CURSO DE FARMCIA

DISCIPLINA DE QUMICA FARMACUTICA

Estima-se que nosso corpo contenha 10 vezes mais clulas bacterianas que
clulas humanas. Estes organismos so, geralmente, inofensivos para o
hospedeiro. Na verdade, proporcionam grandes benefcios. Entretanto, em
certas ocasies, podem causar infeco. O sistema imunolgico capaz de
combat-los. Quando no, intervenes teraputicas so indicadas (Gentry, 2013).

Gentry, E.J. Antibiotics and antimicrobial agents. In:_____ Lemke, T.L.; Williams, D.A. Foyes Principles
of medicinal chemistry. 7 ed. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, p.1073-1124, 2013.
Estima-se que nosso corpo contenha 10 vezes mais clulas bacterianas que clulas humanas. Estes
organismos so, geralmente, inofensivos para o hospedeiro. Na verdade, proporcionam grandes
benefcios. Entretanto, em certas ocasies, a presena destes microorganismos pode causar infeco. O
sistema imunolgico capaz de combat-los. Quando no, intervenes teraputicas so indicadas
(Gentry, 2013).

1 Definies importantes
2 Planejamento de um quimioterpico
3 Resistncia
4 ANTIBACTERIANOS
5 SULFONAMIDAS
6 QUINOLONAS
7 ANTIBACTERIANOS -LACTMICOS
7.1 Penicilinas
7.2 Cefalosporinas
7.3 Carbapenemas
7.4 Monobactamas
8 INIBIDORES DE -LACTAMASE
8.1 cido clavulnico
8.2 cido penicilnico e derivados
8.3 cidos olivnicos
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QUIMIOTERPICOS: compostos usados no tratamento de doenas

infecciosas e cncer (organismos ou clulas invasoras patognicas).
Origem sinttica.
ANTIBITICOS: produtos de organismos vivos ou derivados
semi-sintticos.
ANTIBACTERIANOS: compostos usados no tratamento de infeces
bacterianas. Origem sinttica, semi-sinttica ou de organismos vivos.

Ideal: elevado parasitropismo e baixo (ou nenhum) organotropismo.

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EXPLORAR AS DIFERENAS
Citolgicas e morfolgicas
USO INSDISCRIMINADO
(anatmicas, organelas)
- Doses inadequadas
Sistemas enzimticos
- Falta de critrio no uso
Isoenzimas
Causas
Sistemas de transporte
Mutaes (no so induzidas por frmacos)
Diferenas no ribossomo
Transferncia gentica

Mecanismos bioqumicos 1. Transformao gentica;

1. Ao enzimtica;
2. Transduo fgica;
2. Modificao do alvo;
3. Alterao permeabilidade; 3. Conjugao (fatores R).
4. enzima;
5. concentrao emetablito;
6. Alterao rota sinttica.
 Interao com
membrana
Inibio da sntese Sntese de
parede bacteriana protena

Inibio do metabolismo Inibio cido nucleico

quinolonas, aminoacridinas
sulfonamidas rifampicina

Penicilinas
Cefalosporinas
cicloserina

polimixina B
cloranfenicol, estreptomicina
tetraciclina
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Pr-frmaco

Corante vermelho
Inativo in vitro

Tratamento de infeces bacterianas;

Ativas contra algumas enterobactrias no trato urinrio;

So bacteriostticos.
 Diidropteroato Sintase O

O O O
O O OH
N P P
HN O O OH + N
OH OH OH HN N
H
H2 N N N
H H2 N H2 N N N
Diidropteroato difosfato cido p-aminobenzico H
O
cido diidropterico
O
O O O NH2
O O O OH
O O O S
N P P O O
HN N O
N PO O
OHP OH
OH + NH2
OH O HN cido flico N NH
HN O O OH + S N H
OH OH HN N N O
H2 N N N DNA O H
H H2 NTimidina HN H2 N N N N
N N
Diidropteroato difosfato cido p-aminobenzico H H
H H 2N Hcido
N N N HO
2 diidropterico
H Falso metablito OH
Diidropteroato difosfato Sulfonamida H2N N N
H O
O
O tetraidrofolato
cido flico NH
N O
DNA Timidina HN N
H
HO OH
H2 N N N
H
Cessa crescimento bacteriano O

(BACTERIOSTTICOS)
 Semelhana estrutural com o PABA (cido p-aminobenzico)
Inibidores enzimticos competitivos
H H H H
N N

