A influência do uso dos bisfosfonatos na Implantodontia. Revisão de literatura.

Bruno da Silva Santos*, Ana Paula Farnezi Bassi**

*Cirurgião-dentista graduado pela universidade paulista unip e aluno do curso de especialização de implantes no ILAPEO(instituto latinoamericano de ensino e pesquisa odontológica). **Doutora pela Universidade.....e professora ....?????

Endereço para correspondência: Rua Guatemala n 603 Bairro jd alto rio preto CEP 15020220 São José do rio preto Estado de são Paulo. Email: brunosantoscd@hotmail.com

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Resumo A Odontologia enfrenta o desafio de reabilitar o edentulismo parcial e total que acomete um grande número de pacientes. Dentre as possibilidades de tratamento destacam-se os implantes dentários. Apesar do sucesso encontrado nesses procedimentos, um dos problemas que podem acometer os pacientes é a osteonecrose dos maxilares. Este fenômeno é definido como uma necrose óssea na cavidade oral, provocada, por exemplo, por má cicatrização do tecido ósseo, principalmente após uma intervenção traumática que deixe o osso maxilar exposto. A osteonecrose mandibular tem sido identificada como um potente efeito colateral dos bisfosfonatos. Esta classe de medicamentos vem sendo utilizada com sucesso nos últimos anos em uma variedade de doenças ósseas. O mecanismo pelo qual os bisfosfonatos causam osteonecrose não é totalmente elucidado. Um processo de patogênese proposto sugere que a inibição da função dos osteoclastos mediada pelos bisfosfonatos leva a um decréscimo da reabsorção óssea e inibe a remodelação óssea normal, resultando em áreas de acúmulo de microfraturas e uma redução em algumas propriedades mecânicas do osso. Torna-se importante estudar a associação dos bisfosfonatos com a osteonecrose mandibular, reconhecer o grupo de pacientes de risco, sinais e sintomas, além de estabelecer protocolo preventivo e terapêutico. O presente trabalho mostra que a literatura relata maior susceptibilidade à necrose de mandíbula quando o medicamento é administrado via endovenosa. Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento desses pacientes. Sugere-se que o cirurgião dentista solicite exame de CTX para melhor avaliação do paciente, sendo essencial a multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos.

Palavras-chave: bisfosfonatos, implantes, osteonecrose.

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Estes medicamentos são também conhecidos como aminobisfosfonatos (1). A mandíbula está preferencialmente envolvida.1 Introdução A osteonecrose da mandíbula vem sendo identificada como um potencial efeito colateral da classe dos bisfosfonatos nitrogenados. Os bisfosfonatos produzem efeitos colaterais. quelam o cálcio circulante. particularmente os nitrogenados. Recentemente. e os bisfosfonatos nitrogenados inibem a atividade enzimática nos osteoclastos. como também 3 . fadiga. anemia. em concentrações maiores podem induzir a apoptose dos osteoclastos. eles são potentes inibidores da reabsorção e remodelação óssea (3). que são análogos sintéticos dos pirofosfatos inorgânicos. como sintomas gripais. edema. possuem elevada afinidade pelo cálcio circulante e se liga ao cálcio da superfície óssea (2). Tais drogas permanecem nos ossos por muitos anos (2). alterações da mucosa esofágica e alterações da função renal. reações gastrointestinais. é necessário estudar a associação dos bisfosfonatos como fatores predisponentes ou mesmo etiológicos da osteonecrose da mandíbula. foi identificada uma nova complicação oral quando se utilizam protocolos terapêuticos para o tratamento de doenças oncológicas. O mecanismo etiológico que conduz à osteonecrose associada aos bisfosfonatos ainda não está completamente esclarecido. podendo estar relacionado com duas vias principais: a inibição da remodelação óssea e a diminuição do fluxo sanguíneo intraósseo. provavelmente devido às características anatomofuncionais destes ossos (5). O risco da osteonecrose nos indivíduos que fazem uso dos bisfosfonatos ainda não está claramente definido. Contudo. Portanto. estudos epidemiológicos e a experiência clínica têm indicado que há um risco aumentado de desenvolvimento de osteonecrose da mandíbula relacionado aos bisfosfonatos em pacientes que recebem essa medicação via endovenosa e um menor risco naqueles que os recebem via oral. Assim. inibindo assim a dissolução óssea e a degradação do colágeno. Os bisfosfonatos. Esses medicamentos. denominada osteonecrose associada aos bisfosfonatos (4).

