Rev Bras Anestesiol ARTIGO DE REVISO

2011; 61: 6: 814-828

ARTIGO DE REVISO

Sexo e Percepo da Dor e Analgesia

Cludia Carneiro de Arajo Palmeira 1, Hazem Adel Ashmawi, TSA 2, Irimar de Paula Posso, TSA 3

Resumo: Palmeira CCA, Ashmawi HA, Posso IP Sexo e Percepo da Dor e Analgesia.
Sexo um fator importante na modulao da experincia dolorosa. Um grande volume de evidncias revela que a experincia dolorosa dife-
rente em machos e fmeas, assim como a resposta a algumas classes de analgsicos. Inmeros experimentos laboratoriais sugerem que as
mulheres tm limiar doloroso menor que os homens em dor provocada por estmulos nociceptivos como calor, frio, presso e estmulo eltrico.
A dor um fenmeno dinmico que sofre influncia de diversos mecanismos de controle excitatrios e inibitrios. Diferenas na percepo do-
lorosa relacionadas ao sexo podem estar associadas hiperalgesia em mulheres, mas tambm hipoatividade do sistema inibitrio de dor no
sexo feminino. O objetivo da presente reviso, que mostra algumas relaes entre hormnios gonadais, sistema nervoso central e dor prover
pontos de referncia para a discusso de um dos aspectos mais intrigantes da fisiopatologia da dor: a presena de diferenas no estmulo do-
loroso relacionadas ao sexo.
Unitermos: DOR; HORMNIOS.
2011 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

INTRODUO sagradvel secundria ao dano tecidual corrente ou poten-

Observam-se, h muito tempo, diferenas entre homens e
mulheres em relao prevalncia da dor e da busca de
tratamento mdico em condies dolorosas, assim como
no comportamento em resposta dor e aos tratamentos. O
papel de fatores sociais, culturais e biolgicos, associado a
diferenas na percepo de dor entre os dois sexos, j foi
discutido. Nos ltimos 20 anos, vrias evidncias surgiram
a respeito das diferenas na resposta dor entre os sexos,
incluindo o limiar de dor e a tolerncia aos tratamentos asso-
ciados 1. Entretanto, as diferenas exatas, assim como sua
relevncia, no esto claras.
As diferenas na percepo de dor esto claramente
documentadas na literatura. Demonstrou-se que as mulhe-
res tm uma percepo maior da dor do que os homens 2.
Demonstrou-se esse ponto em relao dor clnica 3, dor
experimental em humanos 4 e aos modelos animais 5.
De acordo com a International Association for the Study
of Pain, a dor uma experincia sensorial e emocional de-
cial ou descrito em relao a tal dano 6. Essa definio no
diferencia entre dor, conforme a sentida por uma mulher, da
dor sentida por um homem, permanecendo questes funda-
mentais 2.
As diferenas na percepo da dor entre os sexos so,
frequentemente, de uma magnitude substancial, com efeitos
moderados ou grandes. Nosso conhecimento acerca das dife-
renas na morfologia e na funo do sistema nervoso central
(SNC) entre os sexos se torna mais detalhado a cada dia, tanto
em humanos quanto em animais 7,8. Consideram-se diversos
fatores responsveis pelas diferenas na percepo entre os
sexos e para a grande prevalncia de dor crnica nas mulhe-
res 9; imagina-se que fatores biolgicos, como, por exemplo,
hormnios sexuais, representam um dos principais mecanis-
mos que explicam essas diferenas na percepo da dor entre
os sexos. Essa hiptese apoiada por diversos achados em
estudos realizados com animais 10-13 e humanos 14,15.

Epidemiologia das diferenas sexuais da dor

Recebido pelo Laboratrio de Investigao Mdica, LIM-08, Anestesiologia Experimental

da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (USP), Brasil. Comparadas aos homens de idade semelhantes, as mulhe-
res correm maior risco de desordens relacionadas ao estres-
1. Mdica Anestesiologista; Aluna de Doutorado em Cincias pela Faculdade de Medicina
da Universidade de So Paulo (FM-USP) se, como, por exemplo, fibromialgia 16 e dor crnica 17. A dor
2. Doutor em Medicina; Professor Colaborador do Departamento de Cirurgia da Faculdade
de Medicina da USP; Mdico da Equipe de Controle de Dor da Diviso de Anestesia do
um sintoma frequente em condies como clon irritvel,
Instituto Central do Hospital das Clnicas da FM-USP dor plvica crnica e cistite intersticial e com frequncia est
3. Professor Livre Docente pela Faculdade de Medicina da USP; Professor Associado do
Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da USP; Supervisor da Equipe de presente sem uma patologia demonstrvel 18,19. Essas condi-
Controle de Dor da Diviso de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clnicas da es so altamente prevalentes nas mulheres, com uma taxa
FM-USP
de ocorrncia de 3,8% nessa populao 20,21.
Submetido em 16 de novembro de 2010.
Aprovado para publicao em 21 de fevereiro de 2011.
As mulheres relatam dor mais intensa, episdios mais fre-
quentes, mais difusos anatomicamente e mais duradouros do
Correspondncia para:
Dr. Hazem Adel Ashmawi que os homens com doenas semelhantes, mesmo quando
Av. Dr. Arnaldo, 455, 2o andar desordens especficas para o sexo, como dor urolgica mas-
01246903, So Paulo, SP, Brasil
E-mail: hazem@hcnet.usp.br culina e ginecolgica feminina, so excludas da anlise 1.