6,88
6,69

S
O O O O

PABA 2,22 2,49 SULFA

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Diretamente
Essencial para a ligado ao anel
Essencial para a atividade atividade aromtico
R1 = H ou amida

R1HN1

N2HR2

Substituio em para Modificaes que

afetam a
Nitrognios: primrios ou secundrios
farmacocintica
 O N
H2N S N
H
Ao curta (5-15 horas) O S
Sulfatiazol
sulfatiazol
O
H2N S N Cl
H
O N N
Sulfaclorpiridazina
O O
Ao prolongada (35-40 horas) OO N

No atravessam BHE
H 2N
H N SSN N N
2 H
H N O N
O N O
O H 2N
Sulfadoxina S N
sulfadoxina
Sulfamerazina
O
H

Sulfametoxazol

O N
H2N S N
H
O N
Sulfas urinrias Sulfadiazina
sulfadiazina
Absoro rpida
Eliminao lenta pelos rins O N
O
H2N S N
H
O
Sulfametoxazol
sulfametoxazo
 O N
H
N S N
H
O O S
O Succinilsulfatiazol
Sulfas intestinais HO succinilsulfatiazol
O
Baixa absoro por via oral
N
H
N S N

Agem no lumen intestinal

H S
O
O Ftalilsulfatiazol
(ativadas por amidases O ftalilsulfatiazol
bacterianas) H
O HO O

Pr-frmacos hidroflicos
N S N
H
O
O Ftalilsulfacetamida
O ftalilsulfacetamida
HO O N
H2N S N
O N H O
H O S O
Sulfas oftlmicas
N S N +
Sulfatiazol
Na HN S N
H H
O O S O O O N
O
O Succinilsulfatiazol
H2N S N HN S N
H Sulfacetamida2 sdica H
HO O
Sulfacetamida
sulfacetamida sdica O S
O N Sulfatiazol
H
NO O S N O O
H
H2N S N O H2N S S N
H H
OO Ftalilsulfatiazol O
Sulfabenzamida
sulfabenzamida
O Sulfacetamida
sulfacetamida
Sulfas vaginais HO
O N O O
H2N HS2N N S N
H H
O S O
Sulfatiazol Sulfabenzamida
sulfatiazol
O O
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Prottipo da classe: cido nalidxico (1962);

Mecanismo de ao: BACTERICIDA, atravs da
inibio da DNA girase e topoisomerase IV;
No atuam em enzimas humanas em baixas [ ].

E
O O O O O O

O F

X
OH OH OH
N

E
O N N N N N
HN N O

M cido oxolnico Ciprofloxacino Ofloxacino

P O O O O NH2 O O

L
O F F
OH OH OH

O
N N N
O N N N N N

S
HN HN F

Cinoxacino Norfloxacino Esparfloxacino

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 Quelante de metais
Ca2+, Mg2+, Al3+, Zn 2+, Fe2+
O
Conformao planar do anel H/NH2 O
Importante para Gram + 4
3

Grupo eletronegativo: Essencial para

atividade atividade
Flor: atividade tima R5
O O
R6 4
3 O H
2
X
X
1
N
R7
atividade gram e anaerbios R1 Interao enzima
R8
Grupos volumosos (piperazina): CH = Maior atividade
atividade
N = Diminui atividade
Pode causar toxicidade SNC

Controla farmacocintica, Determina passagem do

toxicidade e resitncia composto pelas membranas e
F: cintica e fotosensibilidade potncia
OCH3: cintica e Alquila de pequeno volume
fotosensibilidade (etila, ciclopropila)
Gerao Caractersticas Exemplos
Baixa concentrao O O
Primeira plasmtica e nos tecidos;
No indicado para infeces OH

sistmicas; H3
C N
Pouca atividade em P.
aeruginosa, bactrias gram + CH3

e anaerbicos. cido nalidxico

Boa concentrao plasmtica O O

Segunda
e nos tecidos; F
OH
Indicado para infeces
sistmicas; N N

Indicado P. aeruginosa, pouca HN

atividade em S. pneumoniae e Ciprofloxacino

Ciprofloxaxino
sem atividade contra
anaerbicos. O O
F
OH
N
N N
HN

Norfloxacino
Gerao Caractersticas Exemplos
Uma dose/dia;
Terceira Ativo em S. pneumoniae e
bactrias atpcas, pouco
ativo em P. aeruginosa.

