Toxicologia Mini2010 PDF

Minicursos CRQ-IV - 2010
Toxicologia para Qumicos
TOXICOLOGIA PARA QUMICOS

Prof Dr Alice A da Matta Chasin
Prof Dr Irene Videira de Lima
Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal

Um pouco de histria...
...do Papiro de Ebers aos feitos de Orfila
Orfila...
...
Papiro de Ebers - 1500 a.CPapiro de Ebers(venenos de animais e

extratos de plantas,metais)
Vedas medicina hind 900 a.C.
Scrates 470-399 a.C. (envenenamento?)
Hipcrates - 460-355 a.C. (medicina racional)
Teofrasto 371-287 a.C De Historia Plantarum (venenos de
plantas
Nicandro- 204-138 a.C. (ensaista- odes mais antigas)
Mithrdates 163-132 a.C. (antdoto)
Mithridaticum: mistura de gordura de vbora e enxfre entre
outros ingredientes (antdoto)

TUDO VENENO. A DOSE

CORRETA DISTINGUE UM
VENENO DE UM
REMDIO
PHILIPPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS
BOMBASTUS-- VON HOHENHEIMBOMBASTUS
HOHENHEIM- Mdico e qumico, formulou muitos
pontos de vista revolucionrios.
PARACELSUS (1493(1493-1541)

Evoluo histrica
Idade Mdia:durante o perodo da Renascena
os italianos eram expert na arte de envenenar.
Toffana (gua de Toffana)
Lucrcia Brgia (famlia dos Brgias)
Catarina de Medici (exporta para a Frana os
conhecimentos)
4

Evoluo histrica
1680 Luis XI Chambre of Poisons
1700 Ramazzini descrio de doenas profissionais (trabalhadores
das minas).Marca o incio da Medicina e Toxicologia Ocupacional
1787-1853 Orfila mdico e qumico da corte francesa. Moderna
Toxicologia.A obra Trait de toxicologie reala a importncia da
combinao de Toxicologia Forense, Toxicologia Clnica e Qumica
Analtica. Desenvolveu estudos e idias revolucionrias para a poca.
1o a usar as anlises qumicas como prova legal
Pai da Toxicologia Forense
5

Princpios de ORFILA
Conhecimento de Toxicologia
Histrico do caso
Materiais adequadamente identificados
e acondicionados
Uso de reagentes puros, brancos de
amostra e amostras controle
(adicionados).

Evoluo histrica
1823-1850 Boursier, Reinsch, Stas-Otto, Marsch,
Fresenius & Babo primeiros mtodos analticos de
isolamento, extrao e identificao de agentes txicos.
1899 Ogier Trait de Chimie et Toxicologie
1900 Sir Percival Pott descrio de cncer
ocupacional em trabalhadores de limpeza de chamins
de fbricas
Sculo XX grande avano no campo das snteses
qumicas
7

TOXICOLOGIA Aspectos histricos
Sculo XX
Incio Aspecto Forense
Normas e Limites de Tolerncia
Atualmente
Avaliao da segurana/risco na utilizao de substncias qumicas
Gerenciamento de Risco
Controle regulatrio de substncias qumicas no alimento, no ambiente, nos locais
de trabalho etc
Estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade
Estudos Limites

Toxicante
Fonte
Pessoas afetadas
Data
1930
TOCF
1937
Etileno glicol
cont. bebida
50 000 (?)
excipiente
353 (105)
1937 bito de centenas de pacientes medicados com elixir de sulfanilamida
1951-74
1956-60
1971-72
1976
1984
Metil mercrio cont. de peixes

Talidomida
medicao
Metil mercrio cont. gros

Dioxina
Isocianato de Hg
5200 (80)
8000 (?)
6000 (459)
exploso fbrica
700-22000 (?)
exploso fbrica
60000(1700)
Loomis, 1996

Conceitos em TOXICOLOGIA
LAUWERIS, 1972 Cincia que se ocupa dos agentes txicos

ARIENS, 1976 Estudo dos efeitos injuriosos causados pelas substncias
sobre os organismos vivos
LOOMIS, 1978 Estudo das aes nocivas das substncias qumicas sobre
mecanismos biolgicos
CASARETT, 1980 Cincia que define os limites de segurana dos agentes
qumicos
CASARET, 1986 Estudo dos efeitos adversos das substncias qumicas
sobre os organismos vivos
Cincia multidisciplinar
Objeto de estudo: efeitos adversos das substncias
qumicas sobre organismos vivos.
10

Loomis, 1996

Cincia que estuda os efeitos nocivos

decorrentes das interaes entre as
substncias qumicas com o organismo,
com a finalidade de prevenir,
diagnosticar e tratar a intoxicao.