e largamente usados na indústria têxtil. Nesta época os cientistas descobriram que os bisfosfonatos têm marcada habilidade de inibir a reabsorção óssea. 3 Revisão da literatura Os bisfosfonatos são potentes inibidores de osteoclastos.caracterizar sinais e sintomas clínicos da osteonecrose. 2 Objetivo Conforme se evidencia na literatura. 3. (8). o que levou esta classe de medicamentos a ser considerada a terapia de primeira escolha nas doenças que afetam o metabolismo ósseo como a osteoporose e a doença de Paget. principalmente nas especialidades de Implantodontia e Endodontia. O primeiro relato das características biológicas dos bisfosfonatos foi publicado em 1968.1 Histórico Os bisfosfonatos foram desenvolvidos no século XIX e foram utilizados inicialmente na indústria. têm sido usados em 2. De fato. O estudo e desenvolvimento dos bisfosfonatos como uma classe de medicamentos usados no tratamento de doenças ósseas iniciou apenas na década de 1960. além de propor protocolo para minimizar o risco da osteonecrose e perda do implante. como o câncer de próstata e mama (6). Porém. Em decorrência desta afirmação. desempenham papel importante na Odontologia. principalmente na prevenção da corrosão.5 milhões de pacientes mundialmente. hipercalcemia maligna e outras com metástase óssea. bem como em tumores malignos como mieloma múltiplo. de fertilizantes e de óleo. É estimado que pamidronato e zoledronato. aproximadamente 30 milhões de bisfosfonatos são prescritos anualmente apenas nos EUA e mais que 190 milhões no mundo todo (7). o grupo de pacientes de risco de desenvolvimento desta patologia e conhecer os protocolos instituídos para prevenção e tratamento da mesma. utilizados principalmente em tratamentos oncológicos. foi na década de 1990 que o seu mecanismo de ação foi demonstrado (9). consequentemente. os bisfosfonatos podem alterar o metabolismo normal do ser humano e. este trabalho foi realizado com o objetivo de revisar a influência dos bisfosfonatos na Implantodontia. 4 .

entre 5 .2 Química dos bisfosfonatos Todos os fármacos da classe dos bisfosfonatos possuem o esqueleto P-C-P (fósforo-carbono-fósforo). <Inserir Tabela 1> 3. risedronato. conforme mostra a Figura 1: <Inserir Figura 1> Os dois grupos PO3-2 (fosfonato) ligados covalentemente ao carbono determinam o nome ³bisfosfonato´ e a função destes fármacos. influencia principalmente as propriedades químicas e também as cinéticas (10). ibandronato. dentro das duas classes existem os subgrupos de administração oral e intravenosa. pamidronato. responsável pela produção de energia celular. que acabam por competir com este composto. levando consequentemente a um decréscimo da reabsorção óssea (12). são metabolizados nas células em compostos análogos do ATP (adenosina trifosfato). os bisfosfonatos mais potentes. Assim. tiludronato). e apresentam longo período de retenção nos ossos (até 10 anos). A Tabela 1 mostra os principais bisfosfonatos com suas estruturas químicas. o que vai resultar em uma carência intracelular. Por outro lado. Existem dois tipos principais de bisfosfonatos: os que possuem nitrogênio em sua fórmula (chamados de nitrogenados). clodronato. A cadeia lateral longa (R2) determina as propriedades químicas. zoledronato).3. o modo de ação e a potência do medicamento. bloqueando a enzima FPP (farnesil difosfato sintetase). frequentemente chamada de ³gancho´. o osteoclasto inicia a apoptose e morre. A cadeia lateral curta (R1 ). potência relativa e a rota de administração utilizada. e os que não possuem (não-nitrogenados).2 Mecanismo de ação (11) Os bisfosfonatos são análogos não metabolizados do pirofosfato. que não contêm nitrogênio (etidronato. Os menos potentes. que é necessaária para a síntese do farnesil difosfato e geranil difosfato. os nitrogenados (alendronato. bloqueiam a via do mevalonato.

portanto. provocando a apoptose osteoclástica (14). reduzir a facilidade para invadirem membranas e baixar a migração celular (15). de geranilgeranildifosfato e de farnesil difosfato. Embora em menor escala.outros. a rede capilar dos ossos não será mantida e isto resultará na sua necrose avascular (17). mieloma múltiplo e outras condições que levam à fragilidade óssea. Os bisfosfonatos reduzem a sobrevivência e a função dos osteoclastos. o osso antigo não será removido e. doença de Paget dos ossos. Como resultado desta disfunção. Sem a reabsorção óssea e a concomitante liberação de BMP e fatores de crescimento. que por sua vez induzem as células-tronco a se diferenciarem em osteoblastos e formarem nova matriz óssea. 6 . 3. porém necessitando ainda de mais investigações (16). Este ciclo é importante tanto na manutenção dos estoques de ossos quanto na sua disponibilidade. há alteração da membrana celular lipídica do osteoclasto. ambos necessários para a modificação lipídica de pequenas proteínas sinalizadoras na atividade da GTPase (13). Se a função dos osteócitos é prejudicada. <Inserir Figura 2> Muitas investigações têm focado o efeito dos bisfosfonatos nitrogenados em células tumorais.3 Indicações terapêuticas (10) Os bisfosfonatos são usados clinicamente no tratamento da osteoporose. levando a uma alteração do seu mecanismo celular. evidências in vivo demonstrando a ação dos bisfosfonatos também começam a surgir. como pode ser observado na Figura 2. metástase óssea (com ou sem hipercalcemia). Assim. Os osteócitos (que se desenvolvem a partir dos osteoblastos) possuem um ciclo de vida de 150 dias. novos osteóides não serão formados. após o que os osteoclastos reabsorvem a matriz mineral do osso e liberam a proteína umorfogênica óssea (BMP. os quais fazem parte do ciclo da remodelagem óssea. o osso antigo sobrevive mais tempo do que o programado. do inglês bone morphogenic protein) e fatores e crescimento insulínico (insuline-like growth factors). As experiências in vitro confirmaram que estes fármacos podem inibir a adesão de células neoplásicas ao osso.

