REVISO
Resistncia Insulina
RESISTNCIA INSULINA
Dr. Antonio Ricardo de Toledo Gagliardi
Mdico Assistente da Diviso Clnica de Lpides, Incor HC-FMUSP,
PhD pela Universidade de Kentucky, Lexington, EUA,
Professor Assistente do Departamento de Fisiologia Mdica,
Faculdade de Cincias Mdicas de Santos
RESUMO
A obesidade, principalmente a do tipo centrpeto
(abdominal), est freqentemente associada a re-
sistncia aos efeitos da insulina sobre a utilizao
perifrica de glicose. A hiperinsulinemia que acom-
panha essa resistncia insulina pode levar a hi-
pertenso arterial e dislipidemia, que promovem o
desenvolvimento da aterosclerose. A associao de
obesidade abdominal, hipertenso arterial, diabete
e dislipidemia1 tem sido chamada de sndrome X,
quarteto mortal, sndrome de resistncia insuli-
na, sndrome obesidade-dislipidemia, sndrome plu-
rimetablica e finalmente sndrome metablica
(OMS).
DEFINIO E
MANIFESTAES CLNICAS
Segundo orientao do NCEP III2, a identifica-
o clnica da sndrome metablica deve ser ba-
seada na presena de trs dos seguintes achados:
n obesidade abdominal, definida como circunfe-
rncia abdominal > 102 cm para o sexo masculi-
no e > 88 cm para o sexo feminino.
n triglicerdeos > 150 mg% (1,7 mmol/L),
n HDL-colesterol < 40 mg% (1 mmol/L) no sexo
masculino e < 50 mg% (1,3 mmol/L) no sexo fe-
minino,
n presso arterial > 130 / > 85 mmHg,
n glicemia de jejum > 110 mg% (6,1 mmo/L).
ETIOPATOGENIA
A interao dos vrios fatores encontrados com
freqncia na sndrome metablica complexa e
ainda no est completamente esclarecida. Predis-
posio gentica, sedentarismo, obesidade central
independente de um excesso no peso total, resis-
tncia insulina, disfuno endotelial e ativao
Atheros 2002; 13 (2): 39-41
04 - Resistencia a insulina.pm6 39
crnica do sistema imune inato tm sido conside-
rados por diferentes grupos de pesquisadores como
agentes causais iniciadores da sndrome.
PAPEL DA OBESIDADE CENTRAL
A relao entre obesidade e hipertenso arte-
rial mais forte e mais comum na presena de obe-
sidade abdominal (visceral) do que na obesidade
do tipo feminino, em que o excesso de peso acu-
mula-se nas regies femorais e glteas. A obesida-
de central o achado de maior prevalncia na sn-
drome metablica. A relao entre excesso de peso
e resistncia insulina conhecida h muito tem-
po, contudo no est muito claro se a resistncia
insulina um fator promotor ou simplesmente uma
conseqncia do ganho de tecido adiposo. H evi-
dncias3,4 consistentes do desenvolvimento de um
sistema de retroalimentao negativo entre ganho
de peso e sensibilidade insulina, de tal modo que
um aumento de peso promove uma progressiva re-
sistncia ao da insulina no sentido de desace-
lerar ganho de tecido adiposo ainda maior. A hipe-
rinsulinemia nos casos de resistncia insulina
conseqncia direta do aumento da secreo de
insulina secundria a um deslocamento para a es-
querda da curva de resposta de glicose estimulada
por insulina associada a uma diminuio do clea-
rance de insulina5. Estudos longitudinais suportam
a hiptese de que a resistncia insulina seria re-
almente uma conseqncia da obesidade e, mais
ainda, funcionaria como um sistema adaptativo que
se oporia a um ganho de peso excessivo. Homens
que na maturidade tiveram um aumento maior do
que 10% do peso que tinham aos 20 anos de idade
apresentaram significativo aumento na incidncia
de resistncia insulina, hipertenso arterial e dis-
lipidemia caracterstico da sndrome metablica.
Outro dado importante foi o valor preditivo da hipe-
rinsulinemia inicial para o desenvolvimento de dis-
lipidemia e hipertenso arterial quatro anos mais
tarde6. Tais resultados sugerem que o ganho de peso
precede o desenvolvimento da sndrome de resis-
39
31/10/02, 17:58
 Resistncia Insulina
tncia insulina. A correlao entre ganho de peso
e hiperinsulinemia foi mais forte do que com hiper-
tenso arterial ou dislipidemia, o que consistente
com a interpretao de que a resistncia insulina
o principal fator responsvel pelos distrbios me-
tablicos e hemodinmicos da sndrome metabli-
ca. Do ponto de vista metablico, importante lem-
brar que os cidos graxos livres fornecidos pelo te-
cido adiposo na liplise induzem resistncia insu-
lina na utilizao perifrica de glicose, assim como
exercem efeito inibitrio sobre a secreo de insu-
lina pela clula beta, constituindo assim a chama-
da lipotoxicidade, que atualmente se acredita que
desempenhe papel de destaque na fisiopatologia do
diabete tipo 2.
