28

Tabela 28.2 Comparao dos principais agentes corticosterides usados para tratamento sistmico
(usando a hidrocortisona como padro)
Composto

Afinidade
relativa pelos
receptores de
glicocorticides3

Hidrocortisona (Cortisol) 1

Durao de
ao aps
administrao

Potncia relativa
aproximada no
uso clnico

Comentrios

oral da dose"

Antiinflamatria

Reteno
de sdio

Curta

Frmaco de escolha na terapia de

reposio

Cortisona

0,01

0,8

0,8

Curta

Baixo custo; inativa at ser convertida

em hidrocortisona; no usada como
antiinflamatrio por ter efeitos
mineralocorticides

Corticosterona

0,85

0,3

15

Curta

Prednisolona

2,2

0,8

Intermediria

Frmaco deescolha para efeitos

antiinflamatrios e imunossupressor
sistmicos

Prednisona

0,05

0,8

Intermediria

Inativa at ser convertida em

prednisolona

Metilprednisolona

11,9

Mnima

Intermediria

Antiinflamatrio e imunossupressor

Triancinolona

1,9

Nenhuma

Intermediria

Relativamente mais txica que as

outras

Dexametasona

7,1

30

Mnima

Betametasona

5,4

30

Desprezvel

Longa

Antiinflamatrio e imunossupressor,
usada especialmente em situaes em
que a reteno hdrica precisa ser evitada

Desoxicortisona

0,19

Desprezvel

50

Fludrocortisona

3,5

15

150

Curta

Frmaco de escolha pelos efeitos

mineralocorticides

Aidosterona

0,38

Nenhuma

500

Mineralocorticide endgeno

Longa

Antiinflamatrio e imunossupressor,
usada especialmente em situaes em
que a reteno hdrica precisa ser
evitada (p. ex., edema cerebral);
frmaco de escolha para supresso da
produo do hormnio
adrenocorticotrfico

'Clulas de pulmo fetal humano.

-"Durao de ao (meias-vidas em horas): curta, 8-12; intermediria, 12-36; longa, 36-72.
Dados sobre afinidade relativa obtidos de Baxter J D, Rousseau G G (eds) 1979 Glucocorticoid hormone action. Monographs on endocrinology, vol 12. Springer-Verlag, Berlin.)

-irofia. Os glicocorticides tambm exercem um efeito "permisvo" na resposta lipolftica dependente de AMPc s catecolami"-sea outros hormnios. Esses hormnios levam ativao da
:pase atravs de uma quinase dependente de AMPc cuja sntese
-equer a presena de glicocorticides (veja adiante). A adminis-_o de grandes doses de glicocorticides por longo perodo de
empo resulta na redistribuio da gordura corporal caractersti.- da sndrome de Cushing (Fig. 28.7).
Os glicocorticides tendem a produzir balano negativo de
.:ilcio por reduzirem a absoro de Ca2+ no trato gastrintestinal e
r :t aumentarem sua eliminao pelos rins. Esse processo pode
levar osteoporose (veja adiante). Em concentraes no fisio
lgicas, os glicocorticides exercem algumas aes de mineralo_ rticides (veja adiante), levando reteno de Na+ e perda de
possivelmente por sobrecarga da 1 1 |3-hidroxiesteride
:esidrogenase e ao nos receptores de mineralocorticides.

Efeitos de retroalimentao (feedback) negativa

na adenohipfise e hipotlamo
Os glicocorticides endgenos e exgenos exercem efeito de
retroalimentao negativa na secreo de CRF e ACTH (Fig.
28.4). A administrao de glicocorticides exgenos diminui a
secreo de CRF e ACTH, inibindo a secreo de glicocortici
des endgenos e, potencialmente, levando atrofia do crtex da
supra-renal. Caso o tratamento seja prolongado, podem ser
necessrios muitos meses para o retorno funo normal aps a
suspenso dos frmacos.