AGENTE TXICO, TOXICANTE, XENOBITICO :substncia
qumica de estrutura definida que, interagindo com o
organismo, produz um efeito nocivo (efeito txico, efeito
danoso, efeito deletrio)
XENO = estranho
Exemplos:DDT:diclorodifeniltricloroetano pertencente ao grupo
dos IOCl: inseticidas organoclorado; Paration pertencente ao
grupo dos IOF: inseticidas organofosforado
13

PARATION
DDT
14

TOXINA: termo relacionado a substncias
produzidas naturalmente
(toxina botulnica;aflatoxina )
Toxinologia
Obs.:algumas toxinas so estudadas em
toxicologia
15

EFEITO TXICO (NOCIVO)

EXPRESSO PATOLGICA DA REAO
BIOLGICA ADVERSA, DECORRENTE DA
INTERAO ENTRE O AGENTE TXICO E O
ORGANISMO
INTOXICAO
CONJUNTO DE SINAIS E SINTOMAS QUE
EVIDENCIAM A AO TXICA CAUSADA POR UM
XENOBITICO EM UM ORGANISMO VIVO

(Toxicidade/ Perigo)
TOXICIDADE:propriedade potencial que as
substncias qumicas apresentam em maior
ou menor grau, de causar um efeito nocivo ao
interagirem com organismos vivos.
TOXICIDADE como fenmeno relativo
17

RISCO
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA
PRODUZIRDANO SOB DETERMINADAS
CONDIES DE EXPOSIO.
SEGURANA
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA NO
PRODUZIR DANO SOB DETERMINADAS
CONDIES DE EXPOSIO.

PERIGO
capacidade de uma substncia causar
danos e o grau dessa capacidade depende de
suas propriedades intrnsecas:
propriedades fsico-qumicas, toxicolgicas e
ecotoxicolgicas
HAZARD: - Perigo

PERIGO X RISCO

RISCO
POSSIBILIDADE de uma perda ou dano
INCERTEZA de que tal perda ou dano ocorra
Biossegurana, Toxicologia, Epidemiologia

RISCO (R) diretamente relacionado com:
EXPOSIO (E) e o PERIGO (P)
R = E x P
outras,

Dossi Tcnico
Classificao e rotulagem das substncias
GHS
(Regulamento 1272/2008)

AMBIENTAL
ALIMENTOS
OCUPACIONAL
TOXICOLOGIA
-reas de atuaoatuao-
MEDICAMENTOS
SOCIAL

ToxicologiaExperimental
toxicidade
preveno
Toxicologia Analtica
Toxicante
diagnstico
Qumico
Toxicologia Clnica
Intoxicao
tratamento
Mdico

FORENSE
GENTICA
COMPORTAMENTAL
FITOTOXICOLOGIA
ASPECTOS
FRMACOTOXICOLOGIA
ETC
REGULAMENTAO

Toxicologia Forense
Investigao mdico-legal
anlises post mortem
investigao criminal
Controle antidopagem
(human performance forensic toxicology)
Testagem forense de drogas na urina
drogas de abuso no ambiente de trabalho
transportes, etc
CRIMES AMBIENTAIS

Lei de crimes ambientais

Lei Federal 9.605
12 de fevereiro de 1998
e
regulamentada em setembro/99

Art. 54, 1o, 2o, 3o

Sob pena de recluso de seis meses a
cinco anos, responsabiliza a pessoa
jurdica que " causar poluio de qualquer
natureza em nveis tais que resultem ou
possam resultar em danos sade
humana, ou que provoquem a mortandade
de animais ou a destruio significativa da
flora.

Art. 56, 1o, 2o, 3o

"produzir, processar, embalar, importar,
exportar, comercializar, fornecer, transportar,
armazenar, guardar, ter em depsito ou usar
produto ou substncia txica, perigosa ou
nociva sade humana ou ao meio
ambiente, em desacordo com as exigncias
estabelecidas em leis ou nos seus
regulamentos "

Toxicologia Regulatria
Ambiental
EUA
EPA -Environmental Protection Agency
Consumer Product Safety Commission RCRA - Resource Conservation and Recovery Act etc
Departamento dos Transportes Brasil
IBAMA Resolues CONAMA -Padres de qualidade do ar/solo/gua
CETESB -PROCONVE (Programa de Controle da poluio do ar por
veculos automotivos)
ANVISA Portaria 3523/GM- 28/12/98 Qualidade do ar em ambientes
climatizados com ar condicionado.
Monitorizao da qualidade do ar
-ndices de qualidade do ar
SO2 , MPS, CO, HC, NO e NO2, O3
Monitorizao da qualidade da gua e solo
-RIMAs (Relatrios de Impacto Meio Ambiente)

Ocupacional
EUA
OSHA -Occupational and Safety Health Administration
NIOSH -National Inst. for Occupational and Health
ACGIH -American Conf.of Govern. Industr. Hygienists
Brasil
NR-15/78 e NR-7/94 -Ministrio do Trabalho e NR-32/08 MTE
Monitorizao ambiental (Higiene do trabalho)
-LEO (LT) - Limite de Exposio Ocupacional
Monitoriao biolgica
-IBMP (LTB) - ndice Biolgico Mximo Permitido
-VR -Valor de referncia

