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ESSENCIAIS

FOTOENVELHECIMENTO - ESSENCIAIS
Prof. Wolf
02/10/2013

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RESUMO
1. Introduo
2. Apresentao clnica e diagnstico diferencial
3. Outras caractersticas clnicas
4. Intrnseco vs. extrnseco: contribuies genticas e ambientais
5. Funes especficas das MMPs e neutrfilos
6. Mecanismos inerentes de defesa contra radiao UV
7. Avaliao e tratamento de pele fotoenvelhecida
8. Referncias bibliogrficas

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1INTRODUO
Envelhecimento decorre de uma programao gentica herdada, podendo ser
acelerado por fatores ambientais. Talvez o mais importante destes seja a
exposio radiao ultravioleta (UV).1,2 O envelhecimento cutneo ocorre
com a ao do tempo, por danos externos e com a alterao de processos
geneticamente determinados que reduzem a funcionalidade da pele e sua
tolerncia a leses.2,3 Em funo de fatores extrnsecos ou ambientais, como a
radiao UV, o processo de envelhecimento cutneo acelerado e
exacerbado.2 Fotoenvelhecimento um termo geral que abrange as alteraes
clnicas caractersticas em funo da exposio sucessiva radiao UV.2
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2APRESENTAO CLNICA E DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Dentre os sinais tpicos apresentados pela pele fotoenvelhecida esto a
despigmentao, flacidez, colorao amarelada, textura rugosa, rugas finas e
grosseiras, telangiectasia, espessamento epidrmico e leses benignas e/ou
malignas.3 H uma aumento da populao celular na derme fotoenvelhecida;
os fibroblastos apresentam-se numerosos e hiperplsicos, e infiltrados
inflamatrios ocorrem em abundncia. Essa inflamao crnica da pele
fotoenvelhecida denomina-se heliodermatite.3
A microvasculatura da pele fotoenvelhecida apresenta espessamento das
paredes dos vasos com material que se assemelha membrana basal.3 Os
fibroblastos tambm so afetados, com alongamento e colapso
caractersticos.3 A reduo da sntese de colgeno ocorre mais
acentuadamente na pele exposta ao sol quando comparada pele
intrinsecamente envelhecida.3
Embora o envelhecimento esteja associado a uma diminuio das elastinas na
pele, a exposio ao sol associa-se a um aumento dose-dependente de
elastinas.3 Essa condio recebe o nome de elastose solar.3 Os acmulos de
elastina parecem atuar como substituto depositrio na ausncia de
colgeno.3 Callaghan et al. descrevem a classificao de Glogau da pele
fotoenvelhecida em funo da idade e do aparecimento de rugas conforme se
segue:4
Leve (28-35 anos de idade): poucas rugas e ausncia de queratoses
Moderado (35-50 anos de idade): rugas incipientes, colorao amarelo-
acinzentado com queratoses actnicas incipientes
Avanado (50-60 anos de idade): rugas persistentes, descolorao da pele com
telangiectasias e queratoses actnicas
Severo (65-70 anos de idade): rugas severas, fotoenvelhecimento, ao de
foras gravitacionais e dinmicas na pele, queratoses actnicas com ou sem
cncer de pele
De acordo com Rabe et al., o fotodano pode ser definido resumidamente como
"desorganizao das fibrilas de colgeno, que constituem a maior parte do
tecido conjuntivo, e acmulo de material anormal e amorfo contendo elastina."3
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3OUTRAS CARACTERSTICAS CLNICAS
Os lentigos e a hipomelanose gutata so outras caractersticas cutneas
comumente associadas exposio radiao UV.3 Os lentigos apresentam um
aumento da atividade dos melanossomas nos queratincitos basais, alm de
um aumento da produo de melanina nos melancitos e possvel expanso do
nmero de melancitos.3 J a hipomelanose gutata est associada a uma
reduo do teor de melanina e da atividade melanoctica com morfologia
celular anormal.3
Acredita-se que o primeiro estgio de queimadura solar associado resposta
inflamatria seja iniciado pela ativao, por radiao UV, do fator de transcrio
NF-kB.3 Essa resposta inicial gera um aumento de citocinas, fator de
crescimento endotelial vascular e fator de necrose tumoral(TNF)-.3
 O aumento do fator de crescimento endotelial vascular cria um ambiente
favorvel angiognese, podendo levar s telangiectasias vistas em reas da
pele expostas ao sol e ao crescimento de neoplasias.3
A radiao UV tambm seria causa de imunossupresso local e sistmica, o que
pode ter implicaes na vigilncia de tumores cutneos.3 Danos ao DNA e
alteraes na expresso da citocina esto associadas imunossupresso.3 I
possvel que a imunossupresso seja uma medida preventiva contra a resposta
autoimune aos "produtos inflamatrios" produzidos na exposio radiao
UV.3
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4INTRNSECO VS. EXTRNSECO: CONTRIBUIES GENTICAS E
AMBIENTAIS
A pele humana desempenha um papel importante em diversas funes de
proteo e regulao, tais como vigilncia imune, termorregulao, produo de
sebo e vitamina D, e reparo de DNA.1 Alm de ser um rgo sensorial e barreira
ambiental, a pele tambm facilita a cicatrizao de feridas e a depurao de
produtos qumicos.1 A pele composta por trs regies primrias: A epiderme,
a derme e tecido subcutneo. A epiderme compe-se basicamente de
queratincitos, as clulas mais abundantes na pele, que formam sua barreira
externa. A epiderme tambm local de produo de pigmento atravs dos
melancitos e clulas de Langerhans, apresentadoras de antgenos. A epiderme
e a derme so separadas por uma membrana basal. A derme propriamente dita
composta primariamente por protenas da matriz extracelular, produzidas por
fibroblastos. A vasculatura drmica responsvel pela nutrio da pele.5

