Você está na página 1de 18

Leptospirose

Fundamentao Terica

Srgio Setbal
Professor Associado da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias, Departamento de Medicina
Clnica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense

1. Introduo:

A leptospirose uma doena aguda, resultante da infeco por espiroquetas (bactrias espiraladas) do
gnero Leptospira. A infeco , na maior parte das vezes, assintomtica e adquirida pelo contato direto com
animais infectados ou, mais frequentemente, pela exposio gua, lama ou solo contaminados com a sua
urina. Em 90% dos casos, as manifestaes clnicas so benignas e autolimitadas 3, e no permitem distinguir
com segurana entre a leptospirose e inmeras outras sndromes febris e milgicas semelhantes.

As formas mais graves da doena, com expressiva letalidade, ocorrem apenas na minoria dos
casos. Exibem geralmente um quadro clnico algo mais caracterstico, conhecido como doena (ou sndrome)
de Weil, em que h ictercia, insuficincia renal e manifestaes hemorrgicas.

A concepo, nunca totalmente correta, de que as formas anictricas so geralmente benignas, e de que
as formas graves ocorrem apenas na presena de ictercia, foi definitivamente abandonada pelo
reconhecimento recente das formas pulmonares graves da leptospirose. Estas formas de leptospirose,
descritas em localizaes geogrficas diversas como China, Coria, ndia, Nicargua e Brasil 3, evoluem com
hemorragias pulmonares fulminantes e macias ou com sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA),
determinando ambas, com ou sem ictercia, isoladamente ou em conjunto, a morte por insuficincia
respiratria. Esta forma pulmonar de leptospirose, anteriormente pouco descrita, suplantou a sndrome de
Weil como a forma mais grave da doena 20,16

2. O agente etiolgico e sua classificao

A famlia Leptospiraceae (ordem Spirochaetales 22) contm dois gneros, Leptospira e Leptonema, este
ltimo com uma nica espcie apatognica, Leptonema illini. 23,13 A ordem Spirochaetales compreende
tambm (na famlia Spirochaetaceae) outras bactrias espiraladas, como Treponema e Borrelia, agentes,
respectivamente, da sfilis e de borrelioses como a febre recorrente e a doena de Lyme. 12

As bactrias do gnero Leptospira so mveis, de 6 a 20 micrmetros de comprimento e 0,1 a 0,2


micrmetros de dimetro, com uma ou as duas extremidades curvadas como um ponto de interrogao
(donde a denominao da espcie patognica L. interrogans). Sua extrema delicadeza impede a visualizao
ao microscpio ptico comum, exigindo o emprego de microscopia de campo escuro ou de contraste de
fase 4, o que inviabiliza o diagnstico pelo Gram. Podem ser, entretanto, evidenciadas nos tecidos, por
tcnicas de impregnao pela prata 4, ou pelo emprego de imuno-histoqumica. So aerbias estritas e
crescem em meios simples, em temperaturas entre 28 e 30 C, utilizando cidos graxos de cadeia longa (mas
no aminocidos ou carboidratos) como fonte de carbono e energia. 4,23,2 Exigem, por este motivo, meios de
cultura especiais (Stuart, 13 Korthof, 13 Fletcher, EMJH, entre outros). O crescimento lento e as culturas
podem levar semanas para positivar-se, s podendo ser descartadas aps 4 meses. 23As leptospiras
patgenas, ao contrrio das saprfitas, no se multiplicam, em condies naturais, fora de um hospedeiro 3.
Podem, no entanto, conforme a temperatura e o pH do solo, sobreviver a semanas ou meses, sendo
condies ideais a temperatura entre 28 a 32 C e o pH neutro ou levemente alcalino. 2 A sobrevivncia
impossvel quando h dessecao, elevada salinidade, 3 ou pH relativamente cido. Tal como ocorre com as
bactrias Gram-negativas, a membrana externa das leptospiras contm lipooligossacrides. Entretanto, nas
leptospiras, estes lipooligossacrides tm pequena atividade endotxica. 23
Morfologicamente, as leptospiras so indistinguveis entre si. At recentemente (1989), o
gnero Leptospira era dividido em duas espcies, L. interrogans, que compreendia todas as cepas
patognicas, e L. biflexa, contendo as cepas saprfitas. 1 A variao antignica dos lipooligossacrides da
membrana externa determina a especificidade da resposta imune do hospedeiro e serve tambm como base
para a classificao sorolgica clssica em diferentes sorovares (sorovariedades ou sorotipos). 23 O sorovar
tm importncia epidemiolgica (por exemplo, no rastreamento das fontes de infeco) e clnica, uma vez
que possvel a infeco repetida de um mesmo indivduo por sorovares distintos. H tambm uma
tendncia a que determinados sorovares se associem a determinados reservatrios animais. 23 A virulncia
no se correlaciona com o sorovar. 2

Um novo sorovar definido quando se descreve uma cepa que d origem a um soro ainda capaz de aglutin-
la mesmo quando previamente adsorvido pelos sorovares preexistentes, o que implica na presena de um
novo antgeno. Assim, o nmero de sorovares est em constante ascenso. A espcie L. biflexa j conta com
cerca de 60, 23 e a espcie L. interrogans com cerca de 225. 13 Cada sorovar tem um nome latino, que no
deve ser confundido com o da espcie. Por conveno, a designao do sorovar no escrita em itlico e
segue, com inicial maiscula, o gnero e a espcie aps a palavra "sorovar", p. ex., Leptospira
interrogans sorovar Icterohaemorrhagiae, 2 no havendo uma Leptospira icterohaemorrhagiae, como muitas
vezes se v escrito. Os sorovares relacionados antigenicamente renem-se em sorogrupos, que recebem
tambm nomes latinos, em geral o mesmo que o do sorovar mais importante do sorogrupo. Assim, os
sorovares Icterohaemorrhagiae e Copenhageni, antigenicamente relacionados, pertencem ao sorogrupo
Icterohaemorrhagiae. A espcie L. interrogans contm 23 sorogrupos, que compreendem os sorovares
patognicos. 23A espcie L. biflexa contm 28 sorogrupos, que compreendem os sorovares no patognicos. 23

A partir de 1989, a classificao fenotpica em sorovar, baseada na composio antignica, foi substituda
por uma classificao genotpica, na qual um determinado nmero de geno-espcies inclui todos os
sorovares existentes. Atualmente h cerca de 15 geno-espcies, L. interrogans (stricto sensu), L.
biflexa (strictu sensu), Leptospira borgpetersenii, Leptospira santarosai, Leptospira inadai, Leptospira
noguchii, Leptospira weilii, Leptospira kirshneri, Leptospira meyeri, Leptospira wolbachii, e as geno-espcies
1, 2, 3, 4 e 5 de Leptospira, ainda sem denominao. 5 A classificao genotpica est baseada nas sequncias
dos genes que codificam o cido ribonucleico ribossomal. 13 As novas geno-
espcies L. interrogans e L. biflexa (stricto sensu) no correspondem s duas espcies prvias (lato sensu)
assim denominadas e, nelas e em muitas das outras novas espcies, coexistem sorovares patognicos
e apatognicos. Desta forma, nem os sorogrupos nem os sorovares clssicos guardam relao com as
novas geno-espcies. 1Portanto, esta nova classificao, embora taxonomicamente correta, problemtica
para o microbiologista clnico, porque claramente incompatvel com o sistema de aglutinaes em
sorogrupos e sorovares, que to bem serviu clnica a epidemiologia por tantos anos. provvel que a
introduo de mtodos diagnsticos com base na prpria estrutura genmica (por exemplo, a amplificao
genmica por PCR (polymerase chain reaction), venha a tornar mais prtico o emprego das geno-espcies no
campo da clnica e da epidemiologia. Pode ser tambm que a relao do organismo infectante com a
gravidade da doena ou com a presena de determinadas manifestaes clnicas, que nunca pde ser
demonstrada com segurana em relao aos sorovares, possa conseguir-se agora, com as geno-espcies, em
virtude da maior preciso do sistema de classificao genmica. 3 Entretanto, at que os mtodos
laboratoriais de diagnstico genmico se imponham, ser necessrio conservar a antiga classificao. 22 Alm
disso, a manuteno dos nomes L. interrogans e L. biflexa na nova classificao causa de confuso. 1

3. Epidemiologia

A leptospirose talvez seja a zoonose mais difundida no globo. 1 Acomete mamferos, aves, rpteis, anfbios
e invertebrados. 10 , portanto, doena de considervel importncia tambm na medicina veterinria. Os
animais infectados podem classificar-se como hospedeiros definitivos ou de manuteno (reservatrios), aos
quais se atribui a persistncia do ciclo enzotico, ou como hospedeiros acidentais, sem importncia na
disseminao da zoonose. Os hospedeiros de manuteno, em virtude do pH relativamente alcalino da sua
urina, e por desenvolverem infeco crnica dos tbulos contorcidos proximais, eliminam durante longo
perodo, quando no por toda a vida, leptospiras na urina. So tambm capazes de transmitir a doena entre
si, por contato direto, por vezes sexual. A sua importncia varia com a proximidade do homem e dos animais
domsticos, aos quais transmitem a infeco. Alguns animais domsticos (ces, porcos, gado bovino) podem
tornar-se ento hospedeiros de manuteno. Certos animais so hospedeiros acidentais de alguns sorovares
e hospedeiros definitivos de outros. O gado bovino geralmente alberga o sorovar Hardjo, os porcos Pomona,
e os ces Canicola. Os ratos so disseminadores do sorovar Icterohaemorrhagiae. Estas associaes,
entretanto, variam amplamente 1. Os mais importantes hospedeiros de manuteno so o co e o os
roedores em geral, particularmente o rato de esgoto. 2 O homem sempre um hospedeiro acidental. A
transmisso inter-humana rarssima, apesar de a leptospira ser eliminada na urina por meses a fio, aps a
infeco. O baixo pH da urina humana limita a sua sobrevivncia. Entretanto, j se descreveu a transmisso
inter-humana por via sexual, durante a convalescena 13. Tambm pode ocorrer a transmisso por via
transplacentria 2 ou durante o aleitamento, 13 mas estas modalidades de transmisso so rarssimas e
desprovidas de importncia epidemiolgica.