EUA
FDA -Food and Drug Administration
Medicamentos e Alimentos
Brasil
ANVISA - GGTox
Portaria n. 16/90 -Diviso Nacional de Vigilncia
Sanitria - Aditivos em Alimentos Decreto 55871 de 26/03/95 SNVS
Monitorizao teraputica
-IT - ndice Segurana Teraputica
Clinical Trials
Monitorizao alimentar
-IDA - Ingesto Diria Aceitvel

EUA
DEA - Drug Enforcement Agency
Social
NIDA - National Institute of Drug Abuse
Departamento dos Transportes
Departamento de esportes
Drug abuse in the workplace (International Labour Office)
Brasil
Lei 11343/06 (Lei anti-txicos)
Lei 11705/08 (Lei seca)
SISNAD (Sistema Nacional de Polticas Pblicas sobre Drogas)
Portarias SVS 344/98 Resoluo ANSV 147/99
Regulamentao RDCs
CND -Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85
Constatao em material apreendido
- Verificao de uso
- Verificao de farmacodependncia

LEI N 11.705, DE 19 JUNHO DE 2008.

Altera a Lei no 9.503, de 23 de setembro de 1997, que
institui o Cdigo de Trnsito Brasileiro, e a Lei no 9.294, de
15 de julho de 1996, que dispe sobre as restries ao uso e
propaganda de produtos fumgeros, bebidas alcolicas,
medicamentos, terapias e defensivos agrcolas, nos termos
do 4o do art. 220 da Constituio Federal, para inibir o
consumo de bebida alcolica por condutor de veculo
automotor, e d outras providncias.
I
EXPOSIO
Vias de introduo
TOXICANTE
disponibilidade
qumica
II
III
Toxicologia
para Qumicos
TOXICO
CINTICA
Processos de
transporte:
absoro
distribuio
eliminao
biotransformao
TOXICO
DINMICA
IV
CLNICA
Natureza da
ao
TOXICIDADE
biodisponibilidade
INTOXICAO
sinais e
sintomas
Fases da intoxicao
Moraes
e col, 1991

CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE

INTERFEREM NA TOXICIDADE
- Modificam o efeito txico (expresso da
toxicidade)
Interao depende:
AT e/ou metablitos devem atingir sitio de ao
A concentrao deve ser suficiente
A interao deve se prolongar por tempo suficiente
ate o aparecimento das primeiras manifestaes.


1- RELACIONADOS COM O TOXICANTE

Propriedades fsico qumicas
- solubilidade
- pH, pKa
- lquido, vapor, aerossol, etc...
- tamanho da partcula
Presena de impurezas


1- RELACIONADOS COM O TOXICANTE
Formulao (veculo)
Presena de excipientes
- surfactante, adjuvantes, corantes,
conservantes, flavorizantes, etc..
Estabilidade e acondicionamento do AT

CONDIES DE EXPOSIO E FATORES

QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE
2- RELACIONADOS EXPOSIO
Dose e concentrao ( volume administrado)
Via, velocidade e local de administrao
Durao e freqncia da exposio
Perodo de administrao, ciclo circadiano


2- RELACIONADOS EXPOSIO
RISCO
intravenosa
respiratria
intraperitonial
Sub-cutnia
intramuscular
intradrmica
oral
drmica


3- FATORES INERTES AO ORGANISMO
Espcie, raa, linhagem

Sexo, idade, peso corpreo e maturidade fsica
Fatores genticos
Estado nutricional
Estado de hidratao
Estado Hormonal
Estado emocional (atividade, aglomerao,
presena de outras espcies)
Estado patolgico


4- FATORES AMBIENTAIS RELACIONADOS AO
ORGANISMO
Temperatura e umidade
Presso baromtrica
Composio atmosfrica do ambiente
Luz e outras formas de radiao
Efeitos do alojamento e confinamento
Rudo
Fatores Sociais
I
EXPOSIO
Vias de introduo
TOXICANTE
disponibilidade
qumica
II
Toxicologia
para III
Qumicos
TOXICO
CINTICA
TOXICO
DINMICA
Processos de
transporte:
absoro
distribuio
eliminao
biotransformao
Natureza da
ao
TOXICIDADE
biodisponibilidade
Fases da intoxicao
IV
CLNICA
INTOXICAO
sinais e
sintomas
Moraes e col, 1991

Absoro
Toxicocintica
Distribuio
Bioacumulao
Eliminao
Biotransformao
Excreo

Fases:
AVALIAO DE RISCO
Identificao do Perigo
Avaliao da Relao Dose-Resposta
Avaliao
da
Toxicidade
Avaliao da Exposio
Caracterizao do Risco
Fonte: AZEVEDO, CHASIN, 2003

