Farmacodinmica:

interaes frmaco x
receptor
Prof. Eduardo C. Palma
ASPECTOS FUNDAMENTAIS E CONCEITOS BSICOS

Farmacodinmica: estudo dos efeitos biolgicos e

fisiolgicos dos frmacos e seus mecanismos de
ao.

BASE PARA USO TERAPUTICO RACIONAL E

DESENVOLVIMENTO DE AGENTES
TERAPUTICOS MAIS EFICAZES.
 ASPECTOS FUNDAMENTAIS E CONCEITOS BSICOS

Stio de Ao ou Biofase: a chegada na biofase

determinante do efeito. Importante relao com a concentrao
do frmaco no sangue: equilbrio.

Receptor
(Toda a ao dos frmacos mediada por receptor?)

Frmacos Frmacos
estruturalmente X estruturalmente
inespecficos especficos
Propriedades fsico-qumicas Estrutura qumica.
 ASPECTOS FUNDAMENTAIS E CONCEITOS BSICOS

Caractersticas da interao frmaco x receptor:

AFINIDADE
ATIVIDADE INTRNSECA (a)
ESPECIFICIDADE QUMICA (REA)
REVERSIBILIDADE

Frmacos no criam uma funo nova no organismo. Atuam

nos mesmos receptores do sistema de regulao endgena.

ATENO: atualmente esta sentena est sendo desafiada.

Retirado de BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as
bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001.
TIPOS DE LIGAO: FRMACO X RECEPTOR

1. Foras eletrostticas

Resultantes da interao entre ons de cargas opostas e/ou dipolos.

 TIPOS DE LIGAO: FRMACO X RECEPTOR
2. Foras de Van der Walls

Ligaes fracas, que ocorre em molculas apolares com

dipolos induzidos. Muito importantes no reconhecimento
molecular do frmaco. Embora fracas individualmente,
somadas apresentam energia significativa.

3. Interaes hidrofbicas

Frmacos e peptdeos apresentam inmeras subunidades

hidrofbicas (solvatadas por camadas de molculas de
gua) que somadas constituem um tipo de ligao
importante.
TIPOS DE LIGAO: FRMACO X RECEPTOR

(Mansour, 2001. Cadernos Temticos).

 TIPOS DE LIGAO: FRMACO X RECEPTOR

4. Pontes de H

Uma das mais frequentes e importantes.

Entre heteroatomos eletronegativos (O, N e S) e o

hidrognio.

5. Ligaes covalentes

Alta energia. Dificilmente clivadas na temperatura corprea

por processos no enzimticos.

Inibio irreversvel ou inativao do receptor.

 TIPOS DE LIGAO: FRMACO X RECEPTOR

Reconhecimento molecular do
antiviral saquinavir (13) pelo stio
ativo da protease do HIV-1, via
pontes de hidrognio (Leung et al.,
2000).

(Mansour, 2001. Cadernos Temticos).

FORA RELATIVA DAS INTERAES

Tipo de Ligao Fora de Ligao

(kcal/mol)

Covalente 50 150

Inica/eletrosttica 5 10

Pontes de H 25

Hidrofbicas 0,5 - 1
 CLASSIFICAO DOS FRMACOS QUANTO A
INTERAO COM RECEPTOR

1. Agonistas

Agonista total

Agonista parcial

Agonista reverso
 CLASSIFICAO DOS FRMACOS QUANTO A
INTERAO COM RECEPTOR

2. Antagonistas

Antagonista competitivo

Antagonista no-competitivo
Domnios Funcionais do receptor

Domnio de LIGAO: local de acoplamento do

frmaco ao receptor. Captao do ligando.

Domnio EFETOR: responsvel pela propagao

da mensagem (atravs de uma protena efetora,
transdutores ou segundo mensageiro).
 FAMLIAS DE RECEPTORES
(Principais mecanismos de transduo de sinais)

1. Receptores acoplados a
Canais inicos: modulam a
abertura ou fechamento do canal
quando ocupados por um
agonistas. Tambm ser modulados
pela ligao dos frmacos de
forma direta (bloqueio fsico
anestsicos) ou indireta (segundo
mensageiro).

Canais Inicos

Ex.: receptor nicotnico

Canais Inicos

Canal de sdio sensvel

voltagem: apresenta quatro
domnios homlogos na
subunidade a: I, II, III e IV.
Segmento S4 sensvel
voltagem. Os resduos dos
aminocidos importantes para
a ligao dos anestsicos
locais se encontram no
segemento S6 da subunidade
IV.
2. Receptores acoplados a Protena G:
Atravs de uma protena receptora transmembrana, facilitam a ligao
do GTP protena G. Isto provoca a ativao de protena G, que por
sua vez, ativa efetores especficos como a adenilato ciclase que gera
um segundo mensageiro = AMPc. Outros segundo mensageiros como
Ca+2 e GMPc tambm podem ser gerados dependendo do tipo de
receptor acoplado protena G. Cascata de reaes bioqumicas. O
aumento do AMPc citosslico ativa protenas quinases dependentes de
AMPc (PKA). As PKAs ativas levam a fosforilao de outras enzimas.
 2. Receptores acoplados a Protena G
Receptores a1-adrenrgicos (ativao das respostas)

Efeito

Msculo liso

relaxado

contrado

Katzung, 2006.