Efeitos antiinflamatrios e imunossupressores

Os glicocorticides endgenos mantm tono anti inflamatrio de
baixo grau, que pode ser demonstrado pela observao da respos
ta exacerbada de animais adrenalectomizados, mesmo a estmu
los inflamatrios leves. A deficincia de secreo apropriada em

429

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

28

GRaGRCX

j
GRE

GRE

I
nGRE

nGRE

GRaGR

Fos

Fos

Jun

Jun

J
AP-1

AP-1

65 50
65 50

NFkB

GROC GR

NFkB

Fig. 28.6 Mecanismo molecular de ao dos glicocorticides. 0 esquema mostra trs vias possveis pelas quais o receptor de
ixocorticide modificado pelo ligante pode controlar a expresso gnica aps o deslocamento at o ncleo. 6] Mecanismo bsico de transativao.
Neste caso, presume-se que a maquinaria de transcrio (TM) esteja operando em nvel baixo. O dmero do receptor de glicocorticide (GR) modificado pelo
:ante liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticides "positivos" (GREs) dentro da sequncia promotora (zona sombreada) e estimula a
ranscrio. 0 Mecanismo bsico de transrepresso. A maquinaria transcricional constitutivamente controlada por fatores de transcrio (TF). Ao
:sr-seao GRE "negativo" (nGRE), o complexo do receptor desloca esses fatores e a expresso reduzida. IS Mecanismo Fos/Jun. A transcrio ocorre de
:-na acelerada com a ligao dos fatores de transcrio Fos/Jun ao seu stio regulatrio AP-1 . Esse efeito reduzido na presena do GR. 0 Mecanismo do
ior nuclear kB. Os fatores de transcrio P65 e P50 ligam-se ao stio NFkB, promovendo a expresso gnica. Isso impedido pela presena do GR, que
; :iga aos fatores de transcrio, impedindo sua ao (isso pode ocorrer tambm no citoplasma). Para mais detalhes sobre a estrutura do GR, consulte o
=
I-apitulo 3. (Modificado de Oakley R H, Cidlowski J A em Gorlding N J, Flower R J (eds) 2001 Glicocorticides. Birkhauser Verl.)

pode ser a causa de certas patologias

:~amatrias crnicas. Os glicocorticides so os frmacos
- inflamatrios por excelncia e, quando administrados terare eticamente, tm efeitos antiinflamatrio e imunossupressor
entes. Eles inibem tanto as manifestaes precoces quanto as
m. -r.ifestaes tardias da inflamao, ou seja, no apenas o rubor,
: - -lor, a dor e o edema iniciais,mas tambm os estgios posterio- de cicatrizao e reparao da leso, e as reaes proliferatiobservadas na inflamao crnica (Cap. 13). Revertem praticimente todos os tipos de reao inflamatria, causadas por patr:-:os invasores, por estmulos qumicos ou fsicos, ou por respos_ imunes desencadeadas inadequadamente, como ocorre na
~t - posta a leses ou infeco
-

hipersensibilidade ou na doena auto-imune. Quando usados cli

nicamente para inibir a rejeio a enxertos, os glicocorticides ini
bem o incio e a gerao da resposta imune montada contra este
novo "invasor" mais eficientemente do que inibiriam umaresposta estabelecida na qual a proliferao clonal j ocorreu. Con
siderando que os glicocorticides podem modificar a expresso
de muitos genes e que a extenso e direo da regulao varia
entre tecidos e mesmo entre momentos diferentes durante a doen
a, no surpreende que seus eleitos antiinflamatrios sejam extre
mamente complexos. Podem-se apontar algumas aes mais evi
dentes, porm a lista nunca ser completa.
As aes sobre as clulas inflamatrias incluem:

431

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Euforia
(embora, algumas vezes, ocorram
depresso, sintomas psicticos ou

labilidade emocional)
Corcova de
bfalo
(acmulo
de gordura
na regio da
coluna cervical)

(Hipertenso)
Adelga
amento
da pele

Braos

e pernas
finos: atrofia
muscular

E ainda:
Osteoporose

(Hipertenso
intracraniana
benigna)
(Catarata)
Face em lua cheia,
com bochechas

vermelhas
(pletricas)
Aumento da
gordura abdominal
(Necrose avascular
da cabea do fmur)

Equimoses
frequentes

Cicatrizao
deficiente
deferidas

Tendncia hiperglicemia
Balano nitrogenado negativo
Aumento do apetite
Aumento da suscetibilidade a infeces
Obesidade