RISCO = TOXICIDADE X EXPOSIO

(PERIGO)
ALTO
ALTA
ALTA
BAIXO
ALTA
BAIXA
ALTO
BAIXA
ALTA
BAIXO
BAIXA
BAIXO

Parmetros importantes na
avaliao de toxicidade
Propriedades fsico-qumicas
Via de exposio ( via de introduo)
Durao e freqncia da exposio
Espcies testadas e caractersticas individuais
Posio nutricional e fatores da dieta
Idade e maturao
Natureza do efeito (end point)

Estudos de toxicidade aguda

Determinao da DL 50 ( prova de 24 horas e
acompanhamento dos sobreviventes durante 7 dias)

1 )Duas espcies, geralmente, camundongos e ratos
2) Duas vias de administrao ( incluindo a via de
exposio provvel)

ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA

Efeito nocivo aps uma nica dose (exposio)
ou doses fracionadas que ocorrem at 24 horas
Concentrao letal 50% (CL50)
Dose Letal 50 % (DL50)
- a dose ou concentrao nica de uma substncia,
obtida
estatisticamente, que se espera, provoque a morte em 50% da
populao, sob condies de exposio fixadas.
- DL50 no constante, um dado estatstico que indica
resposta letal numa populao, sob um conjunto de condices
experimentais.

ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA

Estudo: - estabelecimento das condies
- 3 doses
- 50 animais nas mesmas condies
Animais: especificao
-espcie, linhagem, sexos diferentes,
idade, peso, estado de nutrio, dieta
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE AGUDA

Avaliar a Toxicidade intrnsica do agente
- Avaliar a susceptibilidade das espcies
- Identificar os rgos alvos
- Prover informaes para delineamento e seleo dos
nveis de dose para estudos mais prolongados
(crnico e sub-crnico)

Classificao dos contaminantes ambientais em relao DL50 provvel
para o homem Klassen e Doull,1980
- praticamente atxico..........................>15g/Kg
- ligeiramente txico............................. 5 - 15 g/Kg
- moderadamente txico...................... 0,5 - 5 g/kg
- muito txico ........................................0,05 - 0,5g/kg
- extremamente txico..........................0,005 - 0,05g/kg
- super txico......................................<0,005
Valores de DL50 para algumas substncias potencialmente txicas (mg/kg pc)

- Etanol
7000
- Cloreto de sdio 3000
- Sulfato cprico 1500
- DDT
- Nicotina
- Tetrodotoxina
0,02
- Dioxina
100
60
0,02

Classificao de toxicidade baseada em

valores de DL50 exposies agudas
C a t e g o r ia
D L 5 0 o r a l p a ra ra to s
( m g /k g p e s o c o r p r e o )
M u i to t x i c o
m enor que 25
T x ic o
de 25 a 200
N o c iv o
de 200 a 2000
Fonte: WHO, 1994

ESTUDOS DE TOXICIDADE SUBSUB- CRNICA

Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente
a 10% da vida mdia do animal.
*ratos e camundongos - 3 meses
ces e macacos - 1 ano
Dose - tolerncia: cause a morte em at 10%
dos animais.
Efeitos observados : - perda de peso
- alteraes fisiolgicas
- alteraes comportamentais
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE SUB-CRNICA

- Definir DNEO (dose de nenhum efeito observvel) ou DNAEO ou LOAEL.
- Determinar rgos-alvo (podem ser os mesmos ou
no que os da intoxicao aguda)
- Determinar rgos de maior susceptibilidade
- Indicar doses seletivas para estudo da Toxicidade
crnica.

Estudos Subcrnicos
( doses dirias )
A. Durao - trs meses
B. Duas espcies ( geralmente camundongos e ces)
C. Trs nveis de dose
D. Via de administrao recomendada ou via de
administrao provvel
E. Grupo controle
F. Avaliao dos animais
1. Avaliar modificao no consumo de rao, de peso, cor e textura
dos pelos, alteraes circulatrias e respiratrias, anormalidades
motoras e comportamentais
2. Realizar avaliaes bioqumicas e hematolgicas
3. Realizar avaliaes antomo-patolgicas

ESTUDOS DE TOXICIDADE CRNICA

Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente
ao perodo de vida normal do animal.
- 2 espcies - 50 animais por dose e sexo
Objetivo: - Verificar nveis que no produzem efeitos (NOEL);
- Verificar efeitos txicos ainda no revelados nos estudos de
toxicidade sub-crnica;
- Determinar o mecanismo de ao txica dos agentes qumicos.
Importncia: - deteco de alterao precoce
- tratamento
- desenvolvimento de antdoto
Estudos especiais:
embriotoxicidade, teratogenicidade
carcinogenicidade

ESTUDOS CRNICOS
Durao dependo da espcie : roedores de 6 a
24 meses; no roedores, em geral, 1 at 7

anos
Seleo de espcie em funo das
caractersticas do ecossistema ou da
literatura
Testar dois nveis de dose
Via de administrao de dose, representativa
da realidade
Avaliao do estado de sade dos animais