Notavelmente. ou um novo câncer na outra mama. como exemplo o raloxifene em mulheres no período pós-menopausa. Bisfosfonatos intravenosos com potência elevada têm demonstrado modificar a progressão de metástase em várias formas de câncer. especialmente o de mama. esses sintomas não ocorrem nas infusões subseqüentes. Alternativamente.4 Efeitos adversos Em linhas gerais podem ser apontados os seguintes efeitos colaterais dos bisfosfonatos (10): Bisfosfonatos orais podem causar incômodos no estômago e inflamação e erosões do esôfago. sugere-se que isto ocorre devido ao seu potencial de ativar células T do sistema imunológico. Mais recentemente. que é o principal problema nas preparações orais que contêm nitrogênio. Outros bisfosfonatos. Isso pode ser prevenido se o paciente permanecer sentado durante 30 a 60 minutos após receber a medicação. e a maioria dos casos ocorre 7 .Na osteoporose e doença de Paget. mas não suficiente que comprove um monitoramente regular. Existe risco levemente aumentado de distúrbio eletrolítico. e um ajuste do medicamento é requerido. Bisfosfonatos têm sido associados com osteonecrose mandibular. o pamidronato intravenoso pode ser utilizado. Bisfosfonatos intravenosos podem causar febre e sintomas como os de gripe após a primeira infusão. a mandíbula é afetada duas vezes mais frequentemente do que o maxilar. são misturados com tecnécio (Tc) radioativo e são injetados para imagem óssea e detecção de doença nos ossos (10). os bisfosfonatos têm sido utilizados para reduzir taxas de fraturas em crianças portadoras de osteogênese imperfeita (10). Se eles não apresentaram eficácia ou se o paciente desenvolver problemas no trato digestivo. como o medronato (R1 e R2= H) e o oxidronato (R1= H. R2= OH). 3. o alendronato e o risodronato são os fármacos mais populares. ou ainda metástase óssea em comparação com mulheres que não receberam a terapia (18). outra classe de fármacos pode ser administrado. Em caso de comprometimento renal crônico os bisfosfonatos são excretados muito mais lentamente. Estudos randômicos em mulheres com esse tipo de câncer que receberam zoledronato tiveram uma redução de 36% de risco recorrente da doença.

resultando em fraturas atípicas. que não fizeram radioterapia da cabeça e pescoço. sem resolução em oito a doze semanas. articulações e músculos esqueléticos têm sido reportados (19). 22). É uma complicação rara. e o benefício do uso dos bisfosfonatos ainda permanece (25). O FDA ainda não confirmou a relação entre bisfosfonatos e fibrilação arterial (23. Existe preocupação sobre o uso a longo prazo dos bisfosfonatos. A resposta inflamatória aos bisfosfonatos ou flutuações nos níveis sanguíneos de cálcio têm sido sugeridos como possíveis mecanismos para tal evento (22). Porém. até o momento. Essa complicação não é comum. de alguns pacientes que recebem quimioterapia ou outros tipos de tratamento anti-cancerígeno de tumores dos maxilares e outras patologias ósseas. 3. resultando em severa ou supressão do turnover ósseo. Assim. Aproximadamente 60% dos casos são precedidos por um procedimento cirúrgico dental (que envolve o osso). Propõe-se que microfraturas no osso não cicatrizam e eventualmente se propagam. tem sido indicado o uso de antibióticos antes de qualquer cirurgia desse tipo (15). 8 . Alguns casos de dores severas nos ossos. 24). Um estudo estimou que 3% dos casos de fibrilação atrial podem ocorrer devido ao uso do alendronato (22). apesar do cuidado necessário que deve ser tomado em algumas populações como: pacientes com problemas cardíacos. a osteonecrose define-se como osso necrótico. em doentes tratados com bisfosfonatos. doença coronariana ou diabetes (22). como enxerto. e. exposto na região maxilofacial. os benefícios dos bisfosfonatos geralmente superam esse possível risco. Estudos recentes com bisfosfonatos (especialmente zoledronato e alendronato) têm sido descritos como fator de risco de fibrilação atrial em mulheres (20. relacionada com a terapia com bisfosfonatos (26).depois da administração de altas doses via intravenosa usada para alguns pacientes com câncer. A osteonecrose é uma condição em que o tecido ósseo necrosa e tem capacidade limitada de regeneração. Tais fraturas tendem a cicatrizar fracamente e às vezes requerem um procedimento secundário. 21. especialmente na região do fêmur.5 Osteonecrose Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (7). mais recentemente.