A incidncia maior nos pases quentes e/ou em desenvolvimento, por causa da maior sobrevivncia da
leptospira e do contato mais frequente com animais. A doena sazonal (vero e outono) nos pases
temperados, e acompanha com muita preciso a precipitao pluviomtrica nos pases tropicais. A incidncia
notificada depende no s da incidncia real, mas tambm do grau de suspeio clnica e das facilidades de
laboratrio para o diagnstico. 1 , por este motivo, frequentemente subestimada.

A leptospirose tradicionalmente tida como uma doena profissional. Fazendeiros, veterinrios,


trabalhadores em abatedouros, inspetores de carnes e trabalhadores em desratizao infectam-se
geralmente por contato direto com animais. Os trabalhadores em esgotos, mineiros, soldados, criadores de
peixe, rizicultores, cortadores de cana etc., adquirem a infeco pelo contato com a gua ou solo
contaminados com a urina de animais infectados. Nas casusticas brasileiras, as profisses arroladas so as
que envolvem o contato com o ambiente contaminado: lixeiros, pedreiros, serventes de obra, biscateiros,
ajudantes de caminho, mecnicos de automveis etc. 18 Tambm as atividades recreativas constituem risco
para a infeco: natao, canoagem, "rafting" e pesca em gua doce. 1

Entretanto, a leptospirose, nas grandes cidades do terceiro mundo 1 e do Brasil, associa-se ao pauperismo
e degradao da vida urbana, caracterizada pela existncia de favelas, pela proliferao de ratos, pelo
acmulo de lixo, pelas grandes enchentes urbanas e pela crescente superpopulao. Nesta situao, o
aspecto de doena profissional tende a tornar-se menos ntido, 2,20,3 passando a leptospirose a depender das
precrias condies de vida que assolam, mormente os mais pobres, os habitantes das grandes cidades
brasileiras. A incidncia da leptospirose vem crescendo h dcadas, com o agravamento das condies de
vida urbana, sempre oscilando de forma sazonal com as chuvas de vero. Situao exemplar a do Rio de
Janeiro, onde a doena era praticamente desconhecida at o ano de 1966, quando ocorreu uma epidemia. A
partir da tornou-se endmica na regio do Grande Rio (Rio de Janeiro, Niteri e Baixada Fluminense).
Ocasionalmente, ocorrem surtos de maior magnitude. No ano de 1988, por exemplo, foram notificados, aps
chuvas torrenciais, mais de mil casos no Rio de Janeiro e municpios vizinhos. A situao parece ser a mesma
em outros pontos do pas. 20

A leptospirose acomete todas as faixas etrias, mas tem maior incidncia em indivduos entre 15 e 45 anos.
A maior parte dos casos clinicamente inaparente. 3 As crianas tendem a ter formas mais benignas da
infeco 3 que so, com frequncia, no reconhecidas como leptospirose. 2 As formas graves clssicas
(sndrome de Weil) so mais comuns em homens do que em mulheres, numa proporo superior a dez para
um. 2 No Servio de Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, em Niteri, dos 501
pacientes de leptospirose internados dentre 1965 e 2000 (a maior parte acometidos da sndrome de Weil),
apenas 45 eram mulheres. Esta discrepncia geralmente atribuda ao carter "profissional" da infeco,
isto , seria decorrente do maior grau de exposio entre os homens. A desproporo no , no entanto, to
acentuada em mulheres na ps-menopausa ou pr-pberes, sugerindo algum tipo de proteo hormonal.
Alm disso, mantm-se em situaes em que o contgio geral, como aps as enchentes. A suposio de
que os homens se expem mais do que as mulheres infeco desmentida por alguns estudos
desoroepidemiologia, realizados na Itlia, ndia, Bolvia, Gabo e na possesso francesa da Reunio, que
mostram idntica soroprevalncia em ambos os sexos, quando no levemente maior nas mulheres. 3,13

4. Fisiopatogenia

A infeco tem incio com a penetrao da leptospira, em geral atravs de solues de continuidade da
pele, visveis ou no. Segundo alguns autores, a imerso prolongada da pele ntegra na gua contaminada
tambm seria capaz de determinar a infeco, mas isto difcil de comprovar, uma vez que no possvel
descartar a existncia de pequenas leses cutneas. Surtos hdricos por ingesto tambm ocorrem.
Raramente, a infeco ocorre aps mordidas por animais. 1 O indivduo infectado permanece assintomtico
por um perodo (de incubao) que varia, conforme a virulncia da cepa e o tamanho do inculo, de 2 a 30
dias, 7sendo, em mdia, de 10. 25,19 A infeco em seres humanos, embora possa resultar em doena fatal,
limitada no tempo. As evidncias de infeco crnica em seres humanos so escassas. 1

Evoluo. O curso da infeco tradicionalmente dividido em duas fases, a primeira denominada


"septicmica" ou "leptospirmica", e a segunda "leptospirrica" ou "imune". primeira fase corresponde
extensa disseminao hematognica das leptospiras, que podem ser, neste momento, cultivadas a partir dos
mais diversos tecidos e lquidos corporais (sangue, liquor, humor aquoso 10). A sua disseminao nos tecidos
pode dever-se sua intensa mobilidade 10 ou sua capacidade de produzir hialuronidase. 19 A fase
"leptospirmica" termina com a elaborao de anticorpos IgM opsonizantes, que promovem a rpida
desapario das espiroquetas. Se, como muitas vezes acontece, os sintomas desaparecem definitivamente
neste momento, a doena aguda febril e milgica, bastante inespecfica, correspondente fase
"leptospirmica", ser geralmente atribuda a uma sndrome gripal, ou a uma virose qualquer (p. ex.,
dengue), e provavelmente ficar sem diagnstico. Os sintomas que surgem durante a fase "leptospirmica"
so geralmente atribudos ao direta das leptospiras, ao efeito de produtos txicos por elas elaborados,
ou presena de metablitos txicos e mediadores qumicos liberados pelo hospedeiro.

Com o fim da fase "leptospirmica", as leptospiras, antes disseminadas, passam a persistir apenas na
medula renal e na cmara anterior do olho, podendo ser cultivadas da urina (ou do humor aquoso), donde a
denominao de "leptospirrica" para a segunda fase que ento se inicia. Nesta fase, tambm denominada
"imune", os sintomas podem, apesar da desapario das bactrias, agravar-se. Os bitos ocorrem, na maior
parte das vezes, neste perodo. Dada a ausncia ou raridade das leptospiras, os sintomas da fase "imune"
so atribudos a fatores txicos provenientes das bactrias mortas, ou decorrentes da ao do sistema imune
do hospedeiro.

As duas fases podem estar separadas por um perodo de acalmia clnica, que pode durar de algumas horas
a trs dias, ou estender-se indefinidamente, o que equivale a dizer que muitos pacientes curam-se ao final
da primeira fase. Nem sempre as duas fases podem ser separadas com preciso, especialmente nos pacientes
mais gravemente doentes. Nestes, a doena geralmente piora progressivamente, sem qualquer remisso. O
surgimento de ictercia, insuficincia renal e sangramentos caracteriza a leptospirose icteremorrgica
clssica, a chamada sndrome de Weil.

A leptospirose pode, na fase imune, manifestar-se tambm como uma sndrome de meningite assptica. O
liquor, que na fase leptospirmica era normal embora contivesse leptospiras, agora estril, mas exibe
pleocitose e discretas alteraes da glicorraquia e da proteinorraquia. O acometimento pulmonar grave,
manifesto por sangramento ou SARA, tambm tende a ocorrer na fase "imune".

A leptospirose uma doena sistmica. 15 H disfuno de diversos rgos, cuja intensidade varivel. Os
mecanismos pelos quais as leptospiras causam doena no so bem compreendidos. 1,19,3 As descries
anatomopatolgicas, disponveis h dcadas, nem sempre oferecem grande contribuio para a elucidao
da patognese. Os estudos em animais de experimentao (hamsters, cobaias), podem no reproduzir o
curso da infeco em seres humanos, e nem sempre deixam claro a que fase se referem. Os diferentes
mecanismos patogenticos so em geral descritos como tendo ao simultnea, quando provvel que se
ajam sequencialmente, dada a histria natural da doena, sendo alguns mais provavelmente afeitos fase
inicial, e outros final.