O tecido adiposo, principalmente visceral, po-
deria ser considerado o maior rgo endcrino pela
quantidade e variedade de hormnios e citocinas
que capaz de sintetizar e secretar dentre eles o
fator de necrose tumoral alfa e um importante me-
diador do desenvolvimento da resistncia insuli-
na associada obesidade , causando uma dimi-
nuio significativa dos transportadores de glico-
se funcionalmente disponveis7.
HIPERINSULINEMIA E
HIPERTENSO ARTERIAL
A hiperinsulinemia age centralmente causando
uma hiperatividade do sistema nervoso simptico.
O estado hiperadrenrgico pode ser um mecanis-
mo desencadeador de termognese no sentido de
limitar maior ganho de peso8,9; porm, como con-
seqncia tambm ocorre um aumento na presso
arterial.
A hiperinsulinemia associada a hiperatividade
simptica causa um aumento na reabsoro tubu-
lar de sdio, levando a expanso de volume. Esse
efeito permanece ativo mesmo em condies de
resistncia insulina. Ocorre tambm um aumento
na densidade de receptores do tipo 1 para angio-
tensina II por mecanismos ps-transcrio. O efei-
to direto vasodilatador da insulina parece ser me-
diado por xido ntrico e perde-se em condies de
resistncia insulina da mesma maneira que a uti-
lizao da glicose.
O papel da hiperinsulinemia na patognese da
hipertenso arterial na sndrome metablica no tem
sido confirmado em alguns estudos, sugerindo que
outros fatores, como variabilidade gentica, possam
ter participao. Por exemplo, na populao de na-
tivos americanos Pima existe alta prevalncia de
obesidade, diabete e hiperinsulinemia, porm a in-
cidncia de hipertenso arterial reduzida em com-
parao com a populao caucasiana10.
40
04 - Resistencia a insulina.pm6 40
POSSVEL PARTICIPAO DE
ANDROGNIOS E OUTROS HORMNIOS
Nveis elevados de hormnios esterides andro-
gnios poderiam ter algum papel na patognese da
sndrome metablica associada a obesidade abdomi-
nal. Dados da literatura mostram uma correlao di-
reta entre nveis circulantes de andrognios e quanti-
dade de gordura visceral11. Seria, portanto, razovel
especular se o nvel elevado de andrognios res-
ponsvel pela deposio de gordura visceral e desen-
volvimento de resistncia insulina. Outra maneira de
de interpretar os dados seria considerar que o estado
hiperandrognico poderia ser secundrio a resistn-
cia insulina e hiperinsulinemia, como tem sido pro-
posto na sndrome do ovrio policstico, o que estaria
mais de acordo com o conhecimento atual.
A possibilidade de que a sndrome metablica te-
nha um componente neuroendcrino tambm tem sido
aventada, com base em estudos que mostram altera-
o funcional do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal. Tal
padro tambm foi descrito em pacientes expostos a
stress de longa durao. Os resultados evidenciam a
importncia do meio ambiente no desencadeamento
ou manuteno e acentuao das alteraes funcio-
nais. Na Sucia, por exemplo12, 14% dos pacientes com
alteraes neuroendcrinas e sndrome metablica
apresentavam polimorfismos no gene do receptor de
glicocorticide. Tais resultados sugerem um
background neuroendcrino complexo na sndro-
me metablica em que a disfuno do eixo hipotlamo-
hipfise-supra-renal seria muito importante.
INFLAMAO E
RESISTNCIA INSULINA
H evidncias de que um processo inflamatrio
crnico13 poderia representar o fator desencadean-
te na origem da resistncia insulina e eventual-
mente at do aparecimento de diabete tipo 2. De
acordo com tal hiptese, alguns estmulos, como su-
peralimentao, principalmente muito rica em gor-
duras saturadas, e tambm influncias ambientais,
como stress crnico, poderiam, somados, resultar
numa hipersecreo de citocinas como IL-1, IL-6 e
TNF- que, como j foi discutido anteriormente, le-
variam a resistncia insulina e sndrome metab-
lica. Recentemente foi demonstrada a associao
de nveis de fibrinognio, PAI-1 e PCR com resistn-
cia insulina. H uma relao independente entre
nveis de marcadores inflamatrios e resistncia
insulina, o que poderia potencialmente explicar a as-
sociao de hiperinsulinemia e doena cardiovas-
cular. Dados da literatura sugerem uma participa-
o direta da PCR no incio ou na progresso da le-
Atheros 2002; 13 (2): 39-41
31/10/02, 17:58
 Resistncia Insulina

so aterosclertica porque a PCR um potente es-
timulador da produo de fator tissular por macr-
fagos, ativa o sistema do complemento in vivo, liga-
se a lipoprotenas, como LDL e VLDL, facilitando a
sua agregao, e expressa pelos moncitos, acu-
mulando-se nas leses aterosclerticas incipientes
na aorta e coronria humanas. Esse novo enfoque
nos chama a ateno para fatos de relevncia clni-
ca. Como sabido, o tratamento de vrios compo-
nentes da sndrome de resistncia insulina (adipo-
sidade, dislipidemia, hipertenso) tem efeitos ben-
ficos em termos de preveno do diabete tipo 2 e da
doena cardiovascular. Portanto, se um processo in-
flamatrio crnico, subclnico, representa outra faceta
da sndrome metablica, o tratamento com antiinfla-
matrios deveria ser levado em considerao14.
