Treinamento Científico 1

Emergência do vírus da dengue

tipo 4 no Brasil

Nomes: Gabriel Tadeucci,

Isis Hazelman,
Izabella Buty,
 Pedro Rodrigues,
Rafael Rezende.

I. INTRODUÇÃO

I.1. Panorama Geral

A patologia da Dengue, ocasionada por infecção pelo vírus Dengue (DENV), é

atualmente considerada uma das principais arboviroses causadoras de doença nos
homens e, constitui um grave problema de saúde pública mundial (GUBLER, 2002).
Nas línguas portuguesa e espanhola, a palavra Dengue significa afetação
(FIGUEIREDO E FONSECA, 1996) e refere-se ao sintoma da doença ou ao
comportamento praticado em virtude dela. Este nome poderia ter surgido em Zanzibar,
durante uma epidemia, e estaria relacionado à frase nativa “Ki denga Pepo”, que
significa pancada ou golpe dado por um mau espírito, provocando um ataque doloroso
semelhante à câimbra.
Apesar de não ser uma doença nova, não existe nenhum medicamento ou vacina
capaz de conter a infecção acarretada por este vírus. A cada ano, um número grande de
indivíduos infectados desenvolve os casos mais graves da doença, aumentando
gradativamente o número de óbitos ocasionados por dengue (GUBLER, 2002).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que anualmente
ocorram entre 50 a 100 milhões de novos casos de febre por dengue (Dengue Fever -
DF), e entre 250.000 a 500.000 de casos de dengue hemorrágica (Dengue Hemorrhagic
Fever - DHF) (MELINO E PACI, 2007), principalmente, nas regiões tropicais ao redor
do mundo (FIGUEIREDO et al., 2008).

I.2. O vírus da Dengue

O vírus da dengue (DENV) é um arbovírus pertencente a família Flaviviridae,

gênero Flavivírus. Existem quatro sorotipos do vírus DENV (sorotipos 1, 2, 3 e 4) e a
infecção por qualquer um dos quatro causam manifestações clínicas similares. Porém a
infecção por um determinado sorotipo não confere uma imunidade a uma infecção por
um segundo sorotipo (CALISHER et al., 1989).
 Estes sorotipos desencadeiam respostas imune de forma independente e, que
podem variar de Febre da Dengue (FD), mais branda, até quadros graves da doença,
como a Febre Hemorrágica da Dengue (FHD).
O vírus DENV é um vírus envelopado com 40-65 nm de diâmetro (Figura 1),
contendo um nucleocapsídeo de simetria icosaédrica. O genoma viral é um RNA de fita
única, de polaridade positiva com 10 a 11 quilobases, codificando sete genes (Figura 2),
sendo três envolvidas na biossíntese das seguintes proteínas estruturais: prM (precursora
da proteína M de Membrana), proteína C (Capsídeo) e a proteína E (Envelope). Estas
proteínas são imunogênicas induzindo a produção de anticorpos inibidores da
hemaglutinação e anticorpos neutralizantes. Além das proteínas estruturais, também são
codificadas pelo genoma sete proteínas não estruturais: NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B, NS5), responsáveis pelas atividades reguladoras e de expressão do vírus
incluindo replicação, virulência e patogenicidade.

FIGURA 1– Estrutura da partícula viral de um Flavivírus. Forma intracelular imatura e

extracelular madura.
 A

FIGURA 2 – Organização do genoma do vírus da Dengue. Após a tradução, a fita de

RNA de polaridade positiva (A) dá origem a uma única poliproteína, a qual será
posteriormente clivada em dez proteínas, das quais três são estruturais (em verde) e sete
não estruturais (em cinza) (B). (Adaptado de http://dengueinfo.org).

I.3. Transmissão e Vetor

A transmissão do DENV ocorre por meio da picada da fêmea do mosquito do

gênero Aedes. O principal vetor é o mosquito Aedes aegypti, que também é o
transmissor do vírus da febre amarela (Figura 3). Os mosquitos A. albopictus e A.
polynesiensis também são capazes de transmitir o DENV, embora em menor escala
(GUBLER, 2002).
I.4. Ciclo de transmissão da Dengue

O ciclo de transmissão da dengue se inicia quando o mosquito Aedes aegypti,

vetor da doença no Brasil, pica uma pessoa infectada. O vírus multiplica-se no intestino
médio do vetor e infecta outros tecidos chegando finalmente às glândulas salivares.
Uma vez infectado o mosquito é capaz de transmitir enquanto viver. Não existe
transmissão da doença através do contato entre indivíduos doentes e pessoas saudáveis.
Após a picada do mosquito, inicia-se o ciclo de replicação viral nas células estriadas,
lisas, fibroblastos e linfonodos locais, a seguir ocorre a viremia, com a disseminação do
vírus no organismo do indivíduo. Os primeiros sintomas como febre, dor de cabeça e
mal-estar surgem após um período de incubação que pode variar de 2-10 dias. Uma vez
infectada por um dos sorotipos do vírus, a pessoa adquire imunidade para aquele
sorotipo especifico (GUBLER, 2002).