INTOXICAO A LONGO PRAZO PELO ACMULO DO

AGENTE TXICO NO ORGANISMO
Legenda
Concentrao
1 Incio das alteraes (zona de

homeostasia)
2- O 1 Efeito txico
observado ( mecanismo
compensatrio )
3- Sintomas Clnicos
Permanecem ( efeito txico)
4- Morte do Animal (efeito letal)
1
Durao da exposio
Ex: Pb inorgnico
Hg elementar (Hg)
IOCl

INTOXICAO A LONGO PRAZO PELA SOMA

DOS EFEITOS NO ORGANISMO
Legenda:
Concentrao do Agente
A Alterao bioqumica ou
fisiolgica (acentuao a cada
exposio)
Intensidade dos efeitos
B Aparecimento dos sintomas
C Morte do animal
B
Ex.: Benzeno aplasia de medula
Leucemia
Sculo passado 100/1 000 000

Atualmente 0,1/1 000 000
EXPOSIES REPETIDAS

Alguns Exemplos de Estudos

Tipo de Estudo
Perodo de Exposio
Objetivo
Agudo
dose nica ou dose

mltiplas dentro de 24 h
*Determinar a DL50 ou CL50

*Identificar rgos ou sistemas alvo
* Variabilidade interespcie e toxicidade comparativa
Subcrnico
Dose repetidas durante

vrias semanas ( 21 a 90
dias)
*Identificar anormalidades e/ou doenas

*caracterizar relao entre as condies de exposio
e a dose necessria para promoo do dano especfico
ou a doena
* Estabelecer a DNEAO ou NOAEL
Crnico
Dose repetida durante a

maior parte do ciclo de
vida
caracteriza as condies de exposio e a dose para

produzir formas especficas de danos ou doenas

TOXICOCINTICA
a parte da toxicologia que busca conhecer o
comportamento do AT aps seu contato com o
organismo. A toxicocintica inclui os processos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo
vai condicionar uma determinada concentrao no
stio de ao BIODISPONIBILIDADE

Tipos de transporte
1. Transporte passivo: difuso lipdica simples. A maioria
dos AT atravessa as membranas do organismo por simples
difuso. um transporte passivo do qual a membrana no
participa. Est diretamente relacionado com:
1.1. Gradiente de concentrao difuso da zona mais
concentrada para a menos concentrada.
1.2. Solubilidade do AT: a passagem atravs das membranas ser
influenciada pela maior ou menor lipossolubilidade

Tipos de transporte ...

1.3. Grau de ionizao grande parte dos AT so
cidos ou bases fracos e possuem um ou mais
grupos funcionais capazes de se ionizarem. A
frao no ionizada geralmente lipossolvel; a
frao ionizada incapaz de atravessar
membranas.
O grau de ionizao ou de dissociao de um eletrlito
fraco depende de seu pKa e do pH do meio
2. Transporte ativo

Principais vias de absoro

1. Digestiva: a absoro se d ao longo de todo o TGI
(desde a boca at o reto).
1.1. Fatores que influem na absoro pela via
digestiva relacionados com as caractersticas da
mucosa do TGI.
1.2. Fatores que influem na absoro pela via
digestiva relacionados com a substncia.

Eliminao pr-sistmica ou efeito de primeira passagem

Fenmeno de remoo do AT antes dele entrar na circulao
sistmica
AT absorvido no TGI fgado (sistema porta) parte
biotransformado
Ciclo entero-heptico
Conjunto de mecanismos pelos quais os AT so transportados do
plasma para o fgado, do fgado bile, da bile ao duodeno onde
ento podem ser absorvidas.
Reabsoro de um AT excretado pela bile no duodeno na forma
conjugada (Ex.: M-G M + G )

Principais vias de absoro (cont.)

2. Pele
A pele uma barreira lipdica relativamente boa,
separando o homem do seu ambiente.
Tecido epitelial Epiderme, derme e hipoderme
Estrato crneo
- queratina
- lipdeos
- gua

Fatores que influenciam a absoro por essa

via:
Regio da pele
Estado de hidratao da pele
Estado de integrao da pele
As substncias que atravessam o estrato crneo
atingem a derme corrente circulatria

3. Pulmonar Toxicologia Ocupacional

absoro de GASES, VAPORES e MP
Caminho percorrido pelos AT aps inalao
VAS vias areas superiores(vias de passagem)
nasofarngea
traqueobronquiolar)
ALVOLOS

ALVOLOS no alvolo 2 fases esto

em contato
Gasosa:ar alveolar
Lquida: sangue
As 2 fases esto separadas por uma dupla
barreira(epitlio alveolar e endotlio capilar)

Partculas: MP Dimetro, forma e densidade so fatores

que condicionam a chegada ou no das partculas at aos
alvolos pulmonares.
Regio nasofarngea: partculas so retidas por impactao, devido
s mudanas bruscas de ar nesse local (fossas nasais funcionam
como um filtro natural)
Traquia, brnquios e bronquolos: partculas so retidas por
sedimentao (deposio por fora da gravidade). H um triplo
meio de defesa.