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As mulheres apresentam maior frequncia de dor de ori-
gem musculoesqueltica ou visceral, assim como relaciona-
da s doenas autoimunes. mais provvel irem ao mdico
e relatar dor como um sintoma 22, uso mais frequente de anal-
gsicos, mesmo quando se igualam os sexos em relao
frequncia da dor e sua severidade 23.
Fisiologia dos hormnios esteroides gonadais
Os hormnios esteroides gonadais so produzidos pelos ov-
rios e os testculos (gnadas). Os principais produtos dos test-
culos so os andrognios, a testosterona e a diidrotestosterona,
enquanto os ovrios produzem dois tipos de hormnios: estr-
genos (por exemplo, estradiol, estriol e estrona) e progestge-
nos (por exemplo, progesterona). Os andrognios tambm so
produzidos pelo crtex adrenal e so liberados em resposta ao
hormnio adrenocorticotrpico. A testosterona precursora do
estradiol e, portanto, os ovrios tambm sintetizam testostero-
na e os testculos tambm produzem alguns estrgenos, j que
o estradiol um metabolito da testosterona.
A aromatizao da testosterona em estradiol facilitada
pela enzima aromatase. Isso significa que os tecidos que
contm aromatase podem converter testosterona em estr-
geno e, portanto, usar o estrgeno atravs dos receptores
de estrognio. Nas mulheres, a testosterona produzida no
crtex adrenal (25%), nos ovrios (25%) e atravs de sua
transformao (50%) no fgado, rins, intestinos, pulmes, te-
cido adiposo e SNC 24.
A menopausa provoca alteraes no equilbrio hormonal
endgeno: a produo de estrgenos pelos ovrios sofre
reduo acentuada. Depois disso, o crtex adrenal se torna
responsvel pela produo de estrgenos atravs da aroma-
tizao de andrognios em estradiol nos tecidos perifricos
(por exemplo, tecido adiposo).
O fato de muitas das aes dos esteroides gonadais serem
especficas para determinados tecidos, devido aos corregula-
dores especficos protenas que podem iniciar, amplificar ou
extinguir um sinal de transcrio, tem significado funcional 25.
Alm disso, os receptores dos hormnios esteroides podem
ser ativados por uma variedade de fatores alm dos ligantes
cognatos. Especificamente, progestinas, andrgenos e gli-
cocorticoides se ligam aos receptores uns dos outros. Alm
disso, os receptores dos hormnios esteroides gonadais so
responsveis por uma diversidade considervel de sinais por-
que os receptores da progesterona e estrognio apresentam
isoformas diferentes 26,27. O interessante que os estrog-
nios estimulam seus prprios receptores no incio do desen-
volvimento, inibem-nos durante a vida adulta e os estimulam
novamente na presena de leso cerebral 28.
Hormnios esteroides gonadais SNC, diferenas
sexuais e dor
O papel exato dos hormnios esteroides gonadais na dor no
bem conhecido. Boa parte dos efeitos dos hormnios na
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dor/analgesia que, inicialmente, era atribuda liberao go-
nadal de hormnios pode, na realidade, dever-se sntese
hormonal de novo nos tecidos, como o crebro e a medula
(p. ex., progesterona 29,30 e estradiol 31-33). Muitas das regies
centrais envolvidas na dor e na analgesia (ou seja, a mat-
ria cinzenta periaquedutal, medula, gnglios da raiz dorsal)
contm receptores para estrgenos e andrgenos e apresen-
tam a habilidade de sintetizar esteroides localmente 34-36. A
ligao de esteroides especficos a seus receptores nessas
regies centrais e perifricas provavelmente est envolvida
em eventos transcricionais dependentes de ligantes, o que
influencia a expresso de diversos neurotransmissores e re-
ceptores 2.
Linhas de evidncia convergentes sugerem que os este-
roides sexuais tm efeitos profundos no apenas na organi-
zao do desenvolvimento, mas tambm na dinmica conti-
nuada do sistema nervoso. Nos adultos, afetam as funes
cerebrais atravs de neurotransmisso moduladora 37-39.
Nesse caso, os hormnios sexuais atuam como esteroides
neuroativos esse termo usado para hormnios esteroides
que modulam a excitabilidade neuronal atravs de interaes
especficas com receptores de neurotransmissores e canais
de ons 40-42. As aes dos esteroides neuroativos podem ser
genmica ou no genmica. Em suas aes genmicas, in-
fluenciam a atividade eltrica neuronal atravs da regulao
da transcrio dos canais de ons e receptores de neuro-
transmissores. As aes genmicas requerem um perodo de
mais de 30 minutos para ser eficazes (tipicamente, de horas
a dias) 5.
Na metade dos anos 1970, a observao de alteraes r-
pidas e reversveis na excitabilidade neuronal (in vitro) aps a
aplicao de esteroides sexuais indicou que esses hormnios
tambm podiam atuar atravs de receptores de membrana 43.
Devido ao rpido incio de ao desses efeitos no genmi-
cos (de milissegundos a minutos), esses mecanismos podem
ser estudados mais facilmente atravs de tcnicas eletrofi-
siolgicas 38. As aes no genmicas incluem a ligao dos
esteroides aos receptores de membrana associados a canais
de ons e receptores de transmissores atravs de segundos
mensageiros, como protenas-G, nucleotdeos cclicos e ci-
nases, ou pela interao alostrica direta dos esteroides com
receptores de neurotransmissores 41.