Um processo de patogênese proposto sugere que a inibição da função dos osteoclastos mediada pelos bisfosfonatos leva a um decréscimo da reabsorção óssea e inibe a remodelação normal do osso. Marx et al (29) sugeriram que a osteonecrose da mandíbula é resultado da osteopetrose local. A cintilografia óssea também sugeriu que o turnover não foi suprimido nos locais da osteonecrose (30). Segundo Sambrook e seus colaboradores (28). como resultado de um ineficaz suprimento sanguíneo das áreas afetadas. resultando em áreas de acúmulo de microfraturas e uma redução em algumas propriedades mecânicas do osso (31). Biofilmes ocorrem comumente em uma variedade de infecções crônicas. 3. a osteonecrose é referida como a necrose do osso. como o hipotireoidismo. Esta necrose óssea está descrita quase exclusivamente na maxila e na mandíbula. favorecendo assim a osteonecrose (29). Os achados de biofilmes de pacientes afetados podem explicar porque a BION é crônica na natureza e não responde a modalidades de tratamento convencional.6 Patogênese da osteonecrose induzida pelos bisfosfonatos O mecanismo pelo qual os bisfosfonatos causam osteonecrose não é totalmente elucidado (30). como pode se revelar seis anos após o início do mesmo. No ambiente rico em bactérias da cavidade oral isto pode levar ao desenvolvimento de inflamação e de áreas não cicatrizadas do osso na boca. existem outras condições sistêmicas associadas ao turnover ósseo cronicamente reduzido. o que pode aparecer após o início do tratamento com bisfosfonatos (4 meses). comparou os osteoclastos em pacientes com osteonecrose e pacientes-controle. incluindo infecções dentárias. em uma observação paradoxal. Sedghizadeb et al (33) mostrou evidência de microfilmes nos ossos de pacientes afetados pela BION de mandíbula utilizando microscopia eletrônica. no qual a osteonecrose da mandíbula não ocorre (30). exceto um ou dois casos em outros ossos do esqueleto. Hansen et al (32). a osteonecrose dos maxilares é uma ³área de osso exposto que persiste por mais de 6 semanas´. e demonstraram que nos pacientes doentes essas células estavam em proporção quatro vezes maior do que nos pacientes -controle. Contudo. Diferentes autores sugerem que esta predileção se deve ao fato que na cavidade oral os tecidos são submetidos a traumas contínuos e expostos aos microrganismos orais através do sulco gengival.Segundo Bamias e seus colaboradores (27). Outro fator favorecedor desta localização seria que as artérias mandibulares são artérias terminais. 9 .

ao desenvolvimento deste tipo de necrose (27). em combinação com outros fatores de risco associados que estão presentes na mandíbula. (40). trauma devido à cirurgia dentoalveolar e concomitante doença oral). e fatores demográficos e sistêmicos (como idade. Pode ser concluído que a BION é um alteração do processo normal de cicatrização de feridas no qual o fechamento epitelial retardado de uma abertura de mucosa na cavidade oral leva a uma infecção crônica e consequente necrose do osso (34). Não existem provas que mostrem uma relação direta causa-efeito entre bisfosfonatos e osteonecrose da mandíbula. Por outro lado. 38). 3. Uma possível explicação é o efeito inibitório mais potente do ácido zoledrônico no turnover ósseo comparado com o pamidronato. Este fato é corroborado por relatos de melhoras nas lesões osteonecróticas depois da antibioticoterapia (17). têm sido descritos como os principais responsáveis (7). onde tratamentos mais longos são associados a um maior risco de desenvolvimento desta complicação (27. raça. diagnóstico de câncer e osteopenia/osteoporose) (7). (41) 10 . 37. Zervas e colaboradores (35) sugeriram que o risco do desenvolvimento de osteonecrose é 10 vezes maior com o ácido zoledrônico do que com o pamidronato. por outro lado. o que leva a um aumento da fragilidade óssea e.7 Fatores de risco no desenvolvimento da BIONJ da mandíbula A Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (AAOMS) agrupou os fatores de risco para o desenvolvimento da BION da mandíbula em três grupos principais: aqueles relacionados à droga (potência e duração da terapia com os bisfosfonatos). Estudos têm demonstrado que o tipo do bifosfonato e a duração à sua exposição influenciam no desenvolvimento da osteonecrose. mostraram uma média de 8. A duração da terapia com bisfosfonatos é também um fator significante no desenvolvimento da BION. fatores locais (que inclui anatomia local. (36) mostraram os mesmos resultados. Badros et al.osteomielite. pamidronato e zoledronato (ou ácido zoledrônico).37 anos antes desta complicação ocorrer em pacientes com mieloma múltiplo. Migliorati e colaboradores (39) sugeriram um tempo de exposição de 25 meses (média de 4 a 41 meses) para o desenvolvimento da BION com a forma intravenosa de bisfosfonatos. Os bisfosfonatos que contêm nitrogênio em sua fórmula. Reid (30) sugeriu que a BION pode resultar de uma toxicidade direta às células ósseas e aos tecidos moles a partir dos bisfosfonatos e a infecção contribui na patogênese desta complicação. Hess et al. osteoradionecrose e infecções relacionadas com cateteres e próteses. Durie et al.