DISTRIBUIO/ACMULO
Distribuio: ao circular o AT pode
Ser biotransformado
Se ligar ao stio de ao
Ser eliminado
Se ligar a protenas plasmticas ou eritrcitos
Ser armazenado

Fatores que influem na distribuio e acmulo

Irrigao do rgo: maior vascularizao facilita o
contato do AT com o rgo
Contedo aquoso ou lipdico do rgo
Integridade do rgo

Armazenamento
Principais locais de armazenamento
1. Protenas plasmticas: albumina; e
lipoprotenas,transferina
2. Figado e rins como depsitos
3. Tecido sseo
4. Tecido adiposo
5. Placenta
6. Leite materno
7. Cabelos

REDISTRIBUIO
Exemplo 1: dose padronizada de um sal de chumbo.
2 hs aps 50% da dose encontra-se no fgado
30 dias aps 90% da dose remanescente encontra-se no tecido
sseo
Exemplo 2: dose padronizada de TCDD

Alguns minutos aps: 15% da dose pulmes e 1% no tecido
adiposo
24 hs ps 0,3% da dose nos pulmes e 20% no tecido adiposo

BIOTRANSFORMAO
Conceito: conjunto de reaes qumicas que
ocorre nos xenobiticos no organismo,
geralmente por processos enzimticos, com o
objetivo de formar derivados mais polares e
hidrossolveis, resultando quase sempre na
diminuio ou perda de sua toxicidade e
facilitando a eliminao

Fase I reaes pr-sintticas: expe ou

introduz grupos funcionais -0H, -NH2, -SH, COOH aumentando a hidrossolubilidade
Hidrlise
Reduo
oxidao

Cocana

REAES DE REDUO: grupos aldedos,

cetonas, dissulfetos, azogrupo, nitrogrupo
Nitrobenzeno
REAES DE OXIDAO: grupos alcoois,

aldedos, cetonas
Enzimas desidrogenases
lcool desidrogenase
Aldedo desidrogenase

Oxidao do metanol origina o cido

frmico (produto de biotransformao mais
txico que o seu precursor)
Oxidao do etilenoglicol origina o cido
oxlico(produto de biotransformao mais
txico que o seu precursor)

Fase II reaes so catalizadas pelas enzimas do citosol

1. Glicuronidao: enzima glicuronidase, catalizada pela UDPglicurondeo transferase. O local da glicuronidao geralmente
um tomo nucleoflico (rico em eltrons)
-COOH; -OH; -SH; -NH2
Exemplo: fenol
Os glicuronatos podem ser excretados pela URINA ou BILE (vai depender do
tamanho da AGLICONA)

2. Sulfatao: enzima sulfotransferase

3.Metilao: ocorre com fenis, catecois,
aminas alifticas e aromticas
Acetilao: AT com grupos NH2
Conjugao com aminocidos
Conjugao com glutationa

ELIMINAO
As vias de excreo mais representativas so:
URINRIA: substncias hidrossolveis
FECAL: substncias no absorvidas no TGI e
aquelas excretadas pela bile
Pulmonar: excreo de gases e vapores

TOXICODINMICA
CONCEITO : ESTUDO DA NATUREZA DA AO TXICA EXERCIDA POR
SUBSTNCIAS QUMICAS SOBRE O ORGANISMO, SOB O PONTO DE
VISTA BIOQUMICO E MOLECULAR.
OS MECANISMOS DE AO ENGLOBAM VRIOS PASSOS: O AGENTE
TXICO
DISTRIBUDO AO RGO ALVO
INTERAGE COM AS MOLCULAS ENDGENAS
DESENCADEIA ALTERAES NAS ESTRUTURAS OU FUNES
CELULARES
MECANISMOS DE REPARO
82

TOXICODINMICA
AT
MOLCULAS ENDGENAS
(alvo em potencial dos xenobiticos)
-podem atuar por diferentes mecanismos

-podem interagir com diversas molculas
endgenas
> (formam radicais livres,realizam reaes de oxidao,
agem sobre enzimas,agem sobre canais inicos etc )
83

TOXICODINMICA
MECANISMOS GERAIS DE AO TXICA
A. INTERFERNCIA NAS FUNES DE MEMBRANAS EXCITVEIS
A1) - BLOQUEIO DO FLUXO DE ONS SUBSTNCIAS

BLOQUEADORAS DE CANAL DE ONS Exemplo:
TETRODOTOXINA
FUGU (Japo)
BAIACU (Brasil)
PARALISIA MUSCULAR
84

TOXICODINMICA
TETRODOTOXINA: bloqueio dos canais de sdio situado nas
membranas axnicas impede as trocas inicas.
MECANISMO: As contraes dos msculos esquelticos so
comandadas pelo mediador ACETILCOLINA
No processo de transmisso de informao para as fibras musculares, a

liberao de ACETILCOLINA precedida de eventos fsico-qumicos na
membrana:
ENTRADA DE ONS SDIO
SADA DE ONS POTSSIO
85