Entretanto, esteroides neuroativos, como os estrgenos
e andrgenos, podem ser sintetizados de novo no sistema
nervoso central, especialmente no hipocampo, a partir do co-
lesterol endgeno 44,45. O termo neuroesteroide foi cunhado
para definir todos os esteroides que so sintetizados no cre-
bro 46. Sob essa definio geral, o estradiol seria classificado
como um neuroesteroide, pois pode ser sintetizado a partir
da testosterona circulante em diversas regies cerebrais 47.
Em contraste com os neuromensageiros de primeira gerao
(como glutamato, GABA e acetilcolina), que so armazena-
dos nas vesculas pr-sinpticas e rapidamente liberados,
os neuroesteroides so produzidos nas mitocndrias e nos
microssomos de neurnios e clulas da glia, sendo liberados
lentamente por difuso passiva. J que os neuroesteroides
tambm atingem clulas prximas s clulas esteroidogni-
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cas, sugeriu-se que podem atuar como moduladores intrcri-
nos e parcrinos 45.
Alm de desempenharem papel relevante na ativao da
cascata molecular envolvida no ajuste plstico das funes
celulares, os estrgenos tambm apresentam interaes,
duplo acoplamento e regulao recproca com as protenas
envolvidas na transduo do sinal mediado pelos fatores de
crescimento neuronais ou neurotransmissores. Por exemplo,
os estrgenos aumentam a concentrao do fator de cresci-
mento neuronal (NGF) no gnglio da raiz dorsal 49, induzem
a expresso de c-fos no hipocampo e ativam a MAP-quinase
(um fator de crescimento) no relacionada ativao dos re-
ceptores de estrgenos 50.
O estradiol potencializa a ligao do glutamato ao receptor
N-metil-D-aspartato (NMDA) 51 e aumenta os potenciais ps-
sinpticos no hipocampo atravs da ampliao das correntes
mediadas pelos receptores de cainato 52; entretanto, descre-
veram-se, tambm, aes inibidoras dessa estrutura 38.
Uma das interaes do estradiol que se revela importan-
te na modulao dos mecanismos de dor com o sistema
GABA no SNC, embora os efeitos dos estrgenos no siste-
ma GABA sejam controversos 49. As alteraes nos nveis
plasmticos de estrognio tambm se fazem acompanhar de
alteraes em uma variedade de outros neurotransmissores,
incluindo serotonina (5-HT), acetilcolina (ACh), dopamina
(DA) e -endorfinas. Assim, a reduo na 5-HT central que
acompanha a retirada de estrognio pode estar associada
reduo no efeito auto-inibidor no nvel do receptor de 5-HT.
Esse efeito parece estar associado ao aumento da incidncia
de cefaleias 53.
Em relao aos andrgenos, alguns dados sugerem inte-
raes recprocas entre os receptores de andrognio e de es-
trognio no crebro, e os andrgenos regulam a atividade da
enzima aromatase em diversas reas cerebrais 54. Os efeitos
dos andrgenos na excitabilidade neuronal so controversos
e os efeitos excitatrios da testosterona se devem, provavel-
mente, sua converso em estradiol 44.
Estudos em animais
Estudos em animais produziram resultados contraditrios a
respeito dos efeitos dos hormnios gonadais na sensibilidade
dor.
Em uma calculose ureteral experimental, um modelo de
dor visceral, as fmeas tiveram maior incidncia do que os
machos no nmero e na durao das crises induzidas por cl-
culos e o tratamento com estradiol ou testosterona afetou de
maneira diferente os parmetros comportamentais e hormo-
nais em ambos os sexos. Alm disso, nveis suprafisiolgicos
de estradiol, mas no os de testosterona, tiveram efeito anal-
gsico apenas nas fmeas 55. Por outro lado, o mesmo grupo
demonstrou que os antagonistas dos receptores de estradiol e
andrognio induziram analgesia apenas nas fmeas 56.
A ovariectomia cirrgica induz a reduo permanente nos
nveis de estrognio, gerando um estado hiperlgico de incio
lento e durao longa que pode ser prevenido ou revertido
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pela administrao de estrgenos exgenos; esses resulta-
dos foram obtidos em modelos de dor somtica 57. A hiper-
sensibilidade trmica que se segue ovariectomia cirrgica
em camundongos progressiva, permanecendo significativa
durante o experimento (10 semanas aps a cirurgia) e sens-
vel ao tratamento com estrgenos. No se observou, contu-
do, nenhuma diferena na hiperalgesia mecnica 58,59.
Os estrgenos parecem apresentar um efeito central; dife-
renas relacionadas ao sexo na descarga aferente evocada
pelo glutamato resultam da modulao quanto ao estrognio
da atividade e/ou expresso dos receptores N-metil-D-aspar-
tato (NMDA) em ratas. Os nveis de estrognio em ratas que
apresentam ciclos normais apresentam correlao positiva
com descargas aferentes do masseter evocadas pelo NMDA,
e o tratamento daquelas ovariectomizadas cirurgicamente
com altas doses de estrognios aumenta significativamente a
descarga de NMDA. Houve diferena significativa relaciona-
da ao sexo na resposta das fibras aferentes do msculo mas-
seter quando da ativao dos receptores NMDA perifricos,
apresentando grande correlao com os nveis plasmticos
de estrognio 60.