levofloxacino

gatifloxacino
Ativo contra
Quarta
microorganismos aerbios e
anaerbios, gram + e gram -

moxifloxacino
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H H H
ANTIBITICO
R N
S C H 3 Produzida por fungos da espcie Penicillium notatum
O N C H 3 Contm um sistema bicclico extremamente instvel
O C O 2 H
H
(-lactmico unido ao anel tiazolidnico)

O C H2
Me
H H H
C N
H S C H3
R NH
S O N C H3
O C O2H
Me H

N Penicilina G
O H H CO2H
.. Amplo espectro
Baixa toxicidade
Aspecto 3D da penicilina No pode ser administrada VO
Sensvel -lactamase
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Parede celular: protege a bactria do meio

externo (pH, temperatura, presso osmtica)
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Peptidoglicanos

A enzima
responsvel pela
ligao cruzada
chama-se
NAM (cido N-acetil murmico) TRANSPEPTIDASE
NAG (N-acetilglicosamida)
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PORTANTO:
Penicilina tem semelhana
estrutural D-Ala-D-Ala
 Pe pt ide
Pe pt ide Chain
Chain
Peptide
Pept ide Chain
Pe ptide D-Ala Gly
Chain
Chain

D-Ala D-Ala CO 2 H Gly

D-Ala

OH O H OH

Peptide
Chain Blocked
Blocked H2 O
O
H O O
R C NH Gly
S Me R C NH H
R C NH H
S Me S Me
N
Me O
O O HN
HN Me
H CO2H Me

CO2H O CO2H
OH O

Blocked Irreversibly blocked

 Similaridade estrutural:
antibitico -lactmico x
resduo D-ala-D-Ala
R
1,48 1,38
H H H
N
1,25
1,40 S
O 1,52
1,17 1,40 N
O
penicilina O OH

R
1,53 1,32
H
N
1,24
O
1,47
H
1,53 H
1,24 1,32 N
O

D-Ala-D-Ala
O OH
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Gram +: produzem -lactamase no ambiente externo, ao redor da

bactria, atuando, portanto, antes da penicilina entrar na clula
Gram -: permanece no espao periplasmtico entre membranas.
Resultado: maior incidncia de resistncia ao antibitico
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Tenso no anel
lactmico:
essencial
S

comum, mas Essencial para

no essencial atividade

Ismero cis
 O O O
H H H cido ou H H H
C
H
N
H H
C N
C N
S Me enzima S Me
R
S Me
R R
HO HO2C
N HN Me
H2O N Me Me
O O Alvio a tenso
CO2H CO2H
CO2H H do anl

Anel de quatro membros ligado a anel de cinco membros = TENSO

facilmente aberto em meio cido
Carbonila do anel -lactmico: REATIVA
Grupo acila pode participar do mecanismo de abertura do anel

Amida
R terciria
H Anel b-Lactmico
H R N R N
C N S S
S
R R Me
S
R -H+ Me
O S
C NR2
N
C N
O N Me X O
N
HN
Me
O O R N CO2H O O
O
O O H
H+ CO2H
Menor reatividade Impossvel manter a tenso
 Resoluo do
problema

Grupos retiradores de eltrons: reduzem a tendncia da carbonila atuar como

nuclefilo
 NH2
H S
N
H S
N N
O O
OH
Diminui
O a N O
OH O
nucleofilicidade
O ampicilina
ampicilina
O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)

NH2
H S
N
biodisponibilidade
H
N 50-90%
S
O NH2 O N
H S
O N N O
OH O
O N ampicilina
O O
fenoximetilpenicilina HO OH
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
O
O
(penicilina V) amoxicilina
amoxicilina

biodisponibilidade 50-90%
NH2
 INATIVAO PELA AO DE b-LACTAMASE

A abertura do anel -lactmico anula o efeito antibitico

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Grupo
volumoso

lactamase

meticilina
nafcilina temocilina
 PENICILINAS RESISTENTES -LACTAMASE

O O
H S H S
N N

O O N O N
O OH O OH
O O
meticilina nafcilina

O O
N H O
N S N H S
N N H S
O O N
N Cl Cl
O H S O N H S
N N
OH N
PENICILINAS
O RESISTENTES -LACTAMASE E AO MEIOOCIDO OH
O OH O
Cl O
N O O O N O
oxacilina O
OH cloxacilina OH
dicloxacilina
O O