Fatores de virulncia. A sobrevivncia das leptospiras no organismo depende de certos fatores ligados aos
tecidos (pH e nutrientes) e da ausncia de anticorpos especficos. Ao contrrio do que ocorre com as
leptospiras no patognicas, que so removidas rapidamente pelo sistema reticuloendotelial, as leptospiras
patognicas so resistentes atividade bactericida do soro normal e, na ausncia de anticorpos especficos,
no sofrem fagocitose nem destruio por neutrfilos e macrfagos, o que sugere a presena de um
componente antifagoctico em suas membranas. 1

Aderncia. A aderncia das leptospiras s membranas celulares pode ser considerada como um passo inicial
importante no estabelecimento da infeco. 15 A aderncia e penetrao nas clulas dos tbulos renais pode
estar relacionada posterior persistncia da leptospira nos rins. A aderncia intensificada pela presena
de quantidades subaglutinantes de anticorpos especficos. 1 As leptospiras so, em seguida, internalizadas
por endocitose, sem determinar inicialmente importantes leses celulares. A multiplicao das leptospiras
nos tecidos no determina imediatamente uma resposta inflamatria ou piognica. 2 As leses celulares,
surgindo na presena de poucos microrganismos, so atribudas a fatores txicos, ora elaborados pelo
prprio hospedeiro, ora provenientes da prpria bactria, hiptese mais provvel durante estas fases
iniciais. 2 Durante a aderncia s membranas celulares, lipdios bacterianos interagem com os lipdios da
membrana celular, cujos cidos graxos so metabolizados por fosfolipases bacterianas. Ambos os processos
determinam aumento da permeabilidade da membrana, com consequente leso celular. 2

Endotoxinas. O lipopolissacardeo (LPS) das leptospiras tem estrutura qumica e efeitos biolgicos
semelhantes aos do LPS das bactrias gram-negativas, embora tenha toxicidade 12 a 20 vezes menor. A ao
txica direta deste componente parece ter papel secundrio na patognese, sendo maior a sua importncia
como um fator desencadeante da liberao de citocinas. 2

Outras substncias bacterianas com atividade citotxica e antilinfocitria podem contribuir tambm para a
patognese. 2 A poro lipdica de uma frao glicolipoproteica (GLP), obtida do sorovar copenhageni, 1 tem
atividade citotxica direta, induzindo a permeabilidade da membrana celular, ao extravasamento do
contedo da clula e morte celular. A frao GLP altera a atividade da ATPase de sdio e potssio das clulas
dos tbulos renais de coelhos, aumentando a absoro de sdio e a excreo de potssio. Isto poderia
explicar em parte algumas das alteraes eletrolticas observadas em pacientes com leptospirose, que
desenvolvem insuficincia renal aguda, arritmias cardacas ou diarreia. 2 Entretanto, como esta ao da GLP
tambm se demonstra em L. biflexasorovar Patoc, um sorovar saprfita no patognico, provvel que o
seu papel na patognese no seja importante. 1 As lipases de origem bacteriana tambm contribuem para a
patognese, desencadeando a liberao de citocinas. 2

Outra evidncia para o papel desempenhado por fatores txicos na patognese a presena ocasional de
reao de Jarisch-Herxheimer em pacientes tratados com penicilina 2 Esta reao observada classicamente
na sfilis, e se caracteriza pela sbita instalao de febre, calafrios, cefaleia, mialgias, com aparecimento ou
exacerbao do exantema, sendo atribuda sbita liberao de fatores treponmicos txicos no incio do
tratamento antibitico. No caso da leptospirose, a este quadro pode somar-se o desencadeamento do
acometimento pulmonar hemorrgico.

Hemolisinas. H hemolisinas em vrios sorovares patognicos. O sorovar Pomona produz doena


hemoltica no gado, e o sorovar Ballum o faz em hamsters. So em geral esfingomielinases
(Ballum, Hardjo, Pomona, Tarassovi). J a hemolisina presente no sorovar Canicola uma fosfolipase C, e a
do sorovar Lai uma protena formadora de poros. 1
Fatores txicos produzidos pelo hospedeiro. Alm de sua ao txica direta, h evidncias de que as
substncias anteriormente descritas induzem a produo de citocinas, especialmente TNF-alfa , que
participariam como mediadores de uma sndrome da resposta inflamatria sistmica (SRIS) na leptospirose.
Esta liberao de citocinas seria provocada principalmente pelas lipases, sendo menos importante com a GLP
e com o LPS. Tambm as peptidoglicanos da parede celular das leptospiras induzem liberao de TNF-alfa
a partir de moncitos humanos, levando tambm aderncia de neutrfilos s clulas endoteliais 2 e
agregao plaquetria, o que sugere algum papel no desenvolvimento da trombocitopenia. 1 Estes efeitos
no so bloqueados pela polimixina B, sugerindo que o LPS no est envolvido. 2 Anticorpos antiplaquetas
foram descritos na leptospirose mas, tal como na sepse, so dirigidos contra criptoantgenos expostos por
plaquetas lesadas e no tm papel importante na plaquetopenia. 1 H correlao entre os nveis de TNF-alfa
e a gravidade e a letalidade da doena. Em resumo, supe-se que a induo de TNF-alfa por fatores txicos
bacterianos desencadeie resposta inflamatria local e sistmica, resultando em leso capilar e vasculopatia. 2

Vasculopatia sistmica. Esta vasculopatia o fenmeno central na leptospirose. Acomete principalmente


os pequenos vasos e causa leso multissistmica, 2 determinando o extravasamento do liquido intravascular
para o interstcio. Este extravasamento, associado aos vmitos e diarreia, pode conduzir ao choque
hipovolmico. 2 Com o agravamento da leso capilar podem ocorrer hemorragias. H tambm
importante plaquetopenia. Nas formas mais graves, ao choque hipovolmico vem associar-se um choque
endotxico, semelhante ao produzido por bactrias gram-negativas (reduo da resistncia vascular
perifrica, aumento da frequncia cardaca). 2 Assim, o choque misto no infrequente. 2 Surgem, em
diversos rgos, infiltrados inflamatrios compostos de moncitos, plasmcitos, histicitos e neutrfilos. As
alteraes histolgicas so mais notveis no fgado, rins, 1 pncreas, 19corao, pulmes 1 e olhos. 19 Em
decorrncia da leso heptica, os rgos esto, em geral, ictricos. macroscopia, hemorragias petequiais
so comuns e podem ser extensas. 1,2

Fgado. A ictercia a mais bvia manifestao da disfuno heptica. No contribui para o bito e
desaparece sem deixar sequelas nos sobreviventes. H reduo nos nveis de albumina srica, aumento das
globulinas e queda na produo dos fatores de coagulao dependentes de vitamina K. 10 A necrose
hepatocelular focal e discreta; nunca macia. 2 A estrutura do fgado no est subvertida, mas h colestase
intra-heptica com hipertrofia e hiperplasia das clulas de Kupffer e, s vezes, eritrofagocitose. 1A leso
heptica fundamental parece ser, luz de estudos histoqumicos, de carter subcelular, produzida por
alterao dos sistemas enzimticos. 10,2 H tambm descrio de leses hepatocelulares decorrentes do
comprometimento vascular. 2 A leptospira pode induzir a apoptose dos hepatcitos o que, pela limitao da
resposta inflamatria, permite maior proliferao da leptospira no fgado. A maior carga bacteriana da
resultante talvez explique a clssica associao entre a presena de ictercia e a maior gravidade da
doena. 3,13

Rins. A insuficincia renal , fundamentalmente, resultante de leso tubular por hipxia devida a
isquemia 10 e, frequentemente, ocorre na ausncia de inflamao. A isquemia consequncia da hipovolemia
e hipotenso que ocorrem nos casos graves, como resultado da desidratao, de hemorragias macias, ou
da permeabilidade alterada dos capilares, secundria vasculopatia. A disfuno cardaca tambm pode
contribuir para a hipoperfuso. 10 A insuficincia renal geralmente oligrica. Com o restabelecimento da
volemia, pode haver poliria, por deficincia de reabsoro tubular. A leso mais intensa no nfron
proximal, e o aumento da oferta de sdio ao nfron terminal tende a produzir hipocaliemia, 2 3 para a qual
tambm pode contribuir um efeito sobre a ATPase de sdio e potssio, pela GLP. 3 A nefrite intersticial,
principal achado anatomopatolgico, manifesta-se por intenso infiltrado de neutrfilos e moncitos. As
leptospiras podem ser vistas no interior dos tbulos. 1 Este processo, entretanto, contribui pouco para a
insuficincia renal.

Pulmes. Nos pulmes, so comuns a congesto e a hemorragia, com infiltrao dos espaos alveolares
por moncitos e neutrfilos. Pode haver formao de membrana hialina. As leptospiras podem ser vistas
dentro das clulas endoteliais ou nos septos interalveolares. 1 As leses pulmonares so primariamente
hemorrgicas, ao invs de inflamatrias, 10 3 sendo estas ltimas, quando presentes, mais provavelmente
devidas a infeco piognica secundria. 10 A leso capilar leva insuficincia respiratria aguda e a
hemorragias pulmonares. 2 Leses petequiais e pneumonites hemorrgicas focais so achados patolgicos
comuns. 10

Corao. Miocardite, miopericardite e arritmias cardacas so manifestaes bem documentadas da


leptospirose 10 e determinam, s vezes, choque cardiognico. 2 Os achados patolgicos no corao incluem,
alm da miocardite intersticial com infiltrado predominantemente linfocitrio e plasmocitrio, hemorragias
petequiais e infiltrado mononuclear do epicrdio, derrames pericrdicos e arterite coronariana. 1

Sistema nervoso central. comum o envolvimento do sistema nervoso central em pacientes com
leptospirose, embora a patognese da irritao menngea seja obscura. As leptospiras entram no liquor
crebro-espinhal na fase septicmica precoce da doena, mas h pouca evidncia de resposta inflamatria
no liquor. Os sinais menngeos aparecem na segunda semana de doena, quando as leptospiras esto sendo
eliminadas do liquor. Complexos antgeno anticorpo podem mediar a resposta inflamatria e os sintomas
menngeos. 10 No crebro, observam-se manguitos inflamatrios perivasculares. 1

Olho. As leptospiras podem penetrar no humor aquoso durante a fase septicmica, e a persistir por vrios
meses. Pode haver uvete durante a segunda semana de doena. A persistncia de leptospiras no humor
aquoso pode causar uma uvete latente que recorre cronicamente. 10

Musculatura estriada. A mialgia achado caracterstico na leptospirose. O exame de uma bipsia de


msculo pode mostrar vacolos citoplasmticos em meio s miofibrilas, associados a infiltrados
polimorfonucleares. 10 Nos msculos esquelticos, particularmente nas pernas, ocorre necrose hialina focal
de fibras musculares isoladas, com infiltrados hemorrgicos e de histicitos, neutrfilos, e plasmcitos. Esta
evidncia de miosite correlaciona-se com a intensa mialgia observada na doena. 1 Entretanto, os achados
das bipsias musculares so inconsistentes, inespecficos e inteis para o diagnstico de leptospirose. 10

Alteraes da coagulao na leptospirose: Nos casos graves de leptospirose, os fenmenos hemorrgicos


so atribudos vasculopatia e leso endotelial consequente. 10 H consumo perifrico das plaquetas, em
decorrncia de sua adeso ao endotlio vascular lesado, seguida de agregao. O tempo de sangramento
est prolongado. Na medula ssea, a srie megacarioctica est normal ou hiperplsica. 2 H, tambm,
alterao do tempo de coagulao e do tempo de protrombina, decorrente da reduo dos fatores de
coagulao dependentes da vitamina K, atribuda leso heptica, e reversvel com a administrao desta
vitamina. 10 H depleo do fator V. 2 Estas alteraes contribuem pouco para a ditese hemorrgica
observada nos casos graves de leptospirose e no configuram um processo de coagulao intravascular
disseminada. 2

5. Formas Clnicas.

A evoluo clnica das leptospiroses pode tambm ser dividida em dois estgios, o primeiro deles
relacionado fase septicmica ou leptospirmica, e o segundo correspondendo fase imune ou
leptospirrica. O estgio inicial tende a apresentar pouca variao clnica, tendo aspecto semelhante na
maioria dos pacientes.