Em um modelo de dor visceral, a resposta nociceptiva co-
lorretal foi atenuada pela administrao intratecal de antago-
nista do NMDA em ratas ovariectomizadas, em comparao
com aquelas ovariectomizadas com reposio de estradiol.
Conclui-se que o estradiol majora o processamento espinhal
da nocicepo visceral atravs do aumento da expresso da
subunidade NR1 dos receptores NMDA e do aumento da fos-
forilao da subunidade NR1 especfica para o local que con-
tribuiu para a ampliao da atividade do receptor NMDA 61.
Em um modelo de neuropatia perifrica induzida por eta-
nol em ratos, essa substncia induziu hiperalgesia mais rapi-
damente e com maior severidade em ratas. Aps a ovariec-
tomia cirrgica, o lcool no induziu hiperalgesia; porm, a
reposio de estrognio reinstituiu a neuropatia pelo etanol
nas ratas 62.
O modelo de dor da formalina dor nociceptiva e inflama-
tria amplamente utilizado no estudo das diferenas sexu-
ais na percepo de dor. Em um estudo de reposio hormo-
nal realizado em ratos fmeas e machos gonadectomizados
para observar os efeitos dos hormnios sexuais nas fases
excitatria e inibidora das respostas nociceptivas induzidas
pela formalina, essas respostas foram divididas em trs fases
distintas: aguda (fase I), inibidora (interfsica) e tnica (fase II).
Observou-se que a testosterona tinha efeito hipolgico nas
fases I e II do teste de formalina e que os hormnios femini-
nos atuavam apenas na interfsica: os resultados levaram a
acreditar que a testosterona desempenha papel protetor na
percepo de dor 11. Em relao s respostas repetio do
estmulo nociceptivo no teste da formalina, observou-se que
os hormnios gonadais femininos afetam a resposta compor-
tamental e neuronal aos estmulos nociceptivos de repetio,
o que aponta para a possibilidade de os hormnios ovarianos
desempenharem papel importante na determinao das dife-
renas sexuais de dor 63.
Em outro experimento sobre o comportamento induzido
pela formalina nas fases I e II, investigaram-se os efeitos
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de doses crescentes de estradiol ou progesterona em ratas
ovariectomizadas. Doses crescentes de estradiol reduziram
o comportamento induzido pela formalina em 35% a 49% na
fase II, mas no na fase I. A resposta mxima foi vista com
estradiol a 20%. O efeito anti-hiperalgsico de estradiol a 20%
foi significativo oito dias aps a implantao e persistiu aps
21 dias. Em contraste, doses crescentes de progesterona no
apresentaram nenhum efeito em qualquer das fases de com-
portamento induzido pela formalina. O tamoxifeno, um anta-
gonista do receptor de estrognio, preveniu completamente
o efeito anti-hiperalgsico do implante de estradiol a 20%. O
comportamento induzido pela formalina durante a fase I foi
significativamente menor em fmeas no prostro e em ratas
ovariectomizadas tratadas com estradiol a 20%, em compa-
rao com o grupo controle de ratas ovariectomizadas 64.
Focando nos efeitos do ciclo estro em ratas de meia-idade
(11 meses) sem alterao nos nveis sricos de estradiol na
resposta formalina e analisando a expresso de c-Fos para
determinar a regio cerebral associada s alteraes relacio-
nadas meia-idade na resposta dor, observou-se que ratas
de meia-idade so mais sensveis a estmulos nociceptivos
induzidos pela formalina, independentemente do ciclo do es-
tro 13. Os autores especularam que a hipersensibilidade aos
estmulos nociceptivos se deve idade e essa resposta no
est relacionada habilidade reprodutora.
Em um experimento que investigou se a testosterona faz a
mediao dos efeitos antinociceptivos da clonidina na regio
do nervo trigmeo em ratos, os resultados demonstraram que
a orquiectomia e, consequentemente, a ausncia de testos-
terona resultaram em ausncia total do efeito do tratamento
com a clonidina. A reposio de testosterona em ratos go-
nadectomizados restaurou os efeitos antinociceptivos da clo-
nidina. Observou-se a abolio dos efeitos antinociceptivos
da clonidina na ausncia de testosterona na coceira induzida
pelo NMDA e no teste de retirada da cabea evocado pelo
calor, sugerindo que a testosterona essencial para a ex-
presso dos efeitos antinociceptivos da clonidina em diferen-
tes modalidades de processamento da dor 65.
Investigou-se a expresso de TRPV1 (receptor de poten-
cial transiente do tipo vanilide 1) no hipocampo de ratas
ovariectomizadas que receberam estradiol. O estradiol cau-
sou potencializao da expresso do TRVP1 no hipocampo
e alodinia mecnica da articulao temporomandibular infla-
mada 66. Seus resultados sugerem que o estradiol pode mo-
dular a dor nessa articulao atravs da via de sinalizao do
TRVP1 no hipocampo.