Fig. 28.7 Sndrome de Cushing. Sndrome provocada pela

exposio excessiva a glicocorticides. Pode ser causada por doenas
(p. ex., um tumor secretor de hormnio adrenocorticotrfico) ou por
administrao prolongada de frmacos glicocorticides (Cushing
iatrognico). Os efeitos indicados em itlico so particularmente
comuns. Os efeitos menos frequentes, relacionados dose e durao
do tratamento, so mostrados entre parnteses. (Adaptado de Baxter
JD, Rousseau GG (eds) 1979 Glucocorticoid hormone action.
Monographs on endocrinology, vol. 12. Springer-Verlag, Berlin.)

menor sada de neutrfilos dos vasos sanguneos e reduo da

ativao de neutrfilos e macrfagos devida reduo da

transcrio de genes responsveis pela produo de fatores de

adeso celular e citocinas
reduo da ativao de clulas T-helper (auxiliadoras) e redu
o da expanso clonal das clulas T, devida transcrio
reduzida de genes para IL-2 e seu receptor (veja adiante)
reduo da funo dos fibroblastos, menor produo de colgeno e glicosaminoglicanas e, assim, diminuio da cicatriza
o e reparo

reduo da atividade de osteoblastos, aumento da ativao de

osteoclastos e, portanto, tendncia ao desenvolvimento de
osteoporose.

As aes nos mediadoresdas respostas inflamatria e imune

incluem:

produo reduzida de prostanides devida expresso redu

zida da ciclooxigenase-2 (COX-2)
produo reduzida de vrias citocinas, inclusive IL-1, 1L-2,
IL-3, IL-4,IL-5, IL-6, IL-8,TNF-a, fatores de adeso celular
e GM-CSF, devida inibio da transcrio gnica

432

reduo da concentrao de componentes do complemento no

plasma
reduo da produo de xido ntrico induzido
reduo da liberao de histamina pelos basfilos
reduo da produo de IgG
sntese aumentada de fatores antiinflamatrios, como IL-10.
receptor solvel de IL-1 e anexina-1 .

A inflamao uma importante resposta protetoraelaborada para

garantir a sobrevivncia de um hospedeiro infectado ou que
sofreu leses. Portanto, muitos podem achar estranho n:
somente que tenhamos hormnios antiinflamatrios potentecirculando constantemente no sangue, como tambm que esse>
hormnios sofram aumento expressivo durante esses episdio
potencialmente nocivos. Uma explicao til foi dada por
Munck et al. (1984); segundo esse autor, as aes antiinflamatrias e imunossupressoras devem ter papel regulatrio e contrrio.
de modo que previnam a ativao excessiva da inflamao e de
outras reaes poderosas de defesa que poderiam, elas mesmas.
se descontroladas, ameaar a homeostase. Certamente, ess
viso surgiu de experimentos com animais adrenalectomizados.
Se, por um lado, esses frmacos tm grande valor no tratament :
de condies caracterizadas por hipersensibilidade e inflama:
indesejada, por outro lado eles tm o potencial de suprimir as rea
es de defesa que conferem proteo a infeces e promovem _
cicatrizao.

Mecanismo de ao dos
glicocorticides
Os glicocorticides ligam-se a receptores intracelulares
que, em seguida, sofrem dimerizao, migram para o
ncleo e interagem com o DNA para modificar a transcrio
gnica, induzindo a sntese de algumas protenas e inibindo
a sntese de outras.
Aes metablicas: a maioria das protenas mediadoras
so enzimas, por exemplo a quinase dependente de AMPc,
mas nem todas as aes nos genes so conhecidas.
-Aes antiinflamatrias e imunossupressoras: as aes
conhecidas incluem:
inibio da transcrio dos genes da (ciclooxigenase-2)
COX-2, citocinas e interleucinas, molculas de adeso
celular e a forma induzida da sintase de xido ntrico
bloqueio da induo do gene da osteocalcina, mediada
por vitamina D3, nos osteoblastos, e modificao da
transcrio dos genes da colagenase
sntese e liberao aumentadas de anexina-1, que tem
efeitos antiinflamatrios potentes nas clulas e na
liberao de mediadores, alm de possveis efeitos na
mediao de retroalimentao (feedback) negativa ao
nvel do hipotlamo e adenohipfise
Tambm so observados alguns efeitos de curta durao,
no genticos, dos glicocorticides.