Ao contrrio da fase inicial, a segunda fase da leptospirose assume, na dependncia do sorovar, da regio
geogrfica, da imunidade e estado de nutrio do hospedeiro, e de outros fatores no conhecidos, muitas
formas clnicas. As mais importantes so, classicamente, a leptospirose anictrica, com ou sem meningite, e
a leptospirose icteremorrgica, ou sndrome de Weil. A estas duas formas veio somar-se recentemente a
forma pulmonar grave da leptospirose, de maior gravidade.

Fase inicial.
A leptospirose uma doena aguda. Com exceo das manifestaes oculares, no h formas crnicas da
doena. A maioria dos casos tem carter subclnico ou frustro, e o paciente no procura auxlio mdico 1. Nos
casos clinicamente manifestos, a feio geral a de uma doena febril aguda e milgica. O incio sbito,
com dores musculares que podem ser excruciantes, e febre alta, quase sempre acompanhada de calafrios.
H tambm cefaleia intensa e generalizada que, em geral, no assume a importncia das mialgias. H dores
retrooculares que lembram o dengue, e fotofobia. As mialgias, muito intensas, acometem particularmente a
regio lombossacra, coxas, tbias e, principalmente, as panturrilhas. 2,1. Quando envolvem os msculos
abdominais, podem dar origem a um falso abdome agudo cirrgico. Raramente h monoartrite ou poliartrite,
e o seu encontro fala contra o diagnstico. 2 A presena de congesto ou sufuso conjuntival
desacompanhadas de quemose ou de exsudatos inflamatrios uma caracterstica da fase inicial da
leptospirose. 2 Estas alteraes oculares tm aparecimento precoce e podem subsistir por 3 dias a 3
semanas. 11 H com frequncia dor abdominal e nuseas, acompanhadas ou no de vmitos. 2,1. Em crianas,
e por vezes em adultos, pode ocorrer colecistite acalculosa, tornando-se necessria a colecistectomia. Em
crianas acometidas de leptospirose anictrica pode surgir tambm pancreatite. 11 Esta , entretanto, mais
comum em adultos, especialmente quando alcolatras. A hepatomegalia comum, mas a esplenomegalia
ocorre em apenas 10% dos casos. O fgado tende a ser doloroso. 2

O exame fsico pode revelar desidratao, extrema sensibilidade dolorosa dos msculos palpao,
linfadenopatia generalizada e exantemas, surgindo estes ltimos em cerca de 10 a 30% dos pacientes. 2 So
em geral fugazes, 1 durando menos de 24 horas, e podem assumir diversos aspectos, sendo descritos como
maculares, maculopapulares, eritematosos, urticariformes, petequiais, purpricos, hemorrgicos ou
descamativos. 11 A pele pode adquirir um tom rseo, pela vasodilatao, e o paciente pode queixar-se de
"calor". 2 Os exantemas distribuem-se geralmente sobre o tronco. Algumas vezes tm localizao pr-tibial,
como na febre pr-tibial de Fort Bragg, uma forma clnica geralmente associada ao sorovar Autumnalis. 11 A
leptospirose cursa com aumento da fragilidade capilar, e o teste do torniquete (Rumpel-Leede) pode ser
positivo. 2 Nos primeiros dias de doena, um enantema petequial fugaz avermelhado pode surgir no palato.
So tambm descritos na fase leptospirmica da leptospirose anictrica: parotidite, orquite, epididimite,
prostatite e, em casos excepcionais, manifestaes articulares. 11

Neste ponto da evoluo clnica, as espiroquetas circulam e podem ser cultivadas no sangue, urina e no
liquor. O comprometimento do rim est ento restrito a uma albuminria transitria e a uma discreta
reteno de escrias nitrogenadas. 2 Na ausncia de acometimento pulmonar, a morte extremamente rara
nesta fase leptospirmica inicial 11. Ao final de 4 a 7 dias de evoluo 11 a febre cede em lise 11, e h melhora
ou desapario progressiva dos sintomas. Este momento coincide com a elaborao de anticorpos e com a
consequente desapario das leptospiras do sangue, lquido crebro-espinhal e de outros tecidos, dos quais
se excetuam o humor aquoso e o parnquima renal 11, onde as leptospiras persistem. Muitos pacientes
curam-se definitivamente nesta ocasio. 11 Como nenhum dos achados iniciais descritos especfico, muitos
casos recebem o diagnstico errneo de doenas virais como dengue ou gripe. A remisso definitiva dos
sintomas ao final da primeira fase no guarda relao com a sua gravidade, sendo impossvel traar um
prognstico nas fases iniciais da doena. 2

Segunda fase

Alguns pacientes, aps um perodo de acalmia clnica que dura de 1 a 3 dias 2, desenvolvem a segunda fase
da doena, correspondente ao perodo imune. A maior parte das complicaes da leptospirose se associa a
este perodo, que tende, por este motivo, a ser o mais grave 1. O perodo intermedirio de remisso dos
sintomas nem sempre ocorre. A separao clnica entre as duas fases torna-se ento pouco clara, e a doena
assume, especialmente nos casos de maior gravidade, um carter contnuo. 2

A segunda fase como uma leptospirose anictrica

Corresponde maioria dos casos clinicamente manifestos. De uma forma geral, a leptospirose anictrica
reproduz, em sua segunda fase, os achados clnicos da primeira. A mialgia pode intensificar-se a ponto de
impedir a deambulao. A durao da fase imune varia de 4 e 10 dias, podendo prolongar-se por at um ms.
A febre pode ser menos intensa e duradoura do que a da primeira fase, tendendo a apresentar um ou dois
picos dirios de 38 a 40 C. H tambm nesta ocasio uma maior propenso presena de uvete, exantemas,
cefaleia e/ou meningite. Retornam a dor retrobulbar e a cefaleia frontal excruciante, mal controlada por
analgsicos, de distribuio frontal, bitemporal, ou occipital. 11 A anorexia, dor abdominal, nuseas e vmitos
que existiam no primeiro estgio podem retornar ou agravar-se no segundo, bem como a constipao,
diarreia e pequenas hemorragias (em geral epistaxes). As manifestaes hemorrgicas mais graves tendem
a ocorrer na sndrome de Weil e na forma pulmonar grave. 11 So frequentes as manifestaes oculares. Alm
das alteraes conjuntivais, pode haver dilatao das veias retinianas, edema ou hiperemia do disco ptico,
vasculopatias e hemorragias retinianas, e papilite. A vea anterior pode estar afetada nas primeiras trs
semanas, mas os primeiros sintomas podem tardar at um ano aps o incio da doena. Nestas circunstncias
o diagnstico pode ser difcil, pois o paciente pode no relacionar a uvete doena febril anterior, muitas
vezes pouco importante. A sufuso conjuntival tende a ceder na fase imune, de modo que a vermelhido
ocular nesta fase j pode significar uma irite, iridociclite, ou mesmo uma coriorretinite. 11 Pode haver hippio.
O envolvimento da vea pode ser uni ou bilateral, ocorrer em um nico episdio, ser recorrente ou ainda
apresentar-se de forma crnica e progressiva. A cura habitual, mas o acometimento ocular pode resultar
em cegueira ou catarata. 11 A uvete tida como um fenmeno imune, embora leptospiras possam ser
isoladas ou detectadas por PCR no humor aquoso. Pode haver anticorpos para leptospira, em baixos ttulos,
na cmara anterior do olho. 11 A uvete tardia pode dever-se a uma reao autoimune desencadeada por
nova exposio a leptospiras. 1

Inquietao, confuso mental, distrbios do humor, pequenas alteraes da conscincia e cefaleia so


achados da primeira fase que podem tambm persistir e agravar-se na segunda. Pode haver
meningismo. 2,1 No entanto, a persistncia da cefaleia aps o fim do perodo septicmico denuncia quase
sempre a ocorrncia da forma menngea. 11

No rara a recorrncia da febre 2 a 3 semanas aps o fim da primeira fase. Este perodo corresponde ao
auge da leptospirria e a recorrncia febril pode dever-se a algum tipo de hipersensibilidade.

A segunda fase como uma leptospirose menngea

H, na segunda semana de doena, reao liqurica em 80% dos pacientes com leptospirose anictrica,
embora apenas 50% tenham sinais e sintomas de meningite. A leptospirose pode ser responsvel por um
percentual significativo de meningites asspticas numa determinada comunidade. Frequentemente, os
pacientes procuram auxlio mdico pelos sintomas de meningite, tendo estado assintomticos na primeira
fase. 11 Tendem a ser jovens, crianas ou adolescentes.

