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Melatonina, Ritmos Biológicos PDF
Melatonina, Ritmos Biológicos PDF
2008
Resumo
A melatonina, hormônio sintetizado pela glândula pineal, está envolvida em funções imunomodulatórias, antiinflamatórias, antitumorais,
antioxidantes, e cronobióticas. Sua secreção ocorre à noite, estando relacionada com o sono, redução da temperatura corporal e outros eventos
noturnos. Sua principal função em mamíferos é a de mediar sinais de escuridão, traduzindo informações sobre a duração da noite, com possíveis
implicações no controle da ritmicidade circadiana e da sazonabilidade. Complexas vias neuroanatômicas conectando o núcleo supraquiasmático
do hipotálamo à glândula pineal regulam sua secreção. Sua concentração plasmática é pequena, chegando a ser indetectável em alguns indivíduos,
e mesmo doses exógenas mínimas administradas durante o dia são capazes de induzir o sono em indivíduos normais. Pode também melhorar a
qualidade sono, ao promover uma sonolência que se assemelha ao padrão fisiológico, sem efeitos colaterais, diferentemente de diversas drogas
hipnóticas, como os benzodiazepínicos. É por isso considerado promissor seu uso em tratamento de distúrbios de insônia.
Palavras-chave: Melatonina, Pineal, Ritmos Biológicos, Sono, Distúrbios