TOXICODINMICA
FUGU Blow-fish
Porco do rio
A tetrodotoxina se concentra em OVRIOS,
FGADO,PELE E INTESTINOS.
Se alimenta de estrelas do mar e de
moluscos.
86

TOXICODINMICA
A2) AUMENTO DA PERMEABILIDADE AO FLUXO DE
ONS:toxina de r, IOCl, piretroides.
AT AUMENTAM A PERMEABILIDADE DAS
MEMBRANAS EM REPOUSO AOS ONS SDIO
Exemplos BATRACOTOXINA
(grego btrachos) r
As membranas tornam-se HIPEREXCITVEIS
NO EXCITVEIS
(despolarizadas)
87

TOXICODINMICA
DDT
88

IOCL
GRUPOS PRINCIPAIS
DERIVADOS DO DICLORODIFENILETANO
(DDT)
DERIVADOS DOS CICLODIENOS (aldrin, dieldrin,heptacloro,
clordano, endosulfan, toxafeno)
DERIVADOS DOS CICLOHEXANOS (hexaclorobenzeno: HCB, lindano)
modificam a cintica do fluxo de ons Na+ e K+ alterando as
propriedades eletrofisiolgicas da membrana dos neurnios
(estado de hiperexcitabilidade do SNC)
89

TOXICODINMICA
PIRETRINAS OU PIRETROIDES
PYRETRUM ou PIRETRO: mistura de princpios ativos extrados
das flores do crisntemo (Chrysanthemum cinerariaefolium)
PIRETRINAS ou PIRETROIDES: steres derivados do CIDO
CRISANTMICO (sintticos)
Agem nos canais de sdio (aumentam o tempo mdio de abertura
do canal de sdio)
descargas neuronais repetitivas (tremores persistentes e/ou

convulses ) e despolarizao
90

Permetrina
91

TOXICODINMICA
A3)Interao com receptores/neurotransmissores
INIBINDO A HIDRLISE DE NEUROTRANSMISSORES
INIBINDO A HIDRLISE DE ACETILCOLINA
ACETILCOLINESTERASE
Exemplos:
IOF (PARATION) enzima fosforilada
CARBAMATOSenzima carbamoilada
92

IOF
DERIVADOS DO CIDO FOSFRICO (diclorvos ou DDVP,
monocrotofs, dicrotofs, menvinfs ou fosdrin)
DERIVADOS DO CIDO TIOFOSFRICO (paration etlico,
paration metlico, fenitrotion, diazinon)
DERIVADOS DO CIDO DITIOFOSFRICO (malation,
dimetoato, trition, dissulfoton)
DERIVADOS DO CIDO FOSFNICO (triclorfon ou dipterex)
93

CARBAMATOS
So derivados do cido N-metil carbmico
Carbaril (Sevin)
Propoxur (Baygon)
Aldicarb (Temik)
Carbofuran (Furadan)
94

TOXICODINMICA
EFEITOS MUSCARNICOS:
Sudorese
Aumento das secrees brnquicas
Salivao/lacrimejamento
Vmitos, nuseas e diarrias
Bradicardia/dores abdominais
EFEITOS NICOTNICOS:
Tremores e cimbras/fibrilao muscular/
hipertenso arterial
95

TOXICODINMICA
EFEITOS CENTRAIS
Ansiedade
Cefalia
Comprometimento da memria
Perda da sensibilidade dolorosa e luminosa
Tremores involuntrios
Convulses
Paralisia dos centros respiratrios
bito por PARADA RESPIRATRIA
96

TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da

energia liberada pelo transporte de eltrons na
cadeia respiratria.
- energia livre
- enzima ATPase
- ADP
- Pi
97

TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da

energia liberada pelo transporte de eltrons na
cadeia respiratria.
- energia livre
- enzima ATPase
- ADP
- Pi
98

TOXICODINMICA
Obteno de energia
Oxidao de carboidratos (Ciclo de Krebs)
Oxidao de lipdios
Oxidao de proteinas
99

TOXICODINMICA
FOSFORILAO OXIDATIVA REQUER:
FORNECIMENTO DE HIDROGNIO NA FORMA DE COFATOR
CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS
FORNECIMENTO DE OXIGNIO CADEIA TERMINAL DE
TRANSPORTE DE ELTRONS
FLUXO DE ELTRONS AO LONGO DA CADEIA DE TRANSPORTE DE
ELTRONS PARA O OXIGNIO
RETORNO DE PRTONS ATRAVS DA MEMBRANA INTERNA AO
LONGO DE UM GRADIENTE ELETROQUMICO PARA ALIMENTAR A
ATP-ase
FORNECIMENTO DE ADP
FORNECIMENTO DE Pi
100