Durante a fase leptospirmica, h leptospiras nos espaos aracnideos, na ausncia de clulas inflamatrias.
Quando surgem os anticorpos, desencadeia-se uma resposta inflamatria que resulta em meningite. A
intensidade desta resposta varivel e no se correlaciona com a gravidade dos outros sinais clnicos. Os
sintomas duram um a dois dias, 11 mas podem persistir por duas a trs semanas. A pleocitose pode persistir
por dois a e trs meses, mas normalmente desaparece em sete a dez dias. As contagens celulares podem ser
superiores a 500, mas isto raro. As clulas so, inicialmente, polimorfonucleares, mas com o progredir do
quadro so substitudas por moncitos. raro que a proteinorraquia ultrapasse 300 mg %. A glicorraquia
est geralmente inalterada. As vezes h elevao isolada das protenas, 11 com proteinorraquias de at 3 g
%. 13

Encefalites, paresias focais, espasticidade, paralisias, nistagmo, neurite perifrica, paralisias de nervos
cranianos, convulses, radiculite, distrbios visuais, mielite transversa ou sndrome de Guillain-Barr podem
aparecer durante ou depois do estgio imune da doena anictrica. 11 Estes sintomas em geral resolvem, mas
a regresso pode requerer muitas semanas.

Sndrome de Weil
A sndrome de Weil (pronuncia-se vil) era, at o advento da forma pulmonar, a manifestao mais grave
da leptospirose. O desenvolvimento de ictercia, por volta do terceiro ou quarto dia de doena, anuncia a sua
instalao. Ocorre muito mais frequentemente em homens (numa proporo de dez para um), e o seu
diagnstico em mulheres, embora perfeitamente possvel, deve ser aceito com uma certa reserva. A ictercia
surge em 5 a 10% dos casos de leptospirose clinicamente manifesta. 1 Trata-se de formas graves de
leptospirose, em que no h remisso clinica no final da fase leptospirmica, e nas quais a curva bifsica da
doena no em geral observada. 11 A letalidade de 5% a 10% 1 e a doena mais grave em pacientes acima
de 50 anos ou alcolatras. 2

A intensa vasculopatia acarreta extravasamento do lquido intravascular para o interstcio, num processo
que reduz a volemia e a presso de filtrao glomerular. Este quadro se agrava com a desidratao provocada
pelos vmitos e pela interrupo da ingesto de alimentos e lquidos. O paciente pode apresentar choque
hipovolmico. Como resultado, instala-se a insuficincia renal, inicialmente pr-renal, mas logo seguida de
necrose tubular aguda.

A insuficincia renal, embora reversvel a longo prazo, a principal causa de morte na sndrome de Weil.
A oligria ou anria podem j estar presentes a partir do terceiro dia, mas so mais comuns aps a primeira
semana. A manuteno da diurese um sinal de bom prognstico. Os pacientes ainda em fase de
insuficincia pr-renal (relao entre a osmolalidade urinria e plasmtica maior que 1) respondem
administrao de lquidos, que pode fazer reverter a depleo de volume e a hipotenso. 1. A relao entre a
osmolalidade urinria e plasmtica prxima a 1 indica a instalao de necrose tubular aguda. Uma
caracterstica da insuficincia renal na leptospirose a manuteno de nveis sricos de potssio
proporcionalmente mais baixos em relao ao acmulo das escrias nitrogenadas. Em decorrncia da intensa
miosite, os nveis de creatinina so proporcionalmente mais altos que os de uria. Alguns pacientes
necessitaro tratamento dilitico at que a leso renal resolva. Com o restabelecimento da diurese, surge
habitualmente uma importante poliria, acompanhada de hipostenria. Esta pode persistir por meses a fio,
em alguns casos.

H disfuno renal em todas as formas de leptospirose, mas sintomas de insuficincia renal ocorrem apenas
nas formas ictricas. A proteinria o achado mais comum, mas h em geral piria e hematria
microscpicas, e cilindros hialinos e granulares. A ditese hemorrgica pode determinar hematria
macroscpica.

Os sangramentos podem ser mais importantes na sndrome de Weil, dada a maior gravidade desta forma
clnica. A trombocitopenia frequente, geralmente antecipando uma evoluo grave, com insuficincia renal
aguda. Esta, por sua vez, um fator preditivo de evoluo fatal.

A ictercia pode ser muito intensa, os nveis de bilirrubina estando em geral por volta de 15 a 25 mg %,
chegando por vezes at 50 ou 60 mg %. Embora haja tambm aumento da bilirrubina indireta, a maior parte
da bilirrubina pertence frao direta. A progresso da ictercia rpida, e os nveis mximos so alcanados
logo na primeira semana de doena, na maior parte dos casos. 11 Muitas semanas podem ser necessrias para
a sua normalizao. A ictercia pode instalar-se algo tardiamente, pelo final da primeira semana de doena.

Os nveis de fosfatase alcalina e das aminotransferases esto modestamente elevados, traduzindo a


ausncia de leso heptica hepatocelular grave. Os nveis de aminotransferases raramente ultrapassam 200
unidades. A ictercia do tipo obstrutivo intra-heptico, mas no h obstruo das vias biliares. No h acolia
fecal. O prurido decorrente da ictercia no infrequente, e pode melhorar com o emprego de colestiramina.
A disfuno heptica raramente causa de morte na leptospirose. 11 Por outro lado, como os doentes mais
graves geralmente desenvolvem ictercia, o bito, com exceo das formas pulmonares, raro na ausncia
deste sinal clnico. A amilase srica est frequentemente elevada, mas outros sinais clnicos de pancreatite
so menos comuns. 1
O envolvimento cardaco frequente e em geral subestimado. As alteraes eletrocardiogrficas so
observadas em todas as formas de leptospirose. A mais comum delas a fibrilao atrial. Podem ocorrer
ondas T anormais, anormalidades da repolarizao e arritmias, que so de mau prognstico. As alteraes
eletrocardiogrficas tendem a desaparecer em cerca de dez dias. Pode haver insuficincia cardaca
congestiva e colapso cardiovascular.

Da mesma maneira que nas formas anictricas, surgem tambm manifestaes oculares. A presena de
congesto e sufuso conjuntival na presena de ictercia sugestiva de leptospirose. Tambm de forma
semelhante doena anictrica, pode ocorrer uvete anterior, uni ou bilateral, s vezes meses ou semanas
aps o quadro agudo. A importncia do envolvimento ocular pode estar mascarada pelo aparecimento
tardio.

O paciente pode apresentar-se confuso ou desorientado. O acometimento neurolgico na sndrome de


Weil pode ser idntico ao descrito para as formas anictrica e menngea. Complicaes hemorrgicas e
vasculares podem resultar em acidente vascular enceflico.

Assim, alm dos sintomas e sinais presentes na leptospirose anictrica, a sndrome de Weil se distingue
pela presena de disfuno heptica e renal, colapso vascular, hemorragia graves, alterao da conscincia
e uma alta letalidade. A sndrome de Weil no tem relao obrigatria com o sorovar infectante, mas ocorre
mais frequentemente, em nosso meio, aps infeces pelo sorovar Icterohaemorrhagiae.

Formas pulmonares

O comprometimento pulmonar ocorre ao longo de um espectro de gravidade. O envolvimento clssico, de


menor intensidade, manifesta-se habitualmente por tosse seca e rouca, ocasionalmente por hemopticos, e
por infiltrados radiogrficos. Embora estes sinais sejam atualmente considerados como um mau augrio do
desenvolvimento da forma pulmonar grave, eram, no passado, mantidos em segundo plano pela presena
de outras manifestaes de gravidade como a ictercia e a insuficincia renal. A ocorrncia de graves sintomas
respiratrios na leptospirose foi notada pela primeira vez em 1943. 14 Tm sido recentemente descritas
epidemias em que a leptospirose se comporta como uma "febre hemorrgica", na qual no h ictercia ou
manifestaes renais. Muitos destes pacientes morrem de hemorragia pulmonar. 2

O envolvimento pulmonar pode ser a principal manifestao da leptospirose em alguns casos. A gravidade
da doena respiratria no guarda relao com a presena ou com a intensidade da ictercia. Podem ocorrer
tosse, dispneia, e hemoptises (de leves a gravssimas) e SARA. H hemorragias intersticiais e alveolares e
algum grau de edema pulmonar no cardiognico na maioria dos pacientes, mesmo na ausncia de sintomas
pulmonares. A presena de alteraes radiogrficas mais comum que a de sintomas respiratrios, e ambos
parecem ser mais comuns em pacientes anictricos 1. J a presena de estertores ausculta mais comum
em pacientes ictricos. 1 Infiltrados alveolares e dispneia so de mau prognstico. 1 As hemorragias
pulmonares podem determinar hemoptise fulminante, imprevisvel e incontrolvel, levando morte sbita
por asfixia. Este tipo de hemorragia pulmonar macia, ocorrendo tanto em formas ictricas como anictricas,
hoje uma das principais causas de morte nos indivduos acometidos de leptospirose no Brasil. 3,20 Nos
pacientes que evoluem bem, as hemoptises tendem a desaparecer em 3 a 5 dias. 11

Hemoptises, dores torcicas, angstia respiratria e cianose podem somar-se a um quadro j estabelecido
de sndrome de Weil. 11O exame fsico do trax pode revelar estertores, e evidncias de consolidao ou
atritos pleural e pericrdico As radiografias de trax podem mostrar (1) infiltrados confluentes ou
consolidao macia, representando reas de hemorragia pulmonar; (2) pequenas
leses algodonosas isoladas na periferia dos campos pulmonares, restritas a uns poucos espaos intercostais
ou amplamente disseminadas; e (3) leses isoladas solitrias com margens mal definidas. A segunda
apresentao a mais comum. 11 Os infiltrados refletem reas de hemorragia alveolar e intersticial. No h
adenopatia hilar e o derrame pleural raro. 11
6. Situaes especiais