Eles também perceberam que o agente desencadeador comum para a BION da mandíbula foi a extração dentária. protocolos clínicos bem controlados sobre o efeito de bisfosfonatos nos ossos são a 11 . Kyrgidis e colaboradores (43) relataram que as extrações dentárias estavam associadas com um risco aumentado de 16 vezes no desenvolvimento da BION mandibular. (42) realizados na Austrália indicaram que a probabilidade de desenvolvimento da osteonecrose é de 22 a 115 vezes maior com o uso de bisfosfonatos intravenosos do que com bisfosfonatos orais. Jeffcoat (45) apresentou dados de dois estudos controlados em pacientes que receberam bisfosfonatos orais. pacientes que receberam drogas que afetam o metabolismo ósseo. Ela concluiu que o uso destes medicamentos não foi associado à ocorrência de osteonecrose da mandíbula em pacientes com implantes orais.em uma revisão sistêmica apontaram 99 casos com osteonecrose da m andíbula entre pacientes que estavam fazendo uso de bisfosfonatos para indicações que não o câncer. Bell and Bell (46). dois com artrite reumatóide. 10 pacientes com doença de Paget. Eles relataram que procedimentos odontológicos foram os fatores de risco mais comuns associados com 88.3% reportaram complicações como hipertensão. 81. Os principais fatores segundo os autores são: pacientes com mais de sessenta anos. Esses casos incluíram 85 pacientes com osteoporose. em estudo retrospectivo de 42 pacientes (101 implantes). Dados publicados por Mavrokokki et al.9% de todos os casos não oncológicos de osteonecrose de mandíbula entre os usuários de bisfosfonatos e. Hess et al. procedimentos dentários invasivos como exemplo extrações. concluíram que as práticas de implante e enxerto ósseo são procedimentos seguros e bem -sucedidos em pacientes que faziam uso de bisfosfonatos orais para osteoporose. Considerando o número de pacientes que usam bisfosfonatos orais e a morbidade da complicação.2% dos pacientes foi um evento espontâneo. pacientes em condições médicas subjacentes. hiperlipidemia e hipercolesterolemia. (41) propuseram um modelo de fatores de risco potenciais associados à osteonecrose da mandíbula em pacientes que recebem bisfosfonatos em casos de osteoporose ou doença de Paget sem histórico de câncer. Uma publicação recente reportou 53% de BION desenvolvida seguida de extrações dentárias ou procedimentos cirúrgicos menores.3% tinham mandíbulas sem dentes (44). dos quais 33. enquanto em 46. 71% estavam usando ao menos uma medicação que afeta o turnover ósseo em adição ao bifosfonato. de todos os casos sob condição de informação médica. Em um estudo controlado de casos. (73%). um com diabetes melitus e um paciente com displasia fibrosa maxilar.

Além disso. 50). Assim. no entanto. os bisfosfonatos assimilados pelos osteoclastos inibem a farnesil pirofosfato sintase.8 Exame laboratorial (51) A avaliação do risco da osteonecrose da mandíbula para pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos é um desafio clínico na Odontologia. Adicionalmente.garantia para determinar quais pacientes podem correr o risco de tais complicações depois de uma terapia de implante (47). a alteração do gene CYP2C8 poderia favorecer o desenvolvimento da doença. este gene está envolvido na via da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase (HMG-CoAR). outra enzima envolvida na síntese do colesterol. Este achado chamou a atenção. Jadu et al. 12 . levando à sua morte (48. é sabido que os bisfosfonatos não são metabolizados. Uma vez que a BION é uma necrose avascular da mandíbula. os quais possuem papel importante na regulação do tônus vascular e homeostase cardiovascular. uma vez que tal enzima está relacionada à metabolização de drogas. prednisona ou terapia eritropoiética representam risco aumentado para a BION mandibular. que aparentemente possui um papel relevante na diferenciação osteoblástica. incluindo baixos níveis de hemoglobina e diálises renais. uma cascata metabólica chave na síntese do colesterol. estas podem estar relacionadas ao desenvolvimento da BION em pacientes tratados com bisfosfonatos. (49) observou que o polimorfismo do gente CYP2C8. É provável que essas terapias possam agir sinergicamente com pamidronato e comprometer o suprimento de sangue ao osso. que pode contribuir para o desenvolvimento da BION em áreas como a mandíbula e a maxila. CYP2C8 metaboliza o ácido araquidônico a ácidos epóxieicosatrienóicos. Eles também observaram que o uso da ciclofosfamida. é um fator de pré-disposição da BION mandibular em mieloma múltiplo. a AAOMS apontou dois novos fatores de risco a esta patologia: genético e preventivo. (50) observou que o risco da BION também aumenta com comorbidades. Esta enzima também induz a apoptose dos osteoclastos. que são caracterizadas por uma alta atividade de remodelagem óssea. Esses eventos bioquímicos levam a um distúrbio no delicado e contínuo balanço fisiológico entre a destruição e formação do osso. Sarasquete et al. que codifica a enzima citocromo P450. uma possível explicação é que. Em publicação sobre osteonecrose relacionada ao uso de bisfosfonatos (48). como o polimorfismo do gene CYP2C8 afeta diversas vias biológicas. 3. O exame de densitometria óssea. e são excretados intactos.