I.5. Origem do vírus da Dengue

O vírus da dengue teve suas origens nas selvas, evoluindo de um mosquito com
um vírus capaz de causar doença em primatas e humanos. Desenvolvimento do
ambiente pelos seres humanos através da criação de assentamentos eo desmatamento
contribuíram para mover o vírus da dengue fora da selva para o meio rural. Comércio e
desenvolvimento econômico, em seguida, mudou-se pessoas de áreas rurais para as
cidades, introduzindo assim o vírus para outro novo ambiente. Ciclos de transmissão na
Ásia foram mantidos vivos por uma espécie nativa do mosquito, o Aedes
albopictus. Quando o vírus foi introduzido para áreas que se tornaram infestadas com o
mosquito aegypti, ocorreram epidemias (GUBLER, 2002)..

I.6. Manifestações Clínicas

Após um indíviduo ter sido picado por um mosquito infectado com o vírus da
dengue as manifestações clínicas podem se apresentar em um período que varia de
quatro a cinco dias. A dengue pode se apresentar sob um espectro bem amplo de formas
clínicas. As síndromes clínicas da dengue descritas até o momento incluem: Forma
assintomática, febre indiferenciada, febre clássica da dengue (dengue clássica), febre
hemorrágica da dengue (FHD), síndrome do choque da dengue (SCD). Há ainda
apresentações atípicas que vêm sendo descritas com freqüência cada vez maior. Na
forma assintomática os sintomas não são perceptíveis ao paciente. Estima-se que em
uma epidemia de dengue ocorra um caso assintomático para cada cinco casos
sintomáticos. A forma indiferenciada assemelha-se a síndrome gripal. O paciente
apresenta sintomatologia leve, confundindo seu quadro clínico com uma gripe. O
dengue pode manifestar-se com formas clínicas atípicas, simulando outras doenças. Na
hepatite pelo vírus dengue ocorre elevação importante das transaminases e presença de
icterícia. A doença pode apresentar-se com febre alta, dor abdominal e vômitos, quadro
indistinguível das outras hepatites virais agudas. Podem ocorrer formas raras com
comprometimento do sistema nervoso central manifestando-se com encefalites
(Síndrome de Reye) ou polineuropatias (Síndrome de Guillain – Barre). Essas formas
podem surgir no decorrer da doença ou na fase de convalescença (SERUFO, J.C. et al.,
2000).
As manifestações da Febre da Dengue caracterizam-se por febre alta, cefaleia,
mialgia, exantema maculopapular, artralgia, dor retroobitária e leucopenia. A presença
de manifestações hemorrágicas na forma de epistaxe, petéquias, gengivorragia,
metrorragia e outras não é característica exclusiva da FHD e, normalmente se apresenta
no final do período febril (OISHI et al., 2007). A evolução para o quadro de hemorragia
ainda não é muito bem descrito, mas é sabido que a exposição prévia a outro sorotipo
viral, a combinação de sorotipos infectantes e a cepa viral são fatores determinantes
para o desenvolvimento deste quadro (HALSTEAD, 2007).
Os sintomas iniciais da Febre Hemorrágica da Dengue são febre alta e dor de
cabeça, apresentando muita semelhança com a Dengue Clássica. A FHD pode evoluir
iniciando um quadro de Síndrome de Choque da Dengue onde podem ser observados
distúrbios na circulação sanguínea com perda plasmática, alterações na pressão arterial,
hipotermia associada à sudorese profusa, petéquias, hemorragias nas gengivas e olhos,
dores abdominais, hepatomegalia, vômitos e agitação intensa. Neste estágio se não
houver um tratamento intenso com reposição de líquidos, o paciente pode degenerar
rapidamente evoluindo para acidose metabólica, hemorragia interna generalizada e,
consequente, morte.
I.7. Imunologia da infecção pelo vírus da Dengue