Gravidez

A leptospirose pode determinar infeco intrauterina seguida de abortamento, natimortalidade, ou parto


prematuro. Pode haver leptospirose congnita nas semanas que se seguem ao parto. O risco de infeo fetal
parece correlacionado gravidade da doena materna. A supervenincia de leptospirose durante a gestao
no constitui indicao de abortamento teraputico, porque a infeco congnita rara e no parece induzir
a malformaes. Por outro lado, mes que amamentam devem ser consideradas potencialmente contagiosas
para os seus lactentes durante o perodo septicmico da doena, ocasio em que as bactrias podem ser
excretadas no leite. 13

Crianas

A leptospirose em crianas relativamente rara. Dos 501 pacientes com leptospirose internados entre 1965
e 2000 no Servio de Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, apenas 23 tinham menos
de 15 anos. Certas manifestaes concernem mais particularmente s crianas, que tendem a desenvolver
formas benignas, anictricas, s vezes menngeas. A coexistncia de hipertenso arterial, colecistite no
litisica, pancreatite com dores abdominais, exantema seguido de descamao e choque cardiognico pode
fazer evocar, erroneamente, o diagnstico de sndrome de Kawasaki. 13

7. Diagnstico

Diagnstico diferencial

O diagnstico clnico das formas anictricas difcil, podendo a leptospirose ser confundida com gripe,
dengue ou outras viroses milgicas, bem como com as meningites virais. 2 A confuso especialmente
comum com o dengue, em virtude no s da semelhana clnica como tambm da superposio da
distribuio sazonal e de outros aspectos epidemiolgicos. Fala a favor do dengue a presena de linfocitose,
linfcitos atpicos 1 e, s vezes, intensa leucopenia. Um importante diagnstico diferencial consiste na
sndrome de seroconverso pelo HIV, que pode manifestar-se por doena febril aguda e milgica. As
riquetsioses podem manifestar-se de forma semelhante, geralmente com exantemas. O mesmo se pode
dizer da sfilis. As infeces por Hantavirusproduzem doena febril aguda com insuficincia renal e
hemorragias, geralmente sem ictercia. Estes vrus podem produzir tambm sndromes pulmonares de
intensa gravidade, embora o componente hemorrgico esteja em geral ausente nesta forma de
acometimento. As pneumonias bacterianas, manifestando-se em geral como uma doena febril aguda,
podem ser confundidas com a leptospirose, especialmente quando acompanhadas de ictercia, como ocorre
s vezes na pneumonia pneumoccica e por Klebsiella. A presena de herpes labial nas duas situaes
(leptospirose e pneumonia pneumoccica) pode contribuir para a confuso.

Doenas febris que cursam com ictercia podem ser erroneamente tomadas como leptospirose, e vice-
versa. As hepatites de origem txica ou alcolica, que evoluem com nveis de aminotransferases
relativamente baixos, esto entre as causas de confuso, especialmente a ltima, em que pode haver
mialgias. As sepses em geral, e as de origem biliar em particular, podem confundir-se com a leptospirose. As
colangites 2 e pancreatites graves tambm podem simular a sndrome de Weil, e devem ser consideradas,
especialmente nos pacientes alcolatras (pancreatite) e do sexo feminino (colangites associadas s litases
biliares). A pele dever ser esquadrinhada em busca de leses estafiloccicas, causa comum de sepse em
pacientes oriundos da comunidade, s vezes tidos como acometidos de leptospirose. A presena de artrite
sptica num paciente com quadro clnico semelhante ao da sndrome de Weil afasta o diagnstico de
leptospirose, e impe o de sepse. As malrias podem cursar com febre, mialgias e ictercia. Na malria
por Plasmodium falciparum pode haver insuficincia renal e comprometimento pulmonar. O diagnstico de
malria dever sempre ser considerado na presena de determinados dados epidemiolgicos (viagens,
transfuses, estada ou residncia em rea endmica). A febre amarela pode tambm assumir aspecto muito
semelhante ao da sndrome de Weil, cursando com febre alta de incio sbito, mialgias, ictercia e
insuficincia renal. O hemograma sugestivo de doena viral, as transaminases muito elevadas e a velocidade
de hemossedimentao (VHS) baixa ou muito baixa (eventualmente zero) falam a favor de febre amarela.

Diagnstico laboratorial

O hemograma pode mostrar leucopenia, normoleucocitose, ou leucocitose. A neutrofilia, entretanto, a


regra, a despeito da contagem total. A VHS elevada. Nem sempre h anemia, mas esta pode ser intensa,
por ocasio da convalescena. 11 O EAS evidencia piria, proteinria e, frequentemente, hematria
macroscpica. Cilindros hialinos e granulosos podem estar presentes na primeira semana de doena. 1 As
transaminases esto alteradas, mas em geral no superam a marca das 200 ou 250 unidades.
A creatinafosfocinase est elevada na maior parte dos pacientes. H frequentemente elevaes moderadas
da amilase. Na reteno nitrogenada que caracteriza as formas mais graves de leptospirose pode haver
aumento desproporcional da creatinina. Os nveis de potssio esto baixos em relao ao grau de
insuficincia renal.

Um dos principais problemas em relao a uma doena de amplo e difcil diagnstico diferencial como a
leptospirose continua sendo a escassez de mtodos laboratoriais diagnsticos rpidos, sensveis, e de baixo
custo. Os mtodos convencionais so demorados e trabalhosos.

As leptospiras podem ser visualizadas no sangue, no liquor e na urina. Entretanto, o exame direto exige
microscopia de campo escuro ou contraste de fase, o que o torna quase que impraticvel. Mesmo quando o
observador experiente, so comuns os erros devidos a presena de partculas de fibrina e outros artefatos
que se assemelham s espiroquetas. A sensibilidade baixa. Uma variedade de tcnicas histopatolgicas foi
desenvolvida para a deteco de leptospiras nos tecidos: primeiramente a impregnao pela prata, depois a
colorao de Warthin-Starry, a imunofluorescncia e, mais recentemente, a imunoistoqumica. 1

O aparecimento de anticorpos tardio, e as sorologias s so inteiramente confiveis aps sete dias de


doena. O diagnstico geralmente confirmado pelo teste de microaglutinao (TMA), de difcil
padronizao e feito apenas em uns poucos laboratrios de referncia. 3 Consiste na aglutinao, pelo soro
do paciente, de leptospiras de diversos sorovares, cultivadas em laboratrio. Esta aglutinao observada
por microscopia em campo escuro e repetida em diluies crescentes do soro. O teste considerado positivo
quando mais de 50% das leptospiras so aglutinadas, inicialmente por anticorpos IgM e, mais tarde, na
evoluo da doena, pela ao inconstante e fraca de anticorpos IgG. O TMA emprega diferentes leptospiras,
pertencentes a cada um dos sorogrupos mais representativos da rea geogrfica onde realizado. Isto
significa a sua repetio com pelo menos uma vintena de cepas diferentes. Como pode, ainda assim, no
incluir todos os sorogrupos da regio de onde provm o paciente (especialmente quando realizado por
laboratrios de referncia geograficamente distantes), so possveis os resultados falsos negativos. Alm
disso (embora o teste possa ser realizado com antgenos formolizados, com algum sacrifcio dos ttulos
mximos obtidos), o emprego de leptospiras vivas representa um risco para o pessoal de laboratrio. 3 A
reao considerada positiva em ttulos acima de 1:100. 3 A interpretao de ttulos obtidos em uma nica
amostra problemtica. Em populaes pouco expostas infeco, um ttulo de 1:200 pode representar
uma infeco aguda. J em populaes expostas, j se props um limiar de 1:800, e at mesmo de 1:1.600. 1
frequente que os ttulos mais elevados, nas amostras iniciais, correspondam a um sorovar diferente do que
est realmente causando a infeco, em decorrncia da presena de anticorpos de reao cruzada,
relacionados a infeces prvias (resposta anamnstica). Por este motivo, a observao de uma subida
significativa dos ttulos em amostras pareadas, obtidas com 15 dias de intervalo, necessria para a
confirmao do diagnstico. 3 Os ttulos na convalescena so muito elevados (p. ex., 1:25.000), e
permanecem elevados por meses ou anos aps a infeco. 3 O emprego de antibiticos e corticosterides
pode impedir ou retardar o aparecimento de anticorpos. 3,2

As reaes de ELISA geralmente empregam um antgeno no purificado extrado do sorovar no


patognico Patoc. A reao detecta anticorpos IgM e considerada positiva em ttulos iguais ou superiores
a 1:400. algo mais precoce que o TMA, positivando-se j a partir do sexto dia. muito sensvel para alguns
sorovares, mas deixa a desejar em outros (Grippotyphosa, Australis). 13 H testes de hemaglutinao indireta,
com boa sensibilidade (100%) e especificidade (94%), tambm capazes de detectar IgM e IgG algo mais
precocemente que o TMA. 3 Os testes de macroaglutinao em lmina apresentam uma taxa inaceitvel de
falsos negativos 1, mas so empregados como teste de triagem. Todos estes testes se ressentem do
aparecimento tardio de anticorpos, o que prejudica o seu emprego nos primeiros dias de doena, justamente
quando so mais necessrios para orientar a conduta clnica. Muitos pacientes com leptospirose grave
morrem antes que ocorra a seroconverso. 1

As culturas exigem meios especiais a base de soro de coelho, como o de Fletcher, 2 Stuart ou Korthof, 13 hoje
quase que abandonados em favor do meio de EMJH (Ellinghausen McCullough modificado por Johnson e
Harris), a base de albumina e cidos graxos. 13,2 Um mililitro de sangue ou liquor semeado em 10 ml de
meio, que ento rediludo em srie, metade, por cinco tubos, a fim de minimizar o poder inibidor do
sangue. Alternativamente, uma, duas e trs gotas so inoculadas em meio semisslido (cultura quantitativa)
contendo 5-fluorouracil, cabeceira do leito. 1 As amostras de sangue no podem ser colhidas em
citrato, 2,13pois o meio cido nocivo para as leptospiras. Estas sobrevivem vrios dias em sangue colhido
com EDTA e ou oxalato 2, permitindo o envio das amostras a laboratrios de referncia distantes. 2 A urina
pode ser filtrada em membrana de 0,45 mm antes de inoculada, para minimizar a contaminao 13,1. As
culturas devem ser incubadas a 30 graus, na obscuridade, submetidas a leve agitao. Os repiques se fazem
aps 15 dias. S aps dois a quatro meses as culturas sero consideradas negativas. 13 As hemoculturas e as
culturas de liquor tm maior positividade nos primeiros dez dias de doena, e a urinocultura um pouco mais
tarde. As urinoculturas so de baixo rendimento. 13 As leptospiras obtidas em cultura so identificadas por
mtodos sorolgicos ou, mais recentemente, por tcnicas moleculares. As tcnicas sorolgicas tm como
base a aglutinao cruzada aps adsoro, semelhante empregada no diagnstico sorolgico. Poucos
laboratrios podem fazer esta identificao. O uso de anticorpos monoclonais pode facilitar e agilizar este
trabalho. 1 Pelo exposto, o diagnstico de leptospirose por cultura s poder ser feito em retrospecto.