Em um estudo para determinar se a modulao hormonal
da antinocicepo de receptores opioides em ratos adultos
se estende para outros receptores opioides alm do agonista
um da morfina, ratos machos e fmeas gonadectomizados
foram tratados com reposio de estradiol, progesterona,
testosterona e nenhum hormnio. A nocicepo foi avaliada
pelos testes de retirada da cauda da placa quente a 50C e
em gua quente antes e aps a administrao subcutnea
de hidromorfona, buprenorfina, U50, 488 ou SNC80. Nos ma-
chos, a gonadectomia diminuiu e a testosterona aumentou a
antinocicepo produzida por trs dos quatro agonistas. Nas
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fmeas, a gonadectomia e o tratamento hormonal tiveram
efeitos mais variveis, apesar de o estradiol ter reduzido a
antinocicepo dos receptores opioides mu. Esses resulta-
dos sugerem que os hormnios reprodutivos, como a testos-
terona nos machos e o estradiol, nas fmeas, no modulam
consistentemente a sensibilidade aos efeitos analgsicos dos
opioides no organismo adulto 67.
interessante notar que as respostas analgsicas mais po-
tentes da morfina e da clonidina nos ratos machos no foram
observadas em ratos knockout de canais de potssio correto-
res do fluxo de internalizao do tipo 2 ligados protena G
(GIRK02), o que sugere papel relevante para esse modulador
molecular na expresso da diferena entre os sexos 68.
Ao se investigar sistematicamente se a ativao do recep-
tor semelhante ao receptor de opioides 1 (ORL1) pela orfa-
nina FQ (OFQ) produz modulao da nocicepo espinhal
especfica ao sexo e se o estrognio ou testosterona contri-
bui para essas diferenas em dois modelos comportamentais
com ratos usando os testes de NMDA e nociceptivo com ca-
lor, observou-se que micro-injees intratecais de OFQ em
ratos machos e em fmeas ovariectomizadas e no diestro
(estradiol baixo) produziram efeito antinociceptivo significa-
tivo em ambos os testes. A orfanina Q no produziu antino-
cicepo em ratas no proestro a fase do ciclo estro com os
maiores nveis de estradiol circulante e produziu um efeito
dosedependente em fmeas ovariectomizadas tratadas com
1 ng a 100 g de estradiol. A orfanina FQ se mostrou ineficaz
nos machos gonadectomizados, enquanto a reposio de
testosterona restaurou os efeitos antinociceptivos da OFQ.
Eles concluram que ORQ produz modulao especfica ao
sexo da nocicepo espinhal; o estrognio atenua a antino-
cicepo nas fmeas em paralelo ao ciclo normal dos nveis
de estrognio, enquanto a testosterona necessria para a
expresso da antinocicepo nos machos 69.
Avaliaram-se as respostas nociceptivas estimulao
mecnica em condies normais, aps a inflamao de uma
das patas traseiras ou leso de nervo perifrico em camun-
dongos de ambos os sexos que no possuem os receptores
de estrognio e e em camundongos normais. Os autores
observaram diferena entre os sexos no limiar de retirada aos
estmulos mecnicos em ambos os tipos de ratos, com as
fmeas apresentando respostas significativamente menores
do que os machos. Essa diferena foi observada nas duas
cepas de ratos normais. Aps a inflamao de uma das patas
traseiras, induzida por carragenina, todos os ratos normais e
knockout exibiram edemas locais semelhantes, sem diferen-
a entre os sexos. Os camundongos normais desenvolveram
hipersensibilidade (alodinia) a estmulos mecnicos, que foi
mais profunda nas fmeas do que nos machos. Essa dife-
rena entre os sexos no foi observada nos camundongos
knockouts para qualquer um dos receptores de estrognio.
A leso parcial do nervo citico induzida fotoquimicamente
causou hipersensibilidade mecnica persistente semelhan-
te nos camundongos normais e nos knockouts para ambos
receptores sem diferena entre os sexos. Esses resultados
sugerem que a diferena sexual no limiar basal para dor
mecnica e a hipersensibilidade inflamatria so elimina-
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das nos camundongos que no possuem qualquer um dos
receptores de estrognio ou . Entretanto, esses recepto-
res no parecem estar diretamente envolvidos na mediao
da sensibilidade dor, em geral, ou no desenvolvimento de
dor neuroptica. No est claro se a eliminao da diferen-
a sexual observada nos camundongos knockouts reflete um
efeito continuado do estrognio atravs de seus receptores,
nas fmeas, ou o desenvolvimento de alteraes que afetam
predominantemente as fmeas 70.
Hormnios esteroides gonadais e analgesia opioide
Os neurotransmissores opioides mu endgenos esto implica-
dos na resposta ao estresse e na supresso da dor na ao
dos analgsicos opioides 71. Demonstrou-se, tambm, que as
concentraes regionais dos receptores opioides mu no cre-
bro diferem em homens e mulheres e tambm podem ser re-
gulados pela idade e pelos esteroides gonadais circulantes 72.
Sabe-se que os hormnios gonadais e o controle endge-
no da dor esto relacionados. Os receptores para os opioides
e esteroides gonadais esto localizados em neurnios no sis-
tema nervoso central e perifrico e podem modular uns aos
outros. Os receptores do estrognio e so encontrados
nos neurnios sensoriais e no SNC, enquanto o sistema opio-
ide endgeno modulado por estrognio e testosterona 73.
Os hormnios gonadais esteroides podem influenciar a
sensibilidade analgesia no desenvolvimento do organismo
(efeito organizacional) e/ou durante a infncia (efeito de ati-
vao) 74,75. Diversos estudos relataram que a variabilidade
na resposta aos opioides atribuda ao sexo do paciente.
Experimentos humanos revelaram, de forma consistente,
que os receptores opioides tm maior potncia nas mulhe-
res 76. Alguns estudos realizados sobre diferenas sexuais na
analgesia opioide demonstraram que mulheres tratadas com
opioides tm analgesia significativamente maior do que os
homens aps cirurgias dentrias 77.