A HIPFISE E O CRTEX SUPRA-RENAL

Efeitos adversos
I> efeitos adversos tendem a ocorrer com doses elevadas ou
iministrao prolongada, e no na terapia de reposio. Os poseis efeitos adversos incluem supresso da resposta a infeces
_ leses; uma infeco oportunista pode tornar-se muito grave
r no for tratada rapidamente com agentes antimicrobianos e
- >m aumento na dose do esteride. A cicatrizao de leses pode
ir prejudicada e tambm pode ocorrer ulcerao pptica.
A interrupo sbita desses frmacos aps tratamento prolon__do pode resultar em insuficincia supra-renal aguda pela
-presso da capacidade do paciente para sintetizar corticoste- ides3. Devem ser adotados procedimentos cuidadosos para a
-spenso gradual do tratamento. A recuperao completa da
~_no da supra-renal leva, em geral, cerca de 2 meses, embora
rrssa levar at 18 meses ou mais.
Quando esses frmacos so usados em tratamento antiinflanatrio e imunossupressor, as aes metablicas e os efeitos no
- -lano hidroeletroltico e nos diferentes rgos e sistemas so
::nsiderados efeitos colaterais adversos; alm disso, pode sobre-T a sndrome de Cushing (Fig. 28.7). A osteoporose, com con;qiiente risco de fraturas, , provavelmente, uma das principais
mitaes ao tratamento de longo prazo com glicocorticides.
- ses frmacos influenciam a densidade ssea pela regulao do
- etabolismo de clcio e fosfato e atravs de efeitos na produo
Jegradao do colgeno. Quando administrados por perodo
ago, os glicocorticides reduzem a funo dos osteoblastos
:ue depositam a matriz ssea) e aumentam a atividade dos
: :eoclastos (que digerem a matriz ssea). O efeito na irrigao
ios ossos pode levar necrose avascular da cabea do fmur

Tap. 31).
A tendncia hiperglicemia que ocorre com o uso dos glico.:rticides exgenos pode evoluir para diabetes. Outra limitao
desenvolvimento de atrofia e fraqueza muscular. Em crianas,
: efeitos inibitrios metablicos (particularmente no metabolis- 3 de protenas) e hormonais podem resultar na inibio do cresmento, caso o tratamento se prolongue por perodo em torno de
meses, mesmo com o uso de doses muito baixas.
Relatos de efeitos centrais so bastante comuns; alguns
- - - ientes apresentam euforia, mas outros podem tornar-se depri~
ios ou desenvolver sintomas psicticos. Na verdade, a secrecircadiana de hidrocortisona pode estar comprometida em
_ ;uns pacientes deprimidos, e o teste de supresso com dexamena pode ser usado para identificar esses indivduos. Outros
: r ios txicos relatados incluem glaucoma, aumento da presso
racraniana, hipercoagulabilidade do sangue, febre, distrbios
menstruao e incidncia aumentada de catarata. A candida:oral (uma infeco fngica; Cap. 48) ocorre com frequncia
. -ndo os glicocorticides so administrados por via inalatria,
irtude da supresso dos mecanismos antiinfecciosos locais.
.