o CTX é baixo. em 2007. Em pacientes com turnover ósseo aumentado.016 a 0.573 ng/mL (25 a 573 pg/mL) 13 .025 a 0. Os autores também recomendaram que estes exames fossem realizados em outros centros com populações maiores de pacientes que estejam fazendo uso de bisfosfonatos orais e intravenosos. e maior que 150 pg/mL. risco moderado. os autores concluíram que o teste de CTX não prevê o desenvolvimento da ONJ para um paciente específico. O nível decrescerá aproximadamente 60% no intervalo de seis semanas. Desta investigação. O uso do teste CTX como indicador de risco da ONJ foi primeiramente sugerido por Marx (17). porque a diferença entre a precisão do exame (1%) e a taxa geral anual média da perda óssea pós-menopausa (1. liberando o telopeptídeo C-terminal conhecido como CTX ou CrossLaps (Elecsys Roche Diagnostics GmbH. Já quando o turnover ósseo é diminuído por um bifosofonato. 100 a 150 pg/mL. Como controle. Em estudo recente (51). e são determinados pelo método de Eletroquimioluminescência: Homem: de 30 a 50 anos: 0. média de 71 anos (+/. mas identifica aqueles que estão em uma ³zona de risco´. É recomendado que os níveis de CTX sejam determinados como linha base antes do início do tratamento com bifosfonato para osteoporose. Isso pode ser utilizado como monitoramento durante o tratamento. Durante a reabsorção óssea. Ele reportou que valores menores que 100 pg/mL representavam um grnde risco de ONJ.584 ng/mL (16 a 584 pg/mL) de 50 a 70 anos: inferior a 0. estes efeitos são observados durante as primeiras semanas da terapia com este medicamento. os níveis de CTX são altos. Laboratórios que realizam este exame sugerem os seguintes valores de referência. O doseamento de marcadores químicos tanto da urina quanto do sangue é um indicador muito mais sensível e rápido de mudanças na reabsorção óssea. que corresponde a um valor menor que 150 a 200 pg/mL.854 ng/mL (854 pg/mL) Mulher: pré-menopausa: 0. o colágeno dominante tipo I é degradado. 348 pacientes foram investigados quanto aos níveis de CTX. Mannheim. foram examinadas 113 pessoas. Germany).704 ng/mL (704 pg/mL) acima de 70 anos: inferior a 0. Vale citar que nesse estudo a maioria das pacientes (215) eram mulheres com osteoporose.2%) é tão pequena que requere a espera de um ano ou mais antes da densitometria poder confirmar as mudanças na densidade óssea.16 anos) e fazendo uso de bisfosfonatos orais a longo prazo. não é efetivo para o diagnóstico da ONJ.que é um método padrão para avaliação da osteoporose. risco mínimo ou nulo. tratando-se de dosagens convencionais do medicamento.

médio risco (II) e alto risco (III) (Tabela 2). porém estão assintomáticos e não têm evidência clínica de infecção. podemos dividir os pacientes sujeitos a tratamento com bisfosfonatos em quatro grupos. Crossplas. Os pacientes em risco são aqueles que não têm osso necrótico/exposto aparente e que foram tratados com bisfosfonatos orais ou intra-venosos. Os pacientes de baixo risco têm osso necrótico/exposto. razão pela qual ainda não foram identificadas medidas terapêuticas eficazes.9 Tratamento A osteonecrose associada aos bisfosfonatos é uma complicação oral recentemente documentada. No tratamento de pacientes com diagnóstico ou não de osteonecrose deve ser levado em consideração se o doente já se encontra em tratamento com bisfosfonatos ou se ainda vai iniciá-lo. sintomatologia e também presença ou não de infecção em todos os pacientes que tomaram ou se encontram fazendo uso de bisfosfonatos. com relação à ocorrência de osteonecrose associada com bisfosfonatos: pacientes em risco (0). 3. Essas considerações são fundamentais na intervenção clínica do dentista que terá principalmente duas vertentes: uma mais preventiva e outra mais terapêutica (7).008 ng/mL (104 a 1008 pg/mL) Sinônimos: C-Telopeptídeo. CTX.104 a 1. PDCO. pacientes baixo risco (I). Os pacientes de médio risco têm osso necrótico/exposto com dor e evidência clínica de infecção. Assim. segundo a Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (7).Pós-menopausa: 0. Interligadores C terminais. <Inserir Tabela 2> Esta classificação é baseada na existência de exposição óssea/necrose na cavidade oral. não revelando qualquer tipo de sintoma doloroso ou infeccioso. 14 .