grupo isoxazolil
O O
meticilina nafcilina

O O
N H O
N S N H S
N N H S
N
N Cl Cl
O O N
O N
O OH OH
O Cl OH
O O O
oxacilina O
cloxacilina
oxacilina cloxacilina dicloxacilina
dicloxacilina
 Esquema de
membrana/parede
de bactria Gram-negativa
protena lipopolissacardeo (LPS)
protena
porina O polissacardeo
lipdeo A
cadeia lateral com
poro mais
grupamentos externa da
membrana
hidroflicos
lipoprotena

peptidoglicano
aumento de hidrossolubilidade
da molcula
membrana
citoplasmtica

difuso por porinas da parede fosfolipdeos

Aminopenicilinas

ampicilina amoxacilina

Carboxipenicilinas

carbenicilina ticarcilina
carfecilina
indanil carbenicilina

azlocilina

Ureidopenicilinas mezlocilina

piperacilina
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ANTIBITICO produzido por fungos da espcie

Cephalosporium;
O anel lactmico est unido ao anel de 6
membros;
No so to potentes quanto as penicilinas;
Vantagens: resistncia hidrlise cida e
enzimas -lactamases, menor incidncia de
alergia;
So classificadas de primeira a quarta gerao.
 Essencial para atividade
Trocar H por OR: atividade e estabilidade
Grupo retirador de eltron:
Importante para o HH aumenta potncia
espectro de ao R
R N H H
H
SS
R: aumenta Pode ser S ou O

resistncia - O N
N
lactamase O
O XX
C O2
C
O H
2
H

Interage com o resduo de

-Ncleo cefalosporina: cido
lisina no stio ativo da enzima
7-aminocefalospormico
(mimetiza D-ala-D-ala)
-Sistema bicclico: menor tenso que nas
penicilinas
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Primeira gerao Segunda gerao

- So muito ativas contra cocos gram-
positivos; atividade moderada contra E.
coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae
adquiridos na comunidade.
- Podem ser usadas durante a gestao
- Maior atividade contra H. influenzae,
Moraxella catarrhalis, Neisseria
meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e em
determinadas circunstncias aumento da
atividade in vitro contra algumas
enterobacteriaceae.

Terceira gerao Quarta gerao

- So mais potentes contra bacilos gram- - Conservam a ao sobre bactrias gram-
negativos facultativos, e tm atividade negativas, incluindo atividade
antimicrobiana superior contra S. antipseudomonas, atividade contra cocos
pneumoniae, S. pyogenes e outros gram-positivos, especialmente
estreptococos. estafilococos sensveis oxacilina.
Com exceo da ceftazidima, apresentam
atividade moderada contra os S. aureus
sensvel oxacilina. Somente a
ceftazidima tem atividade contra P.
aeruginosa.
www.anvisa.gov.br
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Primeira gerao Segunda gerao

N
H2
cefaclor
HHH
N
H N
H
2 N
2 H S
H H
NH
NHH S
S O N
O O C
l
O NON
H C
H
O 3 C
OOH
O C
H3 H
O
Me
C
O
O
H S
NS
cefalexina C
OO
H
cefadroxila cefoxetina N
N
H
OO
2
O
C
O
O
H
O

OMe
Terceira gerao Quarta gerao
N
N
HH H
N S
ceftriaxona
O M e
H2N
S O N S N O
N
O
H H H
N N S
COOH N
H3C N O
H H2N +
S O N N
cefotaxima
O M e O
N
H H C O O H
N H
N S
H2 N
O
cefepima
S N O C H 3
O
C O O H O www.anvisa.gov.br
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Ausncia da cadeia acilamina Estereoqumica oposta das penicilinas

-lactamase Carbono

Dupla ligao aumenta

tenso no anel e aumenta a
reatividade
- Amplo espectro; Ncleo carbapenama
- Baixa toxicidade e lactamase resistente;
- No absorvida V.O; extenso metabolismo.
- Exemplo: imipenema (R = NH-CH=NH)
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- Amplo espectro;
- Diferente mecanismo de ao, em relao s penicilinas e cefalosporinas.
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cido clavulnico
Isolado Streptomyces clavuligerus
Baixa atividade antibacteriana
Alta atividade contra -lactamase
Administrao junto com outros antibiticos
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Tenso no anel lactmico

Sem substituio
Enol-ter em configurao Z

CO2H Essencial para atividade

Estereoqumica R