A imunidade para um mesmo sorotipo (homóloga) é permanente. Entretanto, a

imunidade cruzada (heteróloga) existe temporariamente. A fisiopatologia da resposta
imunológica à infecção aguda por dengue pode ser primária ou secundária. A resposta
primária ocorre em pessoas não anteriormente expostas aos subtipos de dengue vírus e o
título de anticorpos se eleva lentamente. A resposta secundária ocorre em pessoas com
infecção prévia aos subtipos do vírus dengue e o título se eleva rapidamente (RIGAU-
PÉREZ, J.G. et al., 1998).
A hipótese do aumento da infecção dependente de anticorpos é baseada na
atuação dos anticorpos heterotípicos, isto é, específicos para um sorotipo diferente
daquele que está causando a infecção atual, ou anticorpos dirigidos a epítopos não
relacionados com a adesão/penetração viral (anticorpos subneutralizantes). Acredita-se
que esses anticorpos formam imunocomplexos com o vírus dengue através da porção
Fab , sendo assim a porção Fc das imunoglobulinas pode ligar aos receptores (Fcg R)
presentes na superfície das células mononucleares (monócitos/macrófagos), infectando
estas células com uma maior eficiência, resultando em um maior número de células
infectadas. Em decorrência deste fato, ocorre uma maior produção de vírus, e liberação
de substâncias vasoativas que seriam responsáveis pelo aumento da permeabilidade
capilar (Figura 6) (RIGAU- PÉREZ, J.G. et al., 1998).
Embora os anticorpos neutralizantes sejam importantes na patogênese das
formas graves da dengue, a resposta imune celular também está envolvida. Tem sido
demonstrado que a resposta imune mediada por linfócitos T de memória é constituída
por linfócitos T sorotipo-específico e por linfócitos T que reconhecem outros sorotipos
(imunidade cruzada).
Além destes fatores, existem outros elementos que levam a complexa resposta
imunológica contra o vírus da dengue como, por exemplo, podemos citar: O papel das
citocinas, da ativação do complemento, a mutação de alguns vírus e genótipos, assim
como outros fatores envolvidos na patogênese da Febre Hemorrágica da Dengue
(RIGAU- PÉREZ, J.G. et al., 1998).
FIGURA 6- Reação cruzada. Diagrama ilustrando o aumento da infecção causado por
um segundo contato com o vírus da dengue de um segundo sorotipo (WHITEHEAD et
al., 2007).

I.8. Tratamento, prevenção e controle da doença

Por não se dispor de vacina, a prevenção da dengue só pode realmente ser

efetivada nas áreas de risco quando o combate ao vetor antecede a introdução do vírus.
Se a circulação de um ou mais sorotipos em uma região já está estabelecida, as medidas
de combate ao vetor e a vigilância epidemiológica da doença têm baixa efetividade. Não
há um tratamento específico para combater a infecção pelo vírus da dengue, sendo o
tratamento apenas sintomático. (RIGAU- PÉREZ, J.G. et al., 1998).
A produção de uma vacina segura e efetiva contra os quatro sorotipos do dengue,
tem sido apontada pela OMS como prioridade em face da gravidade da situação
epidemiológica e da baixa efetividade dos programas de combate ao vetor. Alguns
fatores são limitantes para alcançar este objetivo, dentre os quais se sobressaem: A
existência de quatro diferentes sorotipos, o fenômeno da imunoamplificação viral,
implicando a necessidade de se obter um imunógeno efetivo para todos os sorotipos
simultaneamente; a presença de anticorpos nas populações onde um ou mais sorotipos já
circularam; baixas produções de partículas virais após a passagem do agente em
diferentes sistemas celulares; possibilidade de inversão da virulência quando se usa
vírus atenuado e, ao não se dispor de um modelo animal experimental que desenvolva
as formas graves da doença. Tal fato implicaria na necessidade de se incorrer em riscos
ao se utilizar voluntários humanos para a verificação definitiva de atenuação da cepa.
As vacinas contra Dengue estão em diferentes estágios de desenvolvimento e,
apesar das investigações serem bastante promissoras ainda não se tem nenhuma vacina
disponível para uso em populações (ROBERTSON et al., 1996)