devem ser agendadas consultas periódicas de acompanhamento (normalmente de três em três meses). sem exceção. 15 . É importante a eliminação de bolsas para reduzir o acúmulo de placas. minimizar a inflamação periodontal crônica e as infecções periodontais agudas. A extração de dentes deve ser efetuada logo que possível (53). estabilidade e oclusão. Pacientes que tenham feito uso de bisfosfonatos orais durante os três últimos meses devem igualmente submeter-se a uma avaliação odontológica. apesar da evidência apontar para uma baixa incidência de osteonecrose associada com bisfosfonatos antes dos seis meses a contar do início da terapia com bisfosfonatos. Portanto. O objetivo principal do tratamento para pacientes em risco de desenvolver osteonecrose associada aos bisfosfonatos ou aqueles que já têm é dar prioridade e suporte de tratamento oncológico continuado em pacientes que recebem bisfosfonatos endovenosos (27). a fim de reforçar a importância da manutenção da higiene oral e para proceder a um novo exame (55). O estado de saúde periodontal deve ser determinado e a terapia adequada deve ser instituída. Todos os pacientes grau (0). que vão iniciar terapia intravenosa com bisfosfonatos devem ser observados previamente por um dentista. controle da dor.Pacientes de alto risco têm osso necrótico/exposto com dor. A profilaxia deve ser executada. receber informação sobre osteonecrose e ficar consciente dos primeiros sinais de desenvolvimento deste problema. o procedimento odontológico necessário pode ser realizado a estes pacientes antes que o risco de desenvolvimento de osteonecrose aumente (52). sendo feitos os ajustes necessários (54). As coroas e os trabalhos de prótese fixa mais extensos podem não ter indicação em alguns pacientes. assim como devem ser dadas instruções para higiene oral. O paciente deve. A preservação da qualidade de vida por meio da educação do paciente. infecção e fratura patológica ou fístula extra-oral. Assim que o tratamento dentário ativo termine. A odontologia restauradora deve ser usada de forma a eliminar cáries e restaurações deficientes. As próteses removíveis devem ser avaliadas no que diz respeito a adaptação. prevenção da extensão da lesão e desenvolvimento de novas áreas de necrose deve ser uma prioridade no tratamento de pacientes com osteonecrose (4). controle da infecção secundária. igualmente.

uma vez que a osteonecrose pode revelar-se até uma década após o início da terapia com bisfosfonatos. Nos pacientes que tomaram bisfosfonatos e não apresentam osteonecrose devem ser tomadas medidas preventivas. Todos os procedimentos que envolvam prejuízo ósseo direto devem ser evitados. durante 6 a 7 dias) deve ser considerado. O uso de antibióticos (amoxicilina + ácido clavulâmico. deve ser mantida uma boa higiene oral e saúde dentária. 2 g de 12 em 12 horas durante 20 a 30 dias). 2 vezes ao dia.As estratégias de tratamento variam de paciente para paciente. como bochechos com soluções antisépticas e controles periódicos de três em três meses (56). Em caso de irritação lingual por contato com áreas ósseas ou em caso de infecção secundária persistente pode ser feita osteotomia limitada (53). que é propícia à colonização bacteriana. Nos pacientes que recebem terapia com bisfosfonatos intravenosos e que não apresentam qualquer tipo de sintomatologia (Grau 0 e I).12% em áreas ósseas expostas. ou seja. porém mais pesquisas e análises têm que ser feitas para verificar se a duração da terapia aumenta o risco de osteonecrose (56). Segundo Anguita (57). e extração de dentes desvitalizados comprometidos na área de necrose. 16 . higienização oral com clorhexidina 0. mas esse risco é muito menor quando comparado com os pacientes que recebem bisfosfonatos intravenosos (56). Os pacientes assintomáticos que recebem terapia são também pacientes de risco para desenvolver osteonecrose. A colocação de implantes deve ser evitada (7). Este risco aumenta quando a duração da terapia excede os três anos. II ou III). especialmente na zona de inserção mucoperióssea. 100 mg. No caso de pacientes que tomaram bisfosfonatos e que apresentam osteonecrose (grau I. uma vez que é necessário saber se os pacientes tomaram. Deve-se educar o paciente e consultas de rotina também devem ser efetuadas (54). evitando a necessidade de cirurgia dentoalveolar. e também de antinflamatórios (nimesulida. as recomendações para pacientes com osteonecrose estabelecida são: suspensão do bifosfonato. o objetivo é impedir que essa osteonecrose evolua. Nos dentes não restauráveis deve ser removida a coroa e o tratamento endodôntico deve ser efetuado. o paciente deve ser alertado para o problema e devem ser instauradas medidas terapêuticas. O risco de osteonecrose associada aos bisfosfonatos orais pode estar relacionado com o tempo de duração do tratamento. tomam ou vão tomar bisfosfonatos e também se apresentam ou não osteonecrose.