A matria cinzenta periaquedutal (PAG) e suas projees
descendentes para o bulbo rostral ventromedial (RVM) e o
corno da medula constituem um circuito neural essencial para
a analgesia opioide, mas os mecanismos neurais respons-
veis pelas aes sexuais dimrficas da morfina continuam
pouco compreendidas 78.
Incluindo o sexo como uma varivel independente, fica
claro que a morfina no produz o mesmo grau de antinoci-
cepo em machos e fmeas, especialmente aps a induo de vista do gnero 23. Eles estudaram a prevalncia de con-
de dor persistente 79. O interessante que, enquanto estudos
realizados em animais mostram uma tendncia para os opioi-
des agirem com mais eficcia nos machos, estudos humanos
so menos claros sobre a presena e a direo de qualquer
efeito do sexo 78.
Estudos em humanos
Dados experimentais e clnicos indicam o envolvimento dos
hormnios sexuais em diversas sndromes; entretanto, assim
824
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como ocorre nos estudos animais, estudos em humanos pro-
duziram resultados contraditrios em relao aos efeitos dos
hormnios gonadais na sensibilidade dor.
Estudando a influncia das expectativas do papel do g-
nero de um indivduo em relao dor (GREP) em um re-
latrio de dor experimental, indivduos do sexo feminino e
masculino foram submetidos ao teste trmico e deveriam
informar seu limiar de dor, tolerncia dor, escore do grau
de dor e desconforto na escala visual analgica (EVA) e es-
core EVA computadorizado da intensidade da dor durante o
procedimento. O estudo revelou dois achados primrios. Em
primeiro lugar, diferenas significativas emergiram entre os
sexos em relao ao limiar da dor, tolerncia dor e des-
conforto dor. Em segundo lugar, aps controle estatstico
para a idade, os escores do GREP mostraram previsibilidade
significativa em relao a limiar, tolerncia e desconforto
dor. Os homens relataram maior resistncia dor do que as
mulheres, enquanto as mulheres relataram maior disposio
em relat-la 80.
Outro estudo avaliou como homens e mulheres diferem
em sua resposta ao manejo interdisciplinar da dor crnica.
Pacientes com dor crnica que completaram uma srie de
medidas relacionadas dor e ao sofrimento foram analisados
em trs momentos distintos: imediatamente antes, ao com-
pletar a srie e trs meses aps uma interveno interdis-
ciplinar na dor crnica. Os resultados demonstraram que a
interveno na dor produziu melhoras em vrios domnios em
homens e mulheres, e que tais efeitos foram sustentados por
trs meses aps o tratamento. Entretanto, apenas os homens
apresentaram reduo completa aps trs meses. As mulhe-
res apresentaram um retorno aos nveis basais. Esse estudo
sugere que o gnero desempenha papel relevante nos rela-
tos de dor e angstia aps o tratamento interdisciplinar da dor
crnica 17. Porm, os resultados apresentam inconsistncias.
As mulheres, mas no os homens, se beneficiaram mais com
uma interveno 81,82, enquanto em outro estudo os pacientes
do sexo masculino com dor lombar se beneficiaram mais com
a fisioterapia e as mulheres com exerccios para a coluna 8.
Assim, apesar de se terem observado diferenas de gnero
nos efeitos do tratamento na dor e angstia, necessrio re-
alizar mais pesquisas para se determinar se essas diferenas
so importantes no desempenho dirio.
Um estudo sueco analisou a epidemiologia, a comorbida-
de e o impacto na qualidade de vida relacionada sade de
autorrelatos de cefaleia e dor musculoesqueltica, do ponto
dies dolorosas, especialmente a cefaleia, e descobriram
que mais elevada nas mulheres, que tambm relataram
dor mais severa. A incidncia de comorbidades nas condi-
es dolorosas e problemas psiquitricos ou somticos fo-
ram maiores nas mulheres. A qualidade de vida relacionada
sade (HRQoL) foi diferente entre os gneros e tipos de dor.
As dimenses fsicas da HRQoL foram mais afetadas pela
cefaleia nos homens, enquanto as dimenses psicolgicas
foram mais afetadas nas mulheres. Em ambos os sexos, a
dor estava associada a piores condies socioeconmicas e
fatores de estilo de vida, mas havia diferenas de gnero.
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 SEXO E PERCEPO DA DOR E ANALGESIA
A dor pode ser influenciada pelo ciclo menstrual. Enquanto
os mecanismos responsveis por esses efeitos so desco-
nhecidos, possvel que as alteraes relacionadas fase
do ciclo menstrual contribuam para a modulao endgena
da dor. Ao estudar a resposta de homens e mulheres ao teste
pressor frio, calor e isquemia, cada mulher foi testada em trs
pocas do ciclo menstrual: nas fases folicular precoce, folicu-
lar tardia e ltea. As mulheres foram significativamente mais
sensveis dor causada pelo frio, calor e isquemia do que os
homens; entretanto, a percepo de dor no foi influencia-
da pelo ciclo menstrual e este no influenciou a magnitude
das diferenas na sensibilidade dor entre os gneros 84.