RESISTNCIA INSULINA
E DISFUNO ENDOTELIAL
A disfuno endotelial15 tem sido descrita fre-
qentemente associada a resistncia insulina.
Como origens da disfuno endotelial tem-se con-
siderado:
n a ao de citocinas,
n o efeito lesivo de lipoprotenas oxidadas,
n o tabagismo,
n o stress psicolgico.
As conseqncias para o sistema vascular seriam
o desenvolvimento de aterosclerose no sistema ma-
crovascular e o aparecimento de resistncia insuli-
na no sistema microvascular. Ao nvel do leito capilar
encontra-se alterao funcional da lipase lipoproti-
ca com aumento do nvel de triglicerdeos circulantes
e diminuio de HDL-colesterol, diminuio da perfu-
so capilar, diminuio da produo de xido ntrico,
aumento de PAI-1 e do fator de von Willebrand e alte-
rao funcional da barreira endotelial. Deve-se lem-
brar que o endotlio capilar, regulando a perfuso te-
cidual, o principal responsvel por disponibilizar in-
sulina para os vrios tecidos; em outras palavras, a
quantidade de insulina que estar livre para se ligar
ao receptor da membrana celular diretamente de-
pendente de uma funo endotelial normal. No caso
de haver diminuio da capilarizao dos tecidos,
como, por exemplo, ao nvel do musculoesqueltico,
a conseqncia seria uma considervel queda na con-
centrao de insulina ao nvel celular, o que poderia
ser interpretado tambm como um mecanismo adici-
onal de resistncia insulina, desta vez por barreira,
poderamos dizer, geogrfica.
Assim, importante considerar que:
n o endotlio capilar de importncia capital tanto
no fornecimento de insulina aos tecidos quanto
sendo um rgo-alvo da ao insulnica,
n a reduo da rea endotelial associada a dis-
funo do endotlio contribui para a resistn-
cia insulina,
n a integridade estrutural e funcional do endot-
lio essencial ao normal da insulina.
CONSIDERAO FINAL
A constelao dos fatores de risco cardiovas-
cular que compem a sndrome metablica tem sido
descrita em torno de 10% da populao com glice-
mia de jejum normal, em 50% nos casos com disgli-
cemia e em aproximadamente 80% dos pacientes
com diabete melito tipo 2 (OMS). Embora a inter-
relao dos diversos fatores ainda no esteja to-
talmente compreendida, sua presena confere um
risco cardiovascular significativamente aumentado
de morbidade e de mortalidade e sua identificao
precoce essencial ao tratamento adequado dos
pacientes. n

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X), an expanded
definition. Ann Rev Med, 1993; 14: 12131.
2. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program.
Expert pannel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults.
JAMA, 2001; 285: 2486.
3. Maffeis C, Moghetti P, Grezzani A, Clementi M, Gaudino R, Tato L. Insulin resistance and
persistence of obesity from childhood into adulthood. JCEM, 2002; 87(1): 716.
4. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest, 2001; 106: 47381.
5. Clare NOJ, Pei D, Satris P, Polonsky K, Chen YD, Reaven GM. Alterations in the glucose
stimulated insulin secretory dose response curve and insulin clearance in nondiabetic
insulin resistant individuals. JCEM, 1997; 82(6): 18348.
6. Everson AS, Goldberg DE, Helmrich SP, Lakka AT, Lynch JW, Kaplan GA, Salonen RJ. Weight
gain and risk of developing insulin resistance syndrome. Diabetes Care, 1998; 21(10):
163743.
7. Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol, 1999; 84: 28j32j.
8. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated abnormalities. The role
of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med, 1996; 334: 374.
9. Hall JE. Renal and cardiovascular mechanisms of obesity. Hypertension, 1994; 23: 381.
10. Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL. Racial differences in the relation between blood pressures
and insulin resistance. N Engl J Med, 1991; 324: 733.
11. Tchernof A, Prudhomme D, Despres JP. Relation of steroid hormones to glucose tolerance
and plasma insulin levels in men. Diabetes Care, 1995; 18: 1749.
12. Bjorntorp P, Rosmond R. The metabolic syndrome a neuroendocrine disease? Br J Nutr,
2000; 83, (suppl 1): S4957.
13. Pickup JC, Crook MA. Is type II Diabetes mellitus a disease of the innate immune system?
Diabetologia, 1998; 41: 12418.
14. Festa A, Dagostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy R, Haffner S. Chronic subclinical
inflammation as part of the insulin resistance syndrome. Circulation, 2000; 102: 427.
15. Aengevaeren WR. Beyond lipids the role of endothelium in coronary artery disease.
Atherosclerosis, 1999; 147 (suppl 1): S11S16.

Atheros 2002; 13 (2): 39-41 41

04 - Resistencia a insulina.pm6 41 31/10/02, 17:58