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Abstract
Bipolar disorder (BD) is a highly prevalent mental disease worldwide. This
disorder has a genetic inheritance characterized by complex transmission
mechanisms involving multiple genes under the influence of several
environmental factors. Many investigation strategies have been put forward
in order to identify BD susceptibility genes. Twin, linkage and association
studies have contributed to the characterization of its herdability through the
identification of genomic regions potentially linked to BD and the candidate
genes investigation approach. Because of the complexity of the transmission
pattern for BD and its phenotypic heterogeneity many difficulties have emerged
in defining exact bipolar susceptibility genes. On the other hand, psychosocial
studies point out to relevant environmental factors in the etiology of BD. The
increasing understanding of gene expression regulation by epigenetic
mechanisms, including gene-environment interaction, and the dimensional
approach to the mental disorders offer promissing directions to future
researches in order to uncover the factors envolved in the etiology of Bipolar
disorder.
alta significncia, e regies dos cromossomos 2, 4, 16 e associao envolvendo as mutaes dos genes causa-
20 com menor significncia (Middleton et al., 2004). dores dessas doenas em TB.
Embora os resultados ainda sejam controversos,
Estudos de associao com as doenas cujo mecanismo de herana seja mende-
genes candidatos liano e que apresentam altos ndices de associao com
Uma alternativa para o estudo de genes envolvidos transtornos mentais podem servir de paradigmas para
em doenas complexas, cujo modo de transmisso no a busca de regies ligadas suscetibilidade gentica
conhecido, so os estudos de associao. A associao para o desenvolvimento de TB.
com o marcador investigado ocorre quando o gene ou Metanlise dos estudos de associao da variante
o locus em desequilbrio de ligao com o marcador insero/deleo de 44 pares de base do promotor do gene
esto envolvidos na patofisiologia da doena. Associa- codificador do transportador da serotonina (5-HTTPLR)
es esprias podem ocorrer em caso de estratificao mostra uma associao discreta, porm significativa,
populacional. Esse tipo de vis pode ser reduzido utili- do alelo curto com ocorrncia de TB (odds ratio (OR) =
zando-se os progenitores como controles. 1,13, P = 0,001), condizente com o esperado para uma
Os genes candidatos naturais inicialmente utili- doena multifatorial (Lasky-Su et al., 2004).
zados nos estudos de associao foram os relacionados
Repeties de trinucleotdeos
ao sistema monoaminrgico, em virtude das teorias
envolvendo essas vias na fisiopatologia dos transtor- O fenmeno de antecipao, em que uma doena surge
nos afetivos. Os estudos, entretanto, no foram conclu- em idade progressivamente mais jovem em geraes
sivos at o momento, com inmeros resultados confli- sucessivas, pode explicar desvios dos modelos de
tantes para os diversos genes investigados (Craddock herana clssicos observados em algumas doenas
et al., 2001). hereditrias. Repeties em seqncia de trinucleo-
Mais recentemente os estudos de associao tm tdeos se correlacionam com a antecipao. Essas
se concentrado na investigao de genes codificantes seqncias so instveis, podendo expandir em tama-
de protenas envolvidas com sistemas intracelulares nho entre as geraes e, assim, levar ao agravamento
de transduo de sinais. A descoberta dessas vias deve- dos sintomas da doena. Embora o fenmeno de anteci-
se crescente compreenso dos mecanismos de ao pao possa ser devido a fatores ambientais, a obser-
das drogas utilizadas no tratamento do TB e de sua vao dessa ocorrncia em portadores de TB levou
repercusso na atividade metablica e na regulao investigao de sua possvel associao com a expanso
da expresso gnica. A identificao de genes asso- de repeties de trinucleotdeos. Entre as expanses
ciados s vias de sinalizao em regies cromossmicas investigadas, alelos maiores de CTG18.1, localizada
em linkage com TB fornece interessantes candidatos no cromossomo 18q21.1, e de ERDA1, no cromossomo
para os estudos de associao. Exemplo disso o GRK3 17q21.3, mostraram-se mais freqentes em pacientes
(receptor quinase 3 ligado protena G), localizado no bipolares, respectivamente. Contudo, outros estudos
cromossomo 22q12. no observaram tal associao, inclusive para amos-
Glicognio sintase 3-beta (GSK3b) uma enzima tras de pacientes brasileiros (Meira-Lima et al., 2001).