Outro estudo avaliou os nveis dos hormnios sexuais e a
sensibilidade dor nas diferentes fases do ciclo menstrual
em mulheres com fibromialgia que menstruavam regular-
mente, em comparao com mulheres saudveis da mesma
idade. Eles demonstraram que as mulheres com fibromialgia
apresentavam um limiar e uma tolerncia menores do que
as mulheres saudveis durante todo o ciclo menstrual. Os
autores sugeriram que a prevalncia desproporcional de mu-
lheres com fibromialgia provavelmente no se deve a fatores
hormonais 85.
Diversos estudos apontaram que as mulheres so mais
sensveis dor do que os homens 4,86,87. De todos os tipos
de dor experimental, a dor presso, em particular, pare-
ce ser mais sensvel s diferenas sexuais. Em uma me-
tanlise das diferenas entre sexos nos relatos de dor 4, a
dor presso teve um dos maiores efeitos. Em um estudo
experimental de dor que empregou o teste de presso me-
cnica para examinar as diferenas potenciais do relato de
dor entre os homens, mulheres com menstruao normal e
mulheres tomando contraceptivos monofsicos orais, os re-
sultados apontaram efeitos discretos do ciclo nas mulheres
que menstruavam normalmente e naquelas que tomavam
anticoncepcionais monofsicos orais. As diferenas entre os
sexos foram poucas, com maior tendncia ao se compararem
as mulheres que tomavam anticoncepcionais orais e os ho-
mens, ao contrrio das mulheres que menstruavam normal-
mente e dos homens 88.
A diversidade dos efeitos dos hormnios gonadais implica
o envolvimento de regies do crebro fora do hipotlamo. O
hipotlamo o lugar tradicional para o estudo dos recepto-
res dos esteroides ovarianos e de seu papel no controle da
funo reprodutora 52. A associao entre os nveis suprafi-
siolgicos de estradiol e os padres de resposta dor expe-
rimental foi analisada atravs do teste sensorial qualitativo
(TSQ) 89. Utilizou-se um desenho de medidas repetidas em
31 mulheres tratadas com o mesmo protocolo de fertilizao
in vitro. Uma grande resposta dor estava associada apenas
aos nveis suprafisiolgicos de estradiol, no se observando
diferena na percepo de dor entre os diversos nveis hor-
monais.
O efeito dos hormnios sexuais nos mecanismos inibido-
res de dor um fator negligenciado em diversos estudos. As
diferenas sexuais na percepo de dor podem dever-se hi-
peralgesia nas mulheres, mas tambm hipoatividade do sis-
tema inibidor de dor nas mulheres. O controle inibitrio difuso
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nociceptivo (CIDN), um mecanismo endgeno de controle de
dor 90, particularmente interessante, j que o dficit no CIDN
est associado ao desenvolvimento da dor crnica 91. Em um
estudo em que o objetivo consistia em desenvolver um dese-
nho experimental simples que permitisse desencadear e me-
dir mltiplos mecanismos nociceptivos relatados como envol-
vidos no desenvolvimento e na persistncia da dor crnica,
como somao temporal da dor e CIDN, 83 indivduos saud-
veis de ambos os sexos foram examinados em sua percep-
o de dor. Observou-se que os escores mdios de dor e o
pico de dor, mas no a somao temporal, apresentavam re-
duo significativa pelo CIDN. No se observaram diferenas
sexuais na analgesia pelo CIDN 92. Estudos prvios sobre as
diferenas sexuais no CIDN apresentaram resultados equ-
vocos: dois estudos no demonstraram diferenas entre os
sexos na efetividade desse mecanismo 93,94, enquanto quatro
estudos apontaram maior CIDN nos homens 95-98. Pode-se
explicar essa divergncia pelo uso de desenhos experimen-
tais e mtodos diferentes na quantificao da efetividade do
CIDN. necessrio se realizarem mais estudos para melhor
compreenso dos mecanismos endgenos de inibio da dor
em homens e mulheres.
Tentando estabelecer se a percepo da dor e o CIDN
variam com o ciclo menstrual, um estudo investigou os meca-
nismos excitatrios e inibidores da dor durante o ciclo mens-
trual em mulheres saudveis, o que revela uma inibio sig-
nificativamente maior da dor (efetividade do CIDN) durante
a fase ovulatria, em comparao com as fases menstrual e
ltea 9. A observao de que os mecanismos inibidores (anal-
gesia pelo CIDN), e no os mecanismos excitatrios da dor,
variam de acordo com o ciclo menstrual foi o principal acha-
do desse estudo. A reduo mdia na intensidade da dor foi
maior durante a fase ovulatria do que na fase menstrual. Os
autores concluram que o CIDN varia de acordo com o ciclo
menstrual.
Recentemente, estudos clnicos realizados em huma-
nos tambm relataram diferenas sexuais na analgesia da
morfina. Um nmero limitado de estudos que examinaram o
gnero como uma varivel independente relatou que os ho-
mens apresentam maior analgesia pela morfina do que as
mulheres 99,10. De fato, um estudo relatou que as mulheres
requerem 30% mais morfina para alcanar o mesmo nvel de
analgesia que os homens 99. O sexo influencia as respostas
analgsicas a diferentes frmacos. Parece que os agonistas
do receptor k so analgsicos mais potentes nas mulheres
do que nos homens. Aps a remoo cirrgica do terceiro
molar, o agonista do receptor opioide k, pentazocina, e outros
agonistas opioides k tiveram efeitos analgsicos significativa-
mente maiores nas mulheres do que nos homens 101. Os ago-
nistas dos receptores opioides k tiveram efeito antianalgsico
nos homens, aumentando sua dor ps-operatria 77,102. Em
outro estudo interessante, as mulheres que tiveram duas va-
riantes do gene do receptor de melanocortina 1 (Mcr1), asso-
ciado a cabelo vermelho e pele clara, tinham analgesia opio-
ide k alterada. Eles observaram que as mulheres com dois
alelos variantes do Mcr1 apresentavam maior analgesia pelo
agonista opioide k, pentazocina, do que as mulheres com ou-
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 PALMEIRA, ASHMAWI, POSSO
tras variantes, enquanto nos homens a pentazocina produziu
analgesia modesta 103.