O DNA das leptospiras pode ser detectado por dot-blot ou hibridizao in situ. Entretanto, a sensibilidade
destas reaes muito menor que a da amplificao genmica (por PCR), que as substituiu. A amplificao
genmica pode ser realizada no sangue, urina, liquor, humor aquoso e tecidos obtidos em autpsia. 1 A
sensibilidade, embora deixe a desejar, maior que a das culturas (62% vs. 48%) 1, e o diagnstico pode ser
feito logo nos primeiros dias de doena. Em um estudo, a PCR diagnosticou a infeco em pacientes que
faleceram antes da seroconverso, e em 18% dos pacientes cuja primeira amostra de soro era negativa ao
TMA. 1 As leptospiras podem ser identificadas pela digesto dos produtos da amplificao por enzimas de
restrio. Tcnicas de revelao destes produtos em placas de microtitulagem permitem tambm a
realizao de reaes quantitativas de PCR. A quantificao da leptospiremia, assim obtida, parece ter
relao com o prognstico quanto vida. 24

8. Tratamento

Tratamento sintomtico e de suporte

O tratamento sintomtico suficiente nas formas anictricas, com ou sem meningite. A leptospirose em
geral uma doena autolimitada. Nas formas benignas, o controle da dor pode ser feito com paracetamol. O
emprego de cido acetilsaliclico deve ser evitado, pelo seu poder inibidor da agregao das plaquetas. Nos
casos em que h meningite, a puno lombar pode produzir grande alvio da cefaleia. 1

A principal medida teraputica na leptospirose consiste na hidratao venosa. A rapidez da sua instituio
pode impedir a evoluo dos casos de insuficincia pr-renal para a insuficincia renal propriamente dita,
decorrente de necrose tubular aguda. Um dos motivos mais frequentes para o retardo na instituio da
hidratao a transferncia do paciente para um outro hospital. Por este motivo, sempre que houver
necessidade de transferncia, o paciente deve ser enviado j recebendo a hidratao. O acesso venoso se faz
por veia perifrica ou, se necessrio, por uma disseco venosa. A puno de veia profunda pode ser
perigosa, pelo perigo de sangramento. 17

Nos pacientes jovens e sem cardiopatia, um volume 5% a 10% superior s necessidades hdricas dirias
infundido num espao de 12 horas, na forma de uma soluo glicofisiolgica a 1:2 (uma parte de NaCl a 0,9%
para duas partes de glicose a 5%). No se deve ultrapassar o limite de 100 ml/kg/dia. O potssio deve ser
reposto, conforme as necessidades dirias, ou de acordo com as dosagens sricas obtidas. Nos casos em que
o pH do sangue menor que 7,1, a reposio de bicarbonato est tambm indicada. A diurese normalmente
se restabelece aps a hidratao. Caso isto no ocorra, pode-se tentar o uso de furosemida (20-100 mg EV).
Se ainda assim no houver diurese, pode-se acrescentar dopamina, infundida EV a 0,5 a 3 m g/kg/minuto,
com o objetivo de promover a vasodilatao renal. Nos pacientes hipotensos, a hidratao pode ser
antecedida da infuso venosa de 20 ml/kg de NaCla 0,9% em uma hora. Os parmetros de controle da
hidratao so a presso venosa central (PVC), a presso arterial, a diurese e a queda do hematcrito (em
geral relativamente elevado pela hemoconcentrao). A PVC deve ser rigorosamente monitorizada e mantida
por volta de 8 cm H2O, especialmente nos pacientes idosos, cardiopatas e naqueles em que h acometimento
pulmonar. A monitorizao cardaca de todos os pacientes em estado grave aconselhvel nos primeiros
dias. 1

Na ausncia de diurese, a hidratao ser restringida s necessidades hdricas dirias, e o paciente


observado quanto existncia de critrios indicativos de dilise. Estes consistem (1) na presena de nveis
de uria acima de 200 mg %; (2) na deteriorao clnica, com o aparecimento de sintomas atribuveis uremia
(pericardite, alteraes do nvel de conscincia, sangramentos); (3) na supervenincia de sobrecarga hdrica;
e (4) na presena de hipercaliemia. A modalidade de dilise prefervel a peritonial, 1,17 para evitar os
problemas inerentes anticoagulao. Deve-se enfatizar que o potssio entra na composio dos banhos,
exceto no caso de hipercaliemia. 17 Quando for impossvel a dilise peritonial, a hemodilise ser
empregada. 10

Nos pacientes em fase de recuperao da funo tubular renal, a hidratao venosa deve, assim que se
reinicia a ingesto oral, ser restringida aos poucos, para no perpetuar a poliria e a hipostenria. 17

As alteraes do tempo de coagulao e do tempo de protrombina podem ser corrigidas pela administrao
venosa de vitamina K. 10 A aplicao intramuscular de vitamina K deve ser evitada, pelo perigo da formao
de hematomas. Deve-se atentar para o fato de que, no Brasil, s algumas preparaes de vitamina K (as mais
caras) destinam-se aplicao venosa, sendo as restantes de uso intramuscular. Os anticidos (ranitidina,
omeprazol) devem ser empregados para inibir o sangramento gastrointestinal. Se houver sangramento de
qualquer tipo, a reposio deve ser feita com sangue fresco. 17

O suporte aos pacientes com acometimento pulmonar problemtico. Os pacientes com SARA devem ser
submetidos ventilao mecnica. 15 Entretanto, o advento de sangramento pulmonar macio pode tornar
inoperante a prtese ventilatria, mesmo com a administrao de presso positiva ps-expiratria (PEEP).
Estes pacientes geralmente morrem asfixiados, de forma dramtica. A literatura omissa quanto s
alternativas de tratamento para estes pacientes. A inalao de oxido ntrico, o emprego de imunoglobulinas
em altas doses, ou o uso de corticosterides foram benficos, segundo relatos isolados. 3,13 No Servio de
Doenas Infecciosas do Hospital Universitrio Antnio Pedro, os pacientes que apresentam anormalidades
nas radiografias de trax, nas gasometrias arteriais e no coagulograma recebem hidrocortisona, 4 mg/kg a
cada 6 horas por 3 dias. Os pacientes com contagem de plaqueta inferior a 50 mil/mm3, ou os que tm queda
superior a 50% do valor inicial em menos de 24 horas, ultrapassando o limiar de 70 mil/mm3, recebem
transfuso de concentrado de plaquetas, 0,2 unidades por quilo, repetida a cada 12 ou 24 horas, se as
contagens persistem abaixo de 50 mil/mm3. O objetivo destas medidas prevenir ou coibir o sangramento
pulmonar macio. A injeo em bolo de 500 mg de metilprednisolona, com esta mesma finalidade, encontra-
se consignada na literatura. 13

Tratamento antibitico
O tratamento antibitico, embora recomendado, no essencial, e no deve substituir as medidas de
suporte, que so mais importantes. Mesmo os pacientes com formas graves de leptospirose podem
recuperar-se na ausncia de tratamento antibitico. 11Os estudos sistemticos (randomizados, controlados
com placebo, submetidos a anlise estatstica) sobre o emprego de antibiticos na leptospirose humana so
escassos. As leptospiras so susceptveis a uma ampla gama de antibiticos. Estudos em animais mostram a
eficcia da ampicilina, piperacilina, mezlocilina, cefotaxima e doxiciclina em reduzir a mortalidade, o que no
se pode demonstrar com a cefalexina, o cefamandol e a cefoperazona. 13 Tambm a estreptomicina, o
cloranfenicol, a eritromicina, a oleandomicina so eficazes em infeces experimentais por
leptospira. 21 Entretanto, a experincia clnica em seres humanos est restrita a uns poucos antibiticos, entre
os quais a penicilina cristalina, ampicilina, amoxicilina, oxitetraciclina e doxiciclina. Embora haja relatos
isolados da eficcia de outros antibiticos (p. ex., ceftriaxona, eritromicina) em infeces experimentais,
estes antibiticos no podem ser indicados por falta de dados clnicos. A antibioticoterapia com penicilina e
doxiciclina reduz a durao e a gravidade dos sintomas, mas a sua influncia na mortalidade
controversa. 1 Seu efeito mais evidente a supresso da leptospirria. Os antibiticos esto recomendados
mesmo aps o quarto dia de doena. 10

O tratamento mais empregado consiste na infuso venosa de penicilina cristalina, nas doses de 100 mil
unidades por quilo de peso por dia (6 a 10 milhes por dia) durante sete dias. Tambm a doxiciclina, 100 mg
duas vezes ao dia pode ser empregada por 7 dias. No h estudos mostrando qual dos dois regimes o
melhor. Embora a doxiciclina seja a tetraciclina que menos problemas trar a um paciente com insuficincia
renal, nesta situao ser prefervel o emprego da penicilina. Alm disso, no h tetraciclinas para uso venoso
em nosso pas. A ampicilina tambm pode ser empregada por via venosa, nas doses de 1 g cada 6 horas, e a
amoxicilina por via oral nas doses de 500 mg cada 8 horas 6

9. Complicaes.

So comuns as infeces secundrias, em decorrncia dos mltiplos procedimentos invasivos a que so


submetidos em seu tratamento os pacientes de leptospirose. As infeces urinrias ocorrem mesmo em
pacientes no submetidos a cateterismo vesical. A sepse e a peritonite podem instalar-se sem serem
percebidas, j que os sintomas (ictercia, hipotenso, insuficincia renal, febre, dor abdominal) podem ser
atribudos prpria leptospirose. A possibilidade de uma destas infeces deve ser aventada sempre que o
estado clnico de um doente que vinha se recuperando passa a deteriorar inexplicavelmente.