28

maioria tambm pode ser administrada topicamente por injeo intra-articular, na forma aerossol, pelo trato respiratrio,
como colrio ou gotas nasais, ou aplicada em cremes ou pomadas
na pele. A administrao tpica diminui a probabilidade de efei
tos txicos sistmicos, a no ser que sejam usaclas grandes quan
tidades. Quando o uso prolongado de glicocorticides por via sis
tmica necessrio, o tratamento em dias alternados pode redu
zir os efeitos adversos. Os glicocorticides inalatrios ou intra
nasals esto listados na Tabela 28.3.
Os glicocorticides endgenos so transportados no plasma
ligados globulina de ligao de corticosterides (CBG) e albu
mina. A CBG responsvel por cerca de 77% da hidrocortisona
ligada, mas no se liga a muitos glicocorticides sintticos. A
albumina tem afinidade menor pela hidrocortisona, mas liga-se
tanto aos esterides naturais quanto aos sintticos. Os esterides
ligados CBG e albumina so biologicamente inativos.
Por serem molculas lipoflicas pequenas, provavelmente os
glicocorticides entram em suas clulas-alvo por difuso sim
ples. A hidrocortisona tem meia-vida plasmtica de 90 minutos,
embora seus principais efeitos biolgicos tenham latncia de 2 a
8 horas. A inativao biolgica que ocorre nos hepatcitos e em
outros locais inicia-se pela reduo da dupla ligao C4-C5. A
cortisona e a prednisona so inativas at a converso, in vivo, em
hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
A aplicao clnica dos glicocorticides est apresentada no
quadro Uso Clnico. A dexametasona pode ser usada para avaliar
a funo do eixo HPA no teste de supresso com dexametasona.
Uma dose baixa, geralmente administrada noite, deve suprimir
o hipotlamo e a hipfise e resultar em secreo reduzida de
ACTH e produo de hidrocortisona diminuda, medida no plas
ma cerca de 9 horas depois. A falta de supresso indica hipersecreo de ACTH ou de glicocorticides (sndrome de Cushing).

MINERALOCORTICIDES
O principal mineralocorticide endgeno a aldosterona. Sua
principal ao aumentar a reabsoro de Na+ pelos tbulos dis
tais no rim, com aumento concomitante na eliminao de K+ e H+
(Cap. 24). A secreo excessiva de mineralocorticides, como
ocorre na sndrome de Conn, leva reteno importante de Na+ e
gua, com aumento no volume do lquido extracelular, hipocalemia, alcalose e hipertenso. A secreo reduzida, como ocorre na

Aspectos farmococinticos
I glicocorticides podem ser administrados por vrias vias. A
oral e todos podem ser administra1 sistemicamente, por via intramuscular ou intravenosa. A

Tabela 28.3 Glicocorticides inalatrios ou

intranasals

Composto

Potncia aproximada9

Beclometasona

0,59

Budesonida

0,78

Flunisolida

Fluticasona

Mometasona

Triancinolona

0,45

r_oria deles ativa por via

-ientes em tratamento de longo prazo com glicocorticides so

j-selhados a levar consigo um carto com o seguinte aviso, "Fao
.TA MENTO COM ESTERIDES. Meu tratamento no pode ser
i irrompido abruptamente".
"

aFluticasona = 1.

433

28

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

doena de Addison, causa perda maior de Na+, que relativamen

te mais pronunciada do que a perda de gua. Assim, a presso

osmtica do lquido extracelular reduzida, resultando em des

locamento de lquido para o compartimento intracelular e redu
o acentuada do volume de lquido extracelular. H reduo
concomitante na eliminao de K+, resultando em hipercalemia.

Uso clnico dos glicocorticides

Terapia de reposio em pacientes com

insuficincia adrenal (doena de Addison).
Tratamento antiinflamatrio/imunossupressor
(veja tambm Cap. 14):
na asma (Cap. 23; quadro Uso Clnico da p. 364)
por via tpica, em vrias condies inflamatrias da
pele, olhos, orelha ou nariz (p. ex., eczema, conjuntivite
alrgica ou rinite)
estados de hipersensibilidade (p. ex., reaes alrgicas

graves)

em doenas com componentes auto-imunes e

inflamatrios (p. ex., artrite reumatide e outras
doenas do "tecido conjuntivo", doenas inflamatrias
intestinais, algumas formas de anemia hemoltica,
prpura trombocitopnica idioptica)
para prevenir a doena do enxerto versus hospedeiro
aps transplante de rgos ou medula ssea.
Em doenas neoplsicas (Cap. 51):
em combinao com agentes citotxicos no tratamento
de doenas malignas especficas (p. ex., doena de
Hodgkin, leucemia linfocitica aguda)
para reduzir o edema cerebral em pacientes com
tumores cerebrais metastticos ou primrios
(dexametasona)

Farmacocintica e aes adversas

dos glicocorticides
A administrao pode ser oral, tpica ou parenteral.
Os frmacos so transportados no sangue pela globulina
de ligao de corticosterides e entram nas clulas por
difuso. So metabolizados no fgado.
Os efeitos adversos so observados principalmente aps
uso sistmico prolongado, como agentes antiinflamatrios
ou imunossupressores, mas no habitualmente na terapia
de reposio. Os mais importantes so:
inibio da resposta a infeces
supresso da sntese endgena de glicocorticides
aes metablicas (veja anteriormente)
osteoporose
sndrome de Cushing iatrognica (Fig. 28.7).