que desempenha importante papel no controle do desen-
volvimento tecidual e da vida celular. O ltio liga-se Imprinting
diretamente a ela e a inibe, bloqueando processos apop- Os fatores epigenticos referem-se a modificaes do
tticos. Recente estudo encontrou associao positiva DNA que regulam a atividade do genoma. A compreen-
entre o alelo T do polimorfismo 50T/C do gene do so desses mecanismos permite melhor avaliao dos
GSK3b e incio precoce de TB. padres de herana que ocorrem no TB, como, por
Alelo G do polimorfismo A196G do BDNF (fator exemplo, a discordncia de fentipo entre gmeos mono-
neurotrfico derivado do crebro) apresentou trans- zigticos, a idade de risco para o surgimento da doena,
misso preferencial em pacientes bipolares, represen- as diferenas clnicas entre homens e mulheres e o
tando importante locus de risco para TB. curso flutuante da doena. Um dos mecanismos usados
Algumas doenas hereditrias so geralmente nesse controle o imprinting.
acompanhadas por transtornos mentais. Portadores Imprinting refere-se a um padro de herana no-
da sndrome de Wolfram, da sndrome velocardiofacial mendeliana em que a transmisso do fentipo depende
e da doena de Darier apresentam comumente doenas da origem parental do alelo associado doena.
afetivas. As regies cromossmicas a que pertencem McMahon et al. (1995) observaram que pacientes
os genes determinantes dessas doenas foram relata- bipolares possuem com maior freqncia mes afeta-
das em ligao com TB por vrios estudos, como os das do que pais afetados e mais ancestrais maternos
loci 14p16, 12q23-24.1 e 22q11, respectivamente. afetados que ancestrais paternos, o que sugere aumento
Estudos de associao desses loci com TB tm do risco para prole de mes afetadas. Alguns aspectos
demonstrado resultados significativos, embora os acha- de herana gentica podem determinar esse padro. A
dos no sejam consistentes em muitos estudos de herana mitocondrial, por sua vez, poderia explicar a
buscar abordagens de tratamento mais efetivas que impulsividade, com idade de incio da doena e com
as atuais e a adoo de atitudes preventivas. resposta medicamentosa tambm se mostra promissora
Os resultados inconsistentes apresentados pelos no entendimento da herdabilidade do TB.
estudos refletem essa complexidade de interao gene Com o advento de novas tecnologias e o aprofunda-
gene e geneambiente. As nuances apresentadas pelos mento das pesquisas nessa rea, que certamente
quadros psiquitricos tambm contribuem para a traro achados significativos para o entendimento dos
dificuldade em obter resultados mais precisos. Interfe- processos biolgicos envolvidos no TB, haver a possibi-
rncias da comorbidade ou das fenocpias (manifes- lidade de aprimorar o aconselhamento gentico em
taes semelhantes s da doena em estudo, mas com psiquiatria e estabelecer medidas preventivas, das
origem no-gentica) e da diferena tnica das amos- quais a especialidade ainda muito carente.
tras avaliadas podem conduzir a resultados falsos.
Entretanto, todos os achados so importantes no
direcionamento de futuras investigaes em gentica e Concluso
fatores ambientais associados ao TB. Diferentes estra-
tgias de estudo so complementares na medida em At o momento no foi possvel identificar genes ou
que fornecem insights e novas hipteses sobre o surgi- regies cromossmicas envolvidos no desenvolvimento
mento das doenas mentais de modo geral. A inves- de TB, apesar do importante componente gentico
tigao de endofentipos, por exemplo, pode reduzir as demonstrado em estudos gentico-epidemiolgicos.
dificuldades decorrentes da heterogeneidade da doena Algumas regies mostram-se mais significativamente
a aprofundar o conhecimento dos mecanismos de inte- ligadas ao problema, mas ainda se aguarda a confir-
rao dos mltiplos fatores envolvidos que conduzem mao por meio de novos estudos. Genes candidatos
ao surgimento de um transtorno mental. Um endofe- tm surgido com o entendimento dos mecanismos de
ntipo pode ser um trao neurofisiolgico, neuropsi- sinalizao celular, reforados pelos estudos recentes
colgico, cognitivo, neuroanatmico bioqumico ou endo- de expresso gnica. Diante das dificuldades encon-
crinolgico herdado. Como resultado dessa abordagem tradas, novas estratgias de investigao vm sendo
h recentes evidncias mostrando que o risco gentico utilizadas e tm trazido contribuies na fundamen-
para TB est associado deficincia volumtrica da tao do papel da gentica no TB. Paralelamente a
substncia cinzenta no giro cingulado anterior direito isso, a compreenso dos efeitos exposio ambiental
e no estriado ventral (McDonald et al., 2004) e e sua modulao da expresso de genes e dos processos
deficincia no tempo de reao e amplitude de potencial neuroqumicos envolvidos no comportamento permite
evocado P300 (Pierson et al., 2000). Associao de ampliar a viso sobre a complexidade multifatorial
variantes gnicas com traos de personalidade, como na causa e evoluo dos transtornos mentais.
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