10. Preveno

Vacinas

O desenvolvimento de uma vacina humana eficiente enfrenta alguns obstculos. No obstante o fato de
que as leptospiras possuem em suas membranas protenas imungenas bastante conservadas entre os
diversos sorovares, e que o emprego destas protenas est sendo aventado para a elaborao de uma vacina
polivalente, 3 as vacinas atuais determinam imunidade especfica para o LPS, ou seja, restrita ao sorovar
imunizante. O contacto dos seres humanos, por motivo de viagem, trabalho ou lazer, com muitos sorovares
diferentes de leptospira traz a necessidade de uma vacina polivalente. Alm disso, os sorovares no s variam
de regio para regio, como tambm em uma mesma regio, ao longo do tempo. 3 As vacinas humanas at
agora disponveis requerem doses anuais de reforo. Todos estes fatores, e o fato de que a incidncia de
leptospirose no aprecivel mesmo em reas de alta endemicidade, inviabilizam a vacinao de grandes
grupos humanos. A vacina pode, no entanto, ser aplicada com sucesso em certas categorias profissionais,
como a dos trabalhadores de esgoto, lixeiros, veterinrios, aougueiros ou, em certas situaes, em grupos
mais numerosos (p. ex., vtimas de enchentes, tal como j feito na China, Vietn e Japo). 3. Tambm os
trabalhadores de arroz na Itlia e na Espanha 11 foram vacinados com sucesso, assim como mineiros do Japo
e da Polnia. 11
A vacinao do gado e dos animais domsticos (ces) tem como objetivo proteger os animais da doena e
reduzir as fontes de infeco, se bem que o co e o gado possam manter-se leptospirricos aps a
administrao da vacina e, deste modo, continuar a transmitir a doena 1,10,11. Do mesma forma que nos seres
humanos, a eficcia da vacinao depende do nmero de sorovares includos na preparao.

Quimioprofilaxia

A quimioprofilaxia pr-exposio se faz pelo emprego oral de doxiciclina em doses semanais de 200 mg,
ministradas enquanto durar o risco. A eficcia em reduzir a incidncia alcana 95%. 13,2 um meio de proteger
indivduos expostos durante um breve intervalo de tempo como, por exemplo, soldados, no se prestando
proteo prolongada. A profilaxia ps-exposio (na verdade o tratamento de uma possvel infeco recente)
se faz pelo emprego de doxiciclina, 100 mg a cada 12 horas durante cinco as sete dias 17. Pode ser empregada
aps acidentes de laboratrio ou em vtimas de enchentes, aps imerses no triviais em guas
contaminadas, mormente quando h soluo de continuidade da pele. A profilaxia no deve ser considerada
infalvel e o paciente instrudo a procurar auxlio mdico em caso de doena febril.

Outras medidas

A limpeza e a desratizao dos quintais e dos locais de trabalho, a eliminao dos fatores de risco para
quedas e arranhaduras durante a atividade profissional, a drenagem das colees de gua, a desumidificao
e ventilao adequada dos locais fechados so medidas cuja eficcia j foi bem demonstrada. A desinfeco
com produtos clorados raramente aplicvel. 13 O manuseio profissional de material de origem animal
(limpeza de gaiolas, manuseio de carcassas) implica no uso de avental, culos e luvas. Em indivduos que
desempenham este tipo de trabalho, a presena de ferimentos cutneos traumticos implica no afastamento
do trabalho, sempre que o ferimento no possa ser eficientemente coberto com um curativo impermevel. 13

11. Leitura Recomendada

So trs excelentes revises:

1. Levett, P.N. Leptospirosis. Clinical Microbiology Reviews 14(2): 296-326, 2001.

2. Lomar, A.V., Diament, D., Torres, J.R. Leptospirosis in Latina America. Infect. Dis. Clin. North Am. 14(1):23-
39, 2000.

3. Plank, R., Dean, D. Oveview of the epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Leptospira spp.
in humans. Microbes Infect, 2: 1265-1276, 2000.

Bibliografia

4. Alexander, A.D. Leptospira. In: Braude, A.I., Davis, C.E., Fierer,


J. Infectious Diseases and Medical Microbiology, 2 ed., Philadolphia, W.B. Saunders, 1986.

5. Annimo. Genospecies serovars by serogroup. http://www.pasteur.fr/recherche/


Leptospira/serovars.html, acessado a 24 demaio de 2002.

6. Binder, W.D., Mermel, L.A. Leptospirosis in an urban setting:


case report and review of emerging infectious disease. J Emerg Med16(6):851-6, 1998.

7. Centers for Disease Control and Prevention.


Update: Leptospirosis and Unexplained Acute Febrile Illness Among AthletesParticipating in Triathlons
Illinois and Wisconsin, 1998. MMWR, v. 47, n 32, p.673-678, 1988.

8. Edwards, G.A., Leptospirosis. In: Braude, A.I., Davis, C.E., Fierer,


J. Infectious Diseases and Medical Microbiology, 2 ed., Philadolphia, W.B. Saunders, 1986.
9. Everard, C.O., Edwards, C.N., Everard, J.D., Carrington, D.G. A twelve-
year study of leptospirosis on Barbados. Eur. J. Epidemiol.,v.11, n.3, p. 311-320, 1995. (susceptibilidade
menor das mulheres em idade frtil)

10. Farr, R.W. Leptospirosis. Clin. Infect. Dis. 21:1-8, 1995.

11. Feigin, R.D. & Anderson, D.C. Leptospirosis. In: Feigin, R.D., Cherry,
J.D. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Philadelphia, W.B. Saunders, 3 ed., 1992.

12. Garrity, G.M., Winters, M., Searles,


D.B. Taxonomic Outline of the procaryotic genera. Bergeys Manual of SystematicBacteriology, 2 e, release
1.0, abril de 2001. Acessado a 24 de novembro de 2001 em http://www.cme.msu.edu/bergeys/april2001-
genus.pdf.

13. Houpikian, P., Perolat, P., Baranton, G., Brouqui, P. Leptospiroses. Encycl Md Chir, Maladies Infectieuses,
8-039-Q-10, 2002, 14 p.

14. Lazera, M., Rios Gonalves, A.J., Domingos, E.A. LProblemas rspiratrios nas leptospiroses. Apresentao
e discusso de um caso. EArq Bras Med 56(6): 278-280, 1982.

15. Lomar, A.V., Veronesi, R, Brito, T., Diament, D. Leptospiroses. In: Veronesi, R., Foccacia, R. Tratado de
Infectologia, Rio de Janeiro, Atheneu, 1997.

16. Manhes de CArvalho, J.E., Marchiori, E.S., Guedes e Silva, J.P., Souza Netto, B.A., Tavares, W., Paula, A.V.
Comprometimento pulmonar na leptospirose. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 25(1): 21-30, 1992.

17. Martins, F.S.V., Castieiras, T.M.M.P. Leptospirose. In: Schechter, M. Marangoni, D.V. Doenas
Infecciosas: Conduta Diagnstica e Teraputica, 2.ed., Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 1998.

18. Noleto, P.A., Andrade, J., Duarte, F. Leptospiroses. In: Neves, J. Diagnstico e Tratamento
das Doenas Infectuosas e Parasitrias, 2 ed., Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 1983.

19. Pimentel, A.M., Rgis Filho, J.M., Carneiro, R.M. Leptospirose. In: Tonelli, E., Freire, L.M.S. Doenas
Infecciosas na Infncia e na Adolescncia. Rio de Janeiro, Medsi, 2000.

20. Rios Gonalves, A.J., Rozenbaum, R., Machado Vieira, A.R., Manhes de Carvalho, J.E., Guedes e Silva, J.B.
Mudanas dos Padres Clnicos e Anatomopatolgicos da Leptospirose na Cidade do Rio de Janeiro e Grande
Rio. J Bras Med 64(4):127-37, 1993.

21. Sanford, J.P. Leptospirosis. In: Wyngaarden, J.B., Smith, L.H., Bennet,
J.C. Cecils Textbook of Medicine, 13.ed., Philadelphia, W.B.Saunders, 1971.

22. Speelman, P. Leptospirosis. In: Braunwald, E., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo. D.L., Jameson,
J.L. HarrisonsPrinciples of Internal Medicine, 15 ed., New York, McGraw-Hill, 2001.

23. Tapero, J.W., Ashford, D.A., Perkins, B.A. Leptospira species (Leptospirosis) In: Mandell, G.L., Bennett,
J.E., Dolin, R. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 ed.,
Philadelphia, Churchill-Livingstone, 2000.

24. Truccolo, J., Serais, O., Merien, F., Perolat,


P. Folowing the course of human leptospirosis: evidence of a critical threshold for the vital prognosis using
a quantitative PCR assay. FEMS Microbiology Letters 204: 317-321, 2001.

25. Watt, G. Leptospirosis. In: Strickland, G.T. Hunters Tropical Medicine, 7.ed., Philadelphia, Saunders, 1991.
(carter urbano da leptospirose no terceiro mundo)