434

Regulao da sntese e liberao

da aldosterona
A regulao da sntese e liberao da aldosterona complexa. C
controle depende principalmente da composi eletroltica d
plasma e do sistema da angiotensina II (Fig. 28.4 e Caps. 19 e
24). Concentraes plasmticas baixas de Na+ ou elevadas de K~
afetam as clulas da zona glomerulosa da supra-renal diretamente, estimulando a liberao de aldosterona. A perda de Na"
tambm ativa o sistema renina-angiotensina (Fig. 19.4). Umdoefeitos da angiotensina II aumentar a sntese e liberao de
aldosterona.

Mecanismo de ao
Como outros hormnios esterides, a aldosterona age atravs de
receptores intracelulares especficos, da famlia de receptorenucleares. Diferente do receptor de glicocorticide, que ocorr:
na maioria dos tecidos, o receptor de mineralocorticide bas
tante restrito a alguns poucos tecidos, como o rim e o epitli
transportador do clon e bexiga. As clulas que contm recepto
res de mineralocorticides tambm contm a enzima 11p-hidrcxiesteride desidrogenase (veja anteriormente), que convert;
glicocorticides em metablitos com baixa afinidade peloreceptores de mineralocorticide, garantindo, desta forma, que
as clulas sejam afetadas apenas pelos hormnios mineralocorti
cides genunos. interessante que essa enzima inibida peh
carbenoxolona (usada no tratamento de lceras; Cap. 25) e pei
alcauz. Se essa inibio for grande, permitir que a corticosterc na atue no receptor de mineralocorticide, produzindo uma sn
drome semelhante sndrome de Conn (hiperaldosteronismo primrio).
A exemplo dos glicocorticides, a interao da aldosterone
com seu receptor inicia a transcrio e traduo de protenaespecficas, resultando em aumento do nmero de canais ce
sdio na membrana apical da clula e, em seguida, em aument
do nmero de molculas de Na+/K+ ATPase na membrana bas lateral (Fig. 24.9). O aumento decorrente da eliminao de k
para o tbulo resulta de um influxo de K+ para o interior da clu
la pela ao pela Na+/K+ ATPase basal, aliado ao efluxo aumen
tado de K+ pelos canais apicais de potssio. Alm dos efeit
genmicos, hevidncia de um efeito rpido, no genmico, c_
aldosterona no influxo de Na+, pela ao no trocador de Na+-H"
na membrana apical.

Uso clnico dos mineralocorticides

e antagonistas
O principal uso clnico dos mineralocorticides na terapia ce
reposio. O frmaco utilizado com mais frequncia a fludr
cortisona (Tabela 28.2 e Fig. 28.4), que pode ser administrai.
por via oral. Aespironolactona um antagonista competitivo ce
aldosterona que tambm impede os efeitos mineralocorticic:-?
de outros esterides da supra-renal no tbulo renal (Cap. 24). C*
efeitos colaterais incluem ginecomastia e impotncia, porqu.
espironolactona tambm bloqueia receptores de andrgenos e _e
progesterona. E usada em conjunto com outros diurticos no tra
tamento de edema. A eplerenona tem indicaes e mecanismo
ao semelhantes, embora tenha menos efeitos colaterais.

A HIPFISE E O CORTEX SUPRA-RENAL

Mineralocorticides
A fludrocortisone administrada por via oral para
produzir um efeito de mineralocorticide. Este frmaco:
aumenta a reabsoro de Na+ nos tbulos distais e
aumenta o efluxo de K+ e H+ para os tbulos
atua em receptores intracelulares que modulam a
transcrio de DNA, levando sntese de mediadores
proticos
utilizado junto com um glicocorticide na terapia de
reposio.