Estmulo a-1 pelo agonista resulta em ativao da protena de acoplamento (protena G). A subunidade
alfa da protena G ativa o efetor, a fosfolipase C, o que determina a liberao de IP3 (inositol 1,2,5-
trifosfato) e DAG (diacilglicerol) da fosfatidil 4,5- bifosfato (Ptdins 4,5-P2). O IP3 estimula a liberao das
reservas sequestradas de clcio, resultando em aumento do clcio citoplasmtico. A presena de clcio
fosforila protenas e faz os filamentos de actina e miosina encurtarem a distncia= contrao.
 2. Receptores acoplados a Protena G

Receptores b-adrenrgicos (ativao das respostas)

Estmulo b-2 pelo agonista resulta em
ativao da protena G (protena Gs). A
subunidade alfa da protena Gs ativa
diretamente a adenilil ciclase, o que
determina o aumento do AMPc no
citoplasma (principal segundo
mensageiro).
O AMPc liga-se a subunidade
reguladora (R) da protena cinase AMPc
dependente, liberando as subunidades
catalticas (C) que fosforilam substratos
especficos No caso do relaxamento do
msculo liso a resposta mediada pela
inativao da enzima MLCK (cinase das
cadeias leves de miosina), responsvel
pela interao actina-miosina e
subsequente contrao da musculatura
lisa. A MLCK fosforilada a forma inativa
da enzima.
 Receptores associados tirosina quinases - transmembrana:
protena receptora cuja atividade enzimtica intracelular regulada por um
agonista que se liga a um stio na poro extracelular da protena. Insulina e
fatores de crescimento.

Domnio de Agonistas
ligao
alfa hlice na Protenas
membrana Membrana ativas
plasmtica

Resposta
Regio
tirosina
quinase da celular
protena Protenas inativas

Receptor tirosina quinase

Receptor tirosina quinase (dmero inativo)
(monmero inativo)

(a) Receptor na forma inativa (b) Receptor na forma ativa

Receptores intracelulares regulam a transcrio
de DNA: ligante lipossolvel atravessa a membrana e atua em
receptores no interior da clula, regulando a expresso dos genes.
Exemplos: hormnios esterides.

Exemplo: corticosterides
AUMENTO da expresso de genes
alvo: p.ex. enzimas envolvidas na
glicogenlise e gliconeognse;

DIMINUIO da transcrio em
alguns casos: p.ex. citocinas.
 QUANTIFICAO: CURVAS DOSE-EFEITO

Efeito proporcional dose administrada (ou concentrao

sangunea).

Intensidade aumenta com incrementos da dose. Aps limiar, o

aumento contnuo e atinge um mximo de intensidade.

%efeito %efeito
Emx C
100 100 E
C EC50
50 50

0 0
concentrao Log concentrao

hiprbole sigmide
 CURVAS DOSE-EFEITO

Intensidade do efeito na curva proporcional a % de

receptores totais ocupados = funo da concentrao do
frmaco e sua habilidade em se ligar aos receptores =
AFINIDADE.

POTNCIA: quantidade do frmaco para produzir um

determinado efeito (padro). No significa EFICCIA, mas
depende dela e da afinidade. Refere-se ao EC50 e determina a
dose.

EFICCIA CLNICA: no depende da potncia , mas da

eficcia mxima (capacidade de atingir Emx) e da capacidade
de atingir os receptores. Pode ser limitada pela toxicidade.

 AO DE AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Agonista +
%efeito antagonista
competitivo
100 Deslocamento
da curva para a
50
direita
0
Log AGONISTA

%efeito

100
0 Concentrao de
antagonista no-
Reduo da
50 10 inclinao da
competitivo
100 curva.
0
Log AGONISTA
 ndice teraputico
Razo entre a dose letal mdia (DL50) e a dose efetiva mdia (DE50)

Parmetros determinados em animais experimentais,

considerando a distribuio de freqncia na populao.
% indivduos
hipnose morte
100
80
60 DE50 DL50 ndice = DL50
40 teraputico DE50
20

50 100 200 400 800

Dose (mg)

O ndice teraputico pode variar?

Valores razoavelmente seguros : acima de 10.

Pode no refletir a toxicidade clnica.
Pode no refletir a variao individual.