TOXICODINMICA
EXEMPLOS:
B1.FLUORACETATO DE SDIO (MFA): inibe o ciclo
de Krebs e a produo de cofatores reduzidos
(interferem com o fornecimento de H cadeia de
transporte de eltrons ) produz um falso
substrato no ciclo de Krebs.
101

102

TOXICODINMICA
B2.ONS CIANETO: inibe a enzima
CITOCROMOOXIDASE que representa o elo
final da cadeira respiratria na mitocndria
celular (portanto, inibe a transferncia dos
eltrons para o oxignio molecular)
103

TOXICODINMICA
B3.Agentes metemoglobinizantes: interferem com a
entrega do oxignio citocromooxidase
Tintas/corantes,dinitrobenzeno, dinitrotolueno, naftaleno,
toluidinas
Medicamentos :antimalricos, vasodilatadores(nitrito de amila),
analgsicos e antitrmicos(fenacetina, paracetamol)
Conservantes de alimentos (nitrato,nitrito)
HEME (Fe++) Fe+++
104

B4.Desacopladores da fosforilao oxidativa:

Pentaclorofenol, 2,4-dinitrofenol agem
dissipando o gradiente de prtons na
membrana mitocondrial interna . A sntese de
ATP no ocorre
105

TOXICODINMICA
D.Formao de eletrfilos,radicais livres, nuclefilos

D1.Formao de eletrfilos
Etanol acetaldedo (fibrose heptica)
lcool allico acrolena (necrose heptica)
Acetaminofen NABQ ou NAPQI (N-acetil-p-benzoquinonaimina (necrose
heptica)
Aflatoxina B1 aflatoxina B1 8,9-epxido (carcingeno)
Clorofrmio fosgnio (necrose heptica)
Benzo[a]pireno benzopireno 7,8-diol-9,10-epxido (carcingeno): tu de pele
e de pulmo.
106

107

108

TOXICODINMICA
D2.Formao de radicais livres. So formados por
ganho de eltrons, perda de eltrons ou por
clivagem homoltica de uma ligao covalente
109

Ganho de eltrons:paraquat
110

Ciclo redox do paraquat

O PQ++ ganha um eltron da enzima REDUTASE formando radical livre
PQ.+ Os radicais PQ.+ transferem o eltron extra ao oxignio
molecular,formando o radical nion superxido [02 - ] e regenerando
PQ ++
O NION SUPERXIDO ataca os lipdios da membrana celular
formando HIDROPERXIDOS PEROXIDAO
LIPDICA/LIPOPEROXIDAO
REAO EM CADEIA
PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA
RUPTURA DA MEMBRANA CELULAR
111

Os pulmes so os rgos mais afetados. A

patologia se desenvolve em duas fases:
1a fase: ulcerao de mucosas, leses em lbios,
cavidade oral, TGI INFLAMAO e
HEMORAGIA
2. fase: hipovolemia, choque,necrose tubular
aguda oliguria; necrose heptica
3.fase: proliferao de fibroblastos fibrose
pulmonar insuficincia respiratria
112

PERDA de eltron: fenis, hidroquinonas,

aminofenis, aminas, tiois, etc podem PERDER
um eltron e formar radicais livres (reaes
catalizadas pelas peroxidases)
CLIVAGEM HOMOLTICA: tetracloreto de
carbono CCl3(radical livre triclorometil)
+ O2 Cl3COO (radical livre
triclorometilperxido)
113

Inibio da biossntese do heme por Pb
114

Pb no sangue (Pb-S)
Pb urinrio (Pb-U)
cido deltaaminolevulnico (ALA-U)
Zinco-protoporfirina eritrocitria(ZPP)
115

Toxicodinmica: interferncia do Hg com vrias enzimas

Toxicidade do Hg depende do estado de
oxidao(Hgo, Hg inorg, Hg org)
Desidrogenase isoctrica
Succinodesidrogenase
MAO
G6PD
Une-se a grupos-SH vitais das enzimas e de vrios
constituintes celulares.
116

Mecanismo de ao do cromo
Cromo VI mais txico que cromo III
Dentro da clula o cromo VI sofre reduo a cromo III e produtos
intermedirios:
Cromo III
Cromo V
Cromo IV
Radicais livres
117

Bibliografia
CASARET & DOULL Toxicology the basic science
of poison. New York, McMillan Publishing Co. Inc.,
1996
AZEVEDO e CHASIN Faz bases toxicolgicas da
ecotoxicologia, S. Paulo, Rima Ed, 2003.
OGA & ZANINI eds. Fundamentos de Toxicologia,
S.Paulo Atheneu Ed.,3a. Edio, 2008
118

www.oswaldocruz.br
www.intertox.com.br
(11) 3824-3660
(11)3872.8970
Prof Dr Alice A da Matta Chasin

alice.chasin@oswaldocruz.br
Prof Dr Irene Videira de Lima
ivideira@terra.com.br

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