NOVAS DIRETRIZES NO TRATAMENTO

COM GUCOCORTICIDES
Ds glicocorticides so to eficazes que os avanos no desenvol
vi mento de novos antiinflamatrios s so necessrios por um
otivo diminuir a ocorrncia de efeitos colaterais. Embora
:-:e seja um problema raro no caso da administrao tpica ou
s tratamentos de curto prazo (1-2 semanas) com administrao
ral, existe grande limitao quanto ao uso desses agentes em
. enas crnicas. O frmaco de eleio seria um glicocorticide
- m efeito antiinflamatrio e sem efeitos adversos, metablicos
de outro tipo. Por muitos anos, a indstria farmacutica bus. u estratgias simples com base no desenvolvimento de anlo;:>s estruturais da hidrocortisona. Embora essa pesquisa tenha
-rndido vrios compostos novos e interessantes (muitos so usa:: sna clnica atualmente), nunca se conseguiu a "separao"

28

desses efeitos. Uma alternativa foi desenvolver frmacos de apli

cao tpica (p. ex., medicamentos inalatrios para asmticos) e
metabolicamente instveis, de modo que qualquer escape do
local de administrao tpica causasse o mnimo de efeitos sist
micos. Essas idias geraram resultados importantes, mas ainda
no representam a soluo ideal.
Recentemente, pesquisadores fizeram um enfoque diferente.
Em grande parte, os efeitos antiinflamatrios dos glicocortici
des se devem inibio dos genes que promovem reaes infla
matrias (p. ex., das citocinas). Muitos dos efeitos colaterais so
causados pelasuperexpresso de genes envolvidos no metabolis
mo e outros genes (levando, por exemplo, ocorrncia de diabe
tes). Como esses efeitos ocorrem por diferentes vias, os pesqui
sadores buscaram esterides que pudessem ter um conjunto de
aes, sem as outras. At o momento, foram alcanados apenas
resultados modestos com esses esterides de ao "dissociada"
(Schacke et ai, 2002; Schacke & Rehwinkel, 2004), mas ainda
cedo para afirmar se eles realmente faro diferena importante no
tratamento clnico.
Tem sido feito outro enfoque sobre o mecanismo atual de ativao de receptor. Sabe-se que nem todos os glicocorticides se
ligam ao receptor da mesma forma, e a dinmica do complexo
ligante resultante pode variar (Adcock, 2003). Isso poderia alte
rar a capacidade do complexo esteride-receptor para iniciar as
alteraes transcricionais e de outros tipos, possivelmente bene
ficiando o perfil do frmaco.
Uma outra idia consiste em manipular as enzimas historia
desacetilase, responsveis por facilitar a regulao da transcri
o de genes aps a ligao de receptores nucleares a elementos
de resposta (Hayashi et ai., 2004). Atualmente, imagina-se que
possa haver uma isoforma especfica desta enzima, responsvel
pelo estmulo expresso gnica, e que, se esta isoforma pudes
se ser inibida, diminuiria a possibilidade de ocorrncia dos efei
tos adversos.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

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435

28

SEO 3

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que sugere que as aes
antiinflamatrias/imunossupressoras dos
glicoconicides tm uma funo fisiolgica;
uma leitura necessria, caso voc queira
entender a fisiologia e a farmacologia dos
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Aspectos clnicos e teraputicos

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detalhes sobre o conceito de esferide
dissociado, com vrios exemplos)
Wilckens T 1995 Glucocorticoids and immune
function: physiological relevance and
pathogenic potential of hormonal dysfunction.
Trends Pharmacol Sci 16: 193-197 (Aborda a
interao dos glicocorlicides com seus
receptores, com a protena do choque trmico90, com a AP-1 e com osfatores de transcri
do fator nuclear-kappa B; diagrama claro)

Livros
Buckingham J C, Gillies G E, Cowell A M (eds)
1997 Stress, stress hormones and the immune
system. John Wiley, Chichester (Outro
excelente livro de referncia que aborda os
conceitos de estresse, a liberao do Cortisol e
suas subsequentes aes fisiolgicas)
Goulding N J. Flower R J (eds) 2001 Milestones in
drug therapy: glucocorticoids. Birkhauscr
Verlag, Basel (Uma fonte de informao til
sobre todos os aspectos da biologia e da
farmacologia dos glicocorlicides, que conte r
captulos escritos por alguns dos expoentes dc
rea)