os objetivos do tratamento são evitar ou eliminar sintomatologia associada com dor. Também é importante que esses pacientes sejam educados para a importância de higiene dentária e para visitas regulares ao dentista. procurandose áreas de trauma da mucosa. o tratamento é multidisciplinar. levando em consideração as condições orais e saúde do paciente (7). em pacientes com osteonecrose deve-se proceder a uma correta higienização oral com clorhexidina 0. O uso de antibióticos (amoxicilina + ácido clavulâm ico) e também de antinflamatórios (nimesulida) deve ser considerado (53). Atualmente não existe um tratamento definido para a osteonecrose associada aos bisfosfonatos. o objetivo do tratamento para este grupo de pacientes é o de minimizar o risco de desenvolvimento de osteonecrose associada com bisfosfonatos (7). segundo Anguita e seus colaboradores (57). O tratamento cirúrgico deve ser atrasado. ou seja. Como já referido. No caso de estar previsto o início do tratamento com bisfosfonatos intravenosos. Porém. 17 . infecção dos tecidos duros e moles e minimizar a progressão ou ocorrência de necrose óssea (53). o que aumentará a resolução deste problema na maior parte dos casos (39).12% em áreas ósseas expostas. Esta decisão tem que ser tomada com os diferentes especialistas envolvidos no tratamento do paciente. Se as condições sistêmicas permitirem. As extrações devem ser consideradas. como também instruídos para relatar qualquer dor. Deste modo. Os pacientes com próteses parciais ou totais devem ser examinados. Baseado nas experiências com osteoradionecrose.No caso de pacientes com diagnóstico estabelecido de osteonecrose (Grau I. a terapia com bisfosfonatos deve ser adiada enquanto a saúde dentária não estiver estabilizada. III) que recebem bisfosfonatos. uma vez que podem vir a exacerbar o processo necrótico que se apresenta estabilizado (53). parece razoável e prudente que a interrupção de administração dos bisfosfonatos. que são uma fonte constante de irritação dos tecidos moles. se possível. sugere-se que dentes não restauráveis e com mau prognóstico devem ser extraídos e outras cirurgias dentoalveolares necessárias devem ser completadas nesse momento. parece aconselhável que a terapia com bisfosfonatos seja atrasada se as condições permitirem até o alvéolo dentário estar completamente cicatrizado (58). II. inchaço ou osso exposto (15). devem ser removidas sem exposição de mais osso. As áreas de osso necrótico.

a interrupção da terapia com bisfosfonatos por alguns meses pode ter um efeito mínimo no bifosfonato que já se incorporou no osso (39). 18 . Até o presente momento não existem provas científicas que apóiem ou contrariem a descontinuação da terapia com bisfosfonatos como prova de promover a cicatrização dos tecidos ósseos necrosados na cavidade oral (57). de forma preventiva. 4 Conclusão A osteonecrose mandibular relacionada aos bisfosfonatos tornou-se um dos mais proeminentes enigmas não apenas da comunidade odontológica. incluindo a interrupção imediata da terapia com bisfosfonatos. devendo por isso ser avaliada com cautela a interrupção da administração do fármaco (15). Os pacientes oncológicos se beneficiam muito dos efeitos terapêuticos dos bisfosfonatos. Confusão em torno desta patologia existe por diversas razões. Gibbs et al (59) afirmam que uma rápida intervenção. Porém. o cirurgião dentista solicite exame de CTX para melhor avaliação do paciente. Contudo sugere-se que. pois deve ser levado em consideração os riscos e benefícios da descontinuação. mas também no campo biológico como um todo. uma vez que estes controlam a dor óssea e a incidência de fraturas patológicas. tal como a atividade angiogênica. outros efeitos dos bisfosfonatos. Dessa forma. A meia-vida dos bisfosfonatos intravenosos é de vários anos. A literatura relata maior susceptibilidade à necrose de mandíbula quando o medicamento é administrado via endovenosa. a suspensão da terapia não parece melhorar a evolução das lesões. sendo essencial a multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos. incluindo a falta de entendimento sobre como e porque as condições se manifestam.A descontinuação da terapia deve ser discutida com o oncologista que prescreveu o bifosfonato ao paciente. Por outro lado. podem ser reduzidos. Segundo Carter (52). Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento desses pacientes. será a melhor forma de controlar e tratar a osteonecrose. o que pode ajudar a cicatrização da mucosa (39). A literatura ainda não se mostra conclusiva no que diz respeito à interferência dos bisfosfonatos na osteointegração.

The mechanism by which bisphosphonates cause osteonecrosis is uncertain. Dental implants are the first treatment option in many cases. Although of being usually a successful procedure. These therapeutic agents have been used successfully in treating a variety of bone diseases. implants. recognize the group of patients at risk. necrosis jaw. being essential the multidisciplinarity for prevention and treatment of disease. particularly after any traumatic intervention that leaves exposed jaw bone. it is suggested that. Osteonecrosis of the jaw has been identified as a potential adverse side effect of bisphosphonates. one complication that may occur is osteonecrosis of the jaw. Abstract Rehabilitation of edentulous patients is an important challenge to dentistry. the surgeon dentists ask the CTX examination in order to have a patient`s evaluation. caused by. signs and symptoms. Thus.The influence of bisphosphonates in Implantodonty . However. resulting in areas of microdamage accumulation and a reduction in some mechanical properties of bone. guidelines for preventive and therapeutic actions. One proposed pathogenesis process suggests that the potent bisphosphonate-mediated inhibition of osteoclastic function leads to decreased bone resorption and inhibits normal bone turnover remodeling. A literature revision. Osteonecrosis of the jaw is defined as a bone necrosis in the oral cavity. Key words: bisphosphonates. The present work demonstrates that the literature reports an increased susceptibility to necrosis of the jaw when the patients have a history of treatment with intravenous bisphosphonates. 19 . as a preventive way. There is no defined protocol regarding treatment of these patients. a poor healing of bone tissue. for example. it is important to study the association of these drugs with osteonecrosis of the jaw.

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