Enquanto est claro que as diferenas sexuais na anal-
gesia opioide no um fenmeno simples e direto, quando
diferenas sexuais so relatadas, elas no apresentam mag-
nitude trivial 104.
Estudos de imagem do crebro apontaram diferena entre
homens e mulheres no padro espacial e na intensidade da
resposta dor aguda. A atividade cerebral em mulheres e
homens jovens em resposta a estmulos dolorosos (injeo
de soro fisiolgico hipertnico no msculo masseter) e em
resposta a carfentanil, um agonista dos receptores mu, apre-
senta padres diferentes. O estmulo doloroso foi a injeo
de soro fisiolgico hipertnico no msculo masseter, com o
volume ajustado de forma que a resposta das mulheres dor
fosse semelhante dos homens. As mulheres foram investi-
gadas durante a fase folicular do ciclo menstrual, quando a
sensibilidade dor menor, para que sua resposta dor fos-
se semelhante dos homens. Os resultados demonstraram
que, em nveis semelhantes de intensidade de dor, homens
e mulheres apresentam diferena na magnitude e na direo
da resposta do sistema opioide mu em ncleos cerebrais dis-
tintos 71.
Examinando os nveis basais dos receptores mu e a ati-
vao desse sistema neurotransmissor durante dor susten-
tada, com o uso de tomografia por emisso de prtons em
uma populao de homens e mulheres jovens saudveis,
as mulheres foram estudadas duas vezes, durante estados
de estrognio baixo e alto. O estado de estrognio elevado
estava associado a aumentos regionais na disponibilidade
basal in vivo dos receptores opioides mu e maior ativao
da neurotransmisso opioide endgena durante a dor. Este
ltimo no foi diferente do obtido nos homens. Em condies
de estrognio baixo, contudo, observou-se reduo significa-
tiva no tnus opioide endgeno ao nvel do tlamo, ncleo
acumbens e amgdala, que estiveram associadas a uma res-
posta hiperalgsica. As variaes associadas ao estrognio
na atividade da neurotransmisso opioide mu foram correla-
cionadas s avaliaes das percepes sensoriais e afetivas
da dor individual e lembrana subsequente daquela expe-
rincia. Demonstrou-se um papel significativo do estrognio
na modulao da neurotransmisso opioide endgena e nas
respostas psicofsicas associadas dor em humanos 105.
CONCLUSES
A percepo de dor influenciada por interaes complexas
entre as variveis biolgicas hormnios gonadais, gentica,
vias do circuito da dor e variaes no SNC e variveis psi-
cossociais depresso, ansiedade, cultura, expectativas do
papel do gnero, fatores de aprendizado social e importncia
dada dor. Existem diferenas substanciais nessas variveis
entre indivduos e, do ponto de vista dos hormnios gonadais
e da dor, a variabilidade profunda.
826
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Esta reviso o resumo de um campo enorme em cres-
cimento. As literaturas animal e humana esto repletas de
discordncias e achados conflitantes dentro de uma mesma
espcie e, mais importante, entre espcies diferentes. So
necessrios mais estudos para elucidar os fatores biolgicos
e psicossociais bsicos responsveis pelas diferenas des-
critas. So questes importantes que devem ser analisadas
no apenas pelo prazer da curiosidade intelectual e cientfica,
mas tambm para possibilitar melhor tratamento em mulhe-
res e homens.
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Resumen: Palmeira CCA, Ashmawi HA, Posso IP Sexo y Percepci-
n del Dolor y Analgesia.
El sexo es un factor importante en la modulacin de la experiencia
dolorosa. Un gran volumen de evidencias revela que la experiencia
dolorosa es diferente en los machos y en las hembras, como tambi-
n la respuesta a algunas clases de analgsicos. Innumerables ex-
perimentos de laboratorio nos sugieren que las mujeres poseen un
umbral doloroso menor que el de los hombres, en cuanto al dolor pro-
vocado por estmulos nociceptivos como el calor, el fro, la presin y
el estmulo elctrico. El dolor es un fenmeno dinmico que sufre la in-
fluencia de diversos mecanismos de control excitatorios e inhibitorios.
Las diferencias en la percepcin dolorosa relacionadas con el sexo,
pueden estar asociadas a la hiperalgesia en mujeres, pero tambin a
la hipoactividad del sistema inhibitorio de dolor en el sexo femenino.
El objetivo de la presente revisin, que muestra algunas relaciones
entre las hormonas gonadales, sistema nervioso central y el dolor,
es suministrar puntos de referencia para la discusin de uno de los
aspectos ms intrigantes de la fisiopatologa del dolor: la presencia de
diferencias en el estmulo doloroso relacionadas con el sexo.
Descriptores: DOLOR; HORMONAS.
Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 61, No 6, Novembro-Dezembro, 2011
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