O tecido subcutneo consiste em clulas adiposas (gordura), que do

sustentao s estruturas de tecido conjuntivo. O colgeno tipo I a protena
mais abundante no tecido conjuntivo da pele. O pr-colgeno tipo I secretado
no espao extracelular, onde sujeito a processamento enzimtico. Esse
processo resulta na formao de feixes de colgeno, responsveis pela
resistncia e resilincia da pele.5
A eventual degradao das camadas da pele prejudica a sade dos indivduos
em idade avanada, podendo levar a um maior risco para diversos problemas
de sade (dermatite de contato irritante, intertrigo, cncer de pele, lceras
crnicas, insolao, hipotermia, osteomalcia e infeco por Herpes-zster)
alm de significativa aflio por razes cosmticas.1
4aDano intrnseco
O achatamento da juno dermoepidrmica um sinal indicativo da pele
envelhecida.1 A atrofia epidrmica e drmica indicativo de diminuio na
produo de queratincitos e outras importantes clulas reguladoras (ex:
melancitos, clulas de Langerhans) na epiderme, assim como de reduo dos
fibroblastos, vasos sanguneos e anexos na derme.1 Essas alteraes
comprometem a comunicao celular e transferncia dermoepidrmica de
nutrientes e oxignio.1 O desequilbrio dos processos enzimticos na pele
envelhecida leva a distrbios na reconstituio e reparo da matriz drmica.5 A
reduo da vascularidade e da sntese de colgeno, assim como a degradao
das fibras elsticas, tambm esto associadas ao envelhecimento da pele.1 Em
ltima anlise, a pele envelhecida torna-se cada vez mais vulnervel
insuficincia cutnea aguda provocada por "diversas condies dermatolgicas,
assim como pelas respostas internas do organismo."5 As alteraes estruturais,
funcionais e de envelhecimento da pele foram resumidas por Rabe et al. como
mostra a Tabela 1.3
Quadro 1. Funes dos componentes e sistemas cutneos que se alteram com a idade.
Adaptado de Rabe et al.3
Tipo de Funo Alterao com a idade
 clula/componente/siste
ma
Diversas (ex: funo Proliferao e diferenciao
barreira, proteo Sinalizao celular e resposta
mecnica, produo de dos fatores de crescimento
citocinas, sinalizao Funo barreira mediante
Queratincitos celular) leses
Nmero de melancitos
Sntese de pigmentos para Tempo de vida e resposta dos
Melancitos proteo da radiao UV fatores de crescimento
de entre 20-50% em nmero;
alteraes morfolgicas
Clulas de Langerhans Apresentao de antgenos Funo imune cutnea
Em nmero
Sntese e degradao da Resposta dos fatores de
Fibroblastos matriz extracelular crescimento
Biossntese
Componente da matriz Estabilidade e resistncia
Colgeno extracelular degradao enzimtica
Contedo de microfibrilas
Componente da matriz Aspecto poroso, indistinto e
Elastina extracelular fragmentado
Proteo do colgeno e