I.9. Diagnóstico laboratorial específico

A comprovação laboratorial das infecções pelo vírus do dengue faz-se pelo

isolamento do agente ou pelo emprego de métodos sorológicos que demonstram a
presença de anticorpos da classe IgM em uma única amostra de soro, ou o aumento do
título de anticorpos IgG em amostras pareadas (conversão sorológica) (Adaptado de
http://www.sucen.sp.gov.br).
O isolamento viral é um método utilizado para a determinação do arbovírus
responsável pela infecção, e é uma metodologia a qual são utilizadas amostras clínicas
selecionadas, a saber, soros humanos ou inóculos, coletados até o quinto dia de doença,
e inoculadas em culturas de células de Aedes albopictus (C6/36). A confirmação do
isolamento é feita por imunofluorescência direta utilizando o conjugado anti-flavivírus.
Dos casos positivos, é feita a tipagem do vírus por imunofluorescência indireta
utilizando anticorpos monoclonais específicos para cada um dos 4 sorotipos de dengue.
Uma das grandes desvantagens desta metodologia é o tempo, visto que o resultado de
um isolamento viral pode levar de 7 a 14 dias. Além disso, a toxicidade dos soros
humanos a estas linhagens celulares pode gerar resultados falsos positivos (GUBLER et
al., 1984).
Os testes sorológicos complementam o isolamento do vírus ou servem como um meio
alternativo de diagnóstico. Existem várias técnicas que podem ser utilizadas no
diagnóstico sorológico dos vírus Dengue, incluindo os testes de inibição de
hemaglutinação, teste de fixação de complemento (FC), teste de neutralização (N),
ELISA de captura de IgM e e ELISA IgG (Mac-ELISA, desenvolvido pelo CDC de
Porto Rico). Os três primeiros exigem amostras pareadas de soro (coletadas num
intervalo de no mínimo 7 dias) de casos suspeitos e a confirmação do teste é demorada.
O diagnóstico sorológico depende da presença do anticorpo IgM ou de IgG. O anticorpo
IgM se torna detectável durante a fase aguda da doença e 90% dos pacientes são IgM
positivos a partir de 2 dias após o início dos sintomas. Este anticorpo pode ser
detectável numa média de 60 dias e a melhor metodologia utilizada é o Mac-ELISA,
(Adaptado de http://www.sucen.gov.br). Na dengue primária o anticorpo IgG começa
aparecer cerca de 5 dias após o surgimento dos sintomas. Os títulos crescem
vagarosamente por várias semanas e remanesce detectável no soro humano por muitos
anos. Na infecção secundária, o anticorpo IgG está geralmente presente em amostras de
soros agudos recentes e o título cresce rapidamente em poucos dias. Este tipo de
anticorpo pode ser identificado pelo teste de inibição de hemaglutinação ou por ELISA
(RIGAU- PÉREZ, J.G. et al., 1998).

I.10. Epidemiologia- Dengue no mundo

I.11. Epidemiologia- Introdução dos sorotipos circulantes no Brasil

I.12. Vírus Emergentes

São vírus que causam doenças que antes eram desconhecidas, seja na região, seja
no planeta. Os cientistas, em geral, os definem como sendo vírus que provocam doenças
antes nunca vistas num local específico. Sendo assim, a doença pode nunca ter sido
vista neste local e em outro local sim, sendo nomeada como vírus emergente apenas na
primeira. Vale ressaltar que comumente, acontecem grandes impactos na população
local, com o surgimento destes vírus. Pois, a população não está muitas vezes
preparada, pois não adquiriu imunidade, já que a doença é recente no local.

I.12. Dengue 4 – Emergente

Recentemente no Brasil, surgiu um novo sorotipo da dengue, o tipo quatro. Esta não
se diferencia das outras no grau da doença, pois trazem em si os mesmos sintomas como
febre, dor de cabeça, dor no corpo, manchas vermelhas, vômitos e mal estar. Apesar de
não possuir uma gravidade maior em si, o ressurgimento dessa doença no Brasil, pode
trazer grandes complicações levando em conta que o Brasil possui grandes falhas no
quesito conter o vírus da Dengue. A entrada de desse vírus, em estados como o Rio de
janeiro, facilita em muito, uma epidemia. Resumindo, este novo sorotipo não é mais
grave do que os outros, porém como a população não possui imunidade a esta (por ser
emergente neste local) e levando em conta fatores como sistema de saúde e a fácil
propagação da dengue decorrente de falhas no teu controle, concluímos que é fácil o
surgimento de uma epidemia.

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http://dengueinfo.org acessado em 20/06/2012 às 11h:00.