Inibidores teciduais de elastina contra sistemas
metaloproteinases de degradao
matriciais (TIMP) endgena Funo
Leito vascular cutneo Termorregulao Perda de estrutura
Termorregulao,
Tecido adiposo armazenamento de
subcutneo energia Perda de estrutura
Sistema endcrino Proteo da radiao UV,
vitamina D homeostase de clcio Produo
Aumenta o teor e
qualidade do colgeno,
Sistema endcrino a espessura da pele e a
estrognio vascularizao Produo
Inervao da face
Funo sensorial, Inervao do tronco
Sistema nervoso termorregulao Tolerncia ao frio
Retardo na cicatrizao de
feridas
Capacidade de reparar danos
no DNA
Funo fator derivado do
epitlio pigmentado, um inibidor
Diversas de angiognese
4bDano extrnseco
A exposio radiao UV solar tida como grande contribuidor ao
fotoenvelhecimento.3,5 A radiao UVB responsvel pelos danos de
fotoenvelhecimento na derme, enquanto a UVA est associada a danos na
derme.4 O diagrama abaixo, de Rabe et al., ilustra o papel especfico
desempenhado pela exposio solar no fotoenvelhecimento (Figura 1).3 Ainda
que, em geral, o fotoenvelhecimento seja distinguvel do envelhecimento
cronolgico, as duas foras tm em comum alguns dos principais mecanismos
moleculares de destruio cutnea.5 Ainda mais significativo o fato de que
ambas as formas de dano cutneo so, em grande parte, induzidas pela
proliferao de espcies reativas de oxignio e pelo aumento do estresse
oxidativo. Tal fato indicativo dos efeitos aceleradores da exposio radiao
UV no processo de envelhecimento cutneo.5 A radiao UV pode levar a um
aumento da diviso celular, com subsequente encurtamento dos telmeros, que
por sua vez causam danos ao DNA na forma de 8-oxoguanina e dmeros de
pirimidina ciclobutano.1 Esses processos destrutivos esto associados
resposta de bronzeamento, mas tambm a mutaes de DNA e cncer. Existe
tambm uma possvel relao entre o tipo de resposta (bronzeamento com
baixo risco de mutao; queimadura com alto risco de mutao) e o tipo de
pele (III /IV e I/II, respectivamente). A destruio e desorganizao do colgeno
na matriz extracelular so resultado da proliferao de metaloproteinases de
matriz (MMPs) e citocinas, induzida por radiao UV. Venna et al. descrevem as
MMPs como "enzimas proteolticas conhecidas por degradar o colgeno e os
componentes da substncia fundamental." A radiao UVB, em particular,
demonstra ser um contribuidor dose-dependente ao aumento da atividade de
MMPs.1 A hiper-expresso dos genes das MMPs induzida pelos fatores de
transcrio AP-1 e NF-kB. Adicionalmente, o AP-1 responsvel por inibir a
expresso gnica de colgeno nos fibroblastos drmicos, comprometendo a
sntese de colgeno. O NF-kB amplifica a liberao de AP-1 eNF-KB l, agravando
ainda mais o fotodano.1

Tambm so fatores extrnsecos a poluio e o tabagismo. O fumo pode

comprometer a circulao sangunea para a pele, privando-a de oxignio e
nutrientes. A poluio que contribui degradao da camada de oznio
aumenta a intensidade da radiao UV, elevando, dessa forma, o risco para
cnceres de pele como carcinomas de clulas basais e escamosas e melanoma
maligno.5
 Figura 1. Efeitos da radiao UV na pele. Adaptado de Rabe et al.3 Efeitos da
radiao UV no Queratincito e Fibroblasto. A radiao UV induz espcies
reativas de oxignio, que podem danificar o DNA ou inibir protenas tirosina
fosfatases, levando a um aumento da transduo de sinais e finalmente a
suprarregulao do fator de transcrio AP-1. A radiao UV tambm pode
ocasionar a suprarregulao de c-Jun, componente do AP-1, e infrarregulao
dos receptores de cido retinoico (AR), reduzindo a inibio por AR do AP-1.
Outros efeitos da radiao UV so a metagnese direta do DNA,
suprarregulao do fator nuclear kB (NF-kB), e infrarregulao da sinalizao de
TGF-b. Esses efeitos tm sido relacionados produo e degradao de
colgeno, bem como produo de citocinas inflamatrias. AP-1, Protena
ativadora 1; MEC, matriz extracelular; MMP, metaloproteinases de matriz; ERO,
espcies reativas de oxignio.
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5FUNES ESPECFICAS DAS MMPS E NEUTRFILOS
5aMMPs
As MMPs so uma famlia de proteinases caracterizadas pelo teor de zinco. So
responsveis pela destruio das protenas formadoras de tecidos conjuntivos
na matriz extracelular.6 Quase todos os genes de MMPs esto presentes em
mamferos e participam de processos proteolticos como a cicatrizao de
feridas, a angiognese e o cncer.6 Em estudos passados foi constatado que a
exposio radiao UV est associada a um aumento da atividade de trs
MMPs especficas, so elas: colagenase intersticial (MMP-1), estromelisina-1
(MMP-3) e gelatinase 92kDa (MMP-9).6 Essas trs MMPs so fortemente
reguladas pelo fator de transcrio AP-1, que por sua vez induzido e ativado
pela radiao UV na pele humana.6 As referidas MMPs so capazes de destruir
a maioria das protenas na matriz extracelular drmica.6 A MMP-1 responsvel
pela clivagem do colgeno fibrilar.6 Com isso, o colgeno torna-se susceptvel a
outros danos decorrentes das MMPs 3 e 9.6 A produo dessas trs MMPs ocorre
principalmente na epiderme.6 Os queratincitos epidrmicos representam a
principal fonte celular de MMPs, que so produzidas em reposta exposio da
pele radiao UV solar, embora exista a possibilidade de que as clulas
drmicas tambm participem da produo epidrmica de MMPs.6
5bNeutrfilos
Aps doses eritemognicas de exposio radiao UV (incluindo luz solar
natural), pode ocorrer a infiltrao de clulas inflamatrias, incluindo
neutrfilos.7 Rijken et al. recm apresentaram mltiplos estudos que destacam
a participao dos neutrfilos no fotoenvelhecimento e outros processos
relacionados. Apesar das muitas evidncias, essa hiptese tm sido, em geral,
descartada como fonte de produo de MMPs alternativa aos queratincitos ou
fibroblastos drmicos.7
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6MECANISMOS INERENTES DE DEFESA CONTRA RADIAO UV
Existem diversos mecanismos endgenos de proteo da pele contra danos
induzidos por radiao UV. Dentre eles esto o aumento da espessura
epidrmica, a pigmentao, mecanismos de reparo de DNA, apoptose,
inibidores teciduais de metaloproteinase e antioxidantes. Acredita-se que os
mecanismos apoptticos e antioxidantes endgenos sofram declnio com a
idade. Assim, com o passar dos anos, esses mecanismos protetores podem
acabar sendo vencidos, fazendo com que a pele sucumba aos riscos da
exposio radiao UV e levando ao fotoenvelhecimento e outras condies,
como cncer de pele.

6aEspessura epidrmica
 O espessamento epidrmico uma reao comum exposio inicial
radiao UV, ajudando a mitigar outros danos por esta induzidos.3 H relatos de
aumento da atividade mittica epidrmica e drmica cerca de 24 a 48 horas
aps a exposio aguda radiao UV. A importncia do espessamento da
camada crnea para a fotoproteo foi demonstrada em pacientes com vitiligo,
doena caracterizada pela falta de melanina em reas especficas.3
6bPigmentao
A funo protetora do pigmento melnico no deve ser subestimada. A pele
negra difere da pele branca no tamanho, nmero e padro de agregao de
melanossomas nos melancitos e nos queratincitos. Em comparao com a
pele negra, a pele branca apresenta um nvel mais elevado de fotodano ao DNA
drmico, neutrfilos infiltrantes, ativao de queratincitos e expresso de IL-
10. Os nveis de MMPs tambm aumentam. Assim, acredita-se que a
distribuio de melanina proporcione proteo contra queimadura solar,
fotoenvelhecimento e carcinognese pela absoro e espalhamento dos raios
ultravioleta prejudiciais.3
6cReparo de mutaes do DNA e apoptose
Os mecanismos de reparo e a morte celular so dois mecanismos de defesa
inatos que a pele pode induzir em caso de exposio danosa radiao
UV.3 Com os danos ao DNA induzidos por radiao UV, a ativao da transcrio
de p53 interrompe o ciclo celular em uma fase passvel de reparao,
permitindo a reconstruo do DNA.3 Em caso de mutaes relacionadas
radiao UV, o organismo pode ativar o sistema de reparo por exciso de
nucleotdeos.3 Havendo danos mais graves, provvel que ocorra a
apoptose.3 Os queratincitos em processo de apoptose so considerados
marcadores histolgicos de dano por radiao UV, sendo denominados "clulas
de queimadura solar".3 A capacidade de apoptose de queratincitos apresenta
declnio com a idade.3
6dAntioxidantes
A pele possui diversos antioxidantes enzimticos (superxido dismutase,
catalase e glutationa peroxidase) e no enzimticos (vitamina E, coenzima Q10,
ascorbato e carotenoides) de origem natural.3 No metabolismo celular normal,
estes garantem proteo contra espcies reativas de oxignio.3
Essas enzimas apresentam nveis reduzidos aps a exposio radiao UV,
levando a estresse oxidativo e danos pele.3 A sua ausncia em malignidades
cutneas sugere uma participao importante na preveno da carcinognese e
do desenvolvimento de tumores.3
6eInibidores teciduais de metaloproteinases matriciais
(MMPs)
Outro mecanismo de possvel interesse o dos inibidores teciduais de MMPs,
embora sejam necessrios dados mais aprofundados para elucidar a sua
participao na preveno de danos cutneos.3
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7AVALIAO E TRATAMENTO DE PELE FOTOENVELHECIDA
De acordo com Rabe et al., o tratamento do fotoenvelhecimento pode ser
categorizado conforme segue: 1) preveno primria, que visa reduzir o risco
para doenas e condies, 2) preveno secundria, que visa identificar e inibir
a progresso de doenas em estgios incipientes/assintomticos, e 3)
preveno terciria, referindo-se ao tratamento de uma doena sintomtica
existente, destinando-se a melhorar os efeitos ou atrasar a sua progresso.3
7aPreveno primria
A proteo solar talvez a terapia mais econmica que se pode oferecer ao
paciente.3 Essa proteo compreende prticas de evitao do sol, o uso de
 vestimentas e acessrios protetores e o uso apropriado de filtros solares de
amplo espectro.3
As roupas protetoras devem oferecer cobertura adequada, e devem ser
complementadas por chapus e culos de sol.3 Vestimentas com trama fechada
e cores escuras esto associadas a uma melhor proteo do sol. O grau de
proteo das roupas pode ser informado pelo fabricante utilizando as
classificaes FPU e FPS.8
Os culos de sol devem bloquear a radiao UVA e UVB.8 Em condies
extremas, os raios UV so refletidos indiretamente pelo solo, neve, gua e
areia. Por isso, fundamental que os culos de sol assentem-se justos aos
olhos.8

Os danos por radiao UV aos olhos podem ser mais intensos de manh e no
final da tarde.8 O uso de chapus com borda de largura adequada pode
oferecer proteo para as reas do rosto e pescoo expostas ao sol.9
O uso luvas deve ser considerado para prevenir contra fotodano s mos.9 As
prticas de evitao do sol incluem permanecer ao abrigo do sol sempre que
possvel e evitar a exposio no horrio de pico, das 10h s 16h.3,8
Os filtros solares atualmente comercializados oferecem uma maior variedade de
frmulas e maior eficcia de proteo, sem deixar resduos ou um aspecto
desagradvel aps a aplicao.8

A maior variedade de filtros solares tambm permite maior escolha, ajudando a

evitar reaes alrgicas a princpios ativos especficos.9 Os componentes
inorgnicos dos filtros solares, como aqueles que contm dixido de titnio e
xido de zinco, absorvem e espalham os raios ultravioleta.8 Esses ingredientes
so altamente estveis e proporcionam nveis confiveis de proteo contra a
radiao UV.8 Algumas roupas so oferecidas com protetor solar inorgnico
disperso por entre suas fibras, proporcionando maior proteo.9 Os protetores
solares orgnicos absorvem a radiao UV e a liberam na forma de energia
trmica.8 Garantem uma proteo mais ampla contra radiao UVA e UVB,
embora possam ser menos estveis do que ingredientes inorgnico.8 O uso de
filtro solar tambm demonstra ser um aliado na preveno contra determinados
cnceres de pele e leses precursoras.8,9 Pode evitar o desenvolvimento de
novos nevos cutneos em crianas, alm de reduzir os efeitos do
envelhecimento precoce da pele associado exposio solar.9
A fotoproteo uma importante medida preventiva contra problemas
cosmticos e de sade. "A necessidade da fotoproteo uma realidade
irrefutvel, quer seja pela ao profiltica e teraputica contra o
envelhecimento precoce, quer seja pela diminuio da incidncia de cncer de
pele."9
7bPreveno secundria
Existem diversas opes para preveno precoce e controle de doenas
assintomticas.3
Em anos recentes, os retinoides tm se mostrado capazes de prevenir e tratar o
fotoenvelhecimento.3 Acredita-se que seja em funo de sua capacidade de
auxiliar na substituio parcial do colgeno.3
O tratamento com antioxidantes compreende o uso de agentes tpicos
contendo vitamina C e CoQ10. A vitamina C demonstra prevenir o eritema e a
queimadura solar, enquanto a CoQ10 leva a redues nas medidas de
rugas.3 Acredita-se que combinaes de suplementos orais tenham algumas
propriedades antioxidantes que ajudam a melhorar as rugas.3 Uma das
frmulas consideradas eficazes tem em sua composio l-prolina, l-lisina,
mangans, cobre, zinco, quercetina, extrato de sementes de uva, N-acetil-D-
 glicosamina e sulfato de glucosamina.3
Outros tratamentos so: estrognio tpico e oral e combinaes tpicas de
fatores de crescimento e citocinas.3
7cTratamento tercirio
O tratamento sintomtico de doenas e condies cutneas inclui o uso de
peelings qumicos, terapia a laser e dermoabraso.3
Os peelings qumicos, como cido saliclico, so empregados para tratar a
hiperpigmentao e o fotodano em geral.3 A penetrao do peeling pode
aumentar conforme a profundidade necessria da leso.3 Basicamente,
provoca-se uma leso intencional na pele para induzir o seu
rejuvenescimento.3 A microdermoabraso promove a esfoliao e ablao da
epiderme superficial. A microablao a frio (microcoblation) emprega energia
por radiofrequncia de baixa frequncia, administrada por meio de um eletrodo
rebaixado banhado em soluo salina na pele. Acredita-se que ambas as
tcnicas criem uma leso epidrmica superficial, promovendo uma resposta
curativa.3
A cirurgia cutnea a laser encontra diversas aplicaes, dentre elas a destruio
de leses vasculares e pigmentadas, alm da remodelao drmica para
tratamento de fotodanos. Os sistemas a laser ablativos e no ablativos
apresentam eficcia no tratamento de fotodano e rugas, sendo ambos
comprovadamente capazes de aumentar a sntese de colgeno.3
Outras terapias tercirias so os tratamentos injetveis. A toxina botulnica tipo
A oferece um tratamento cosmtico temporrio para rugas glabelares por
inibio local da transmisso neuromuscular.3 O enxerto autlogo de tecido
adiposo refere-se coleta de clulas de gordura de uma rea para injeo no
local tratado.3 Outro material de preenchimento comum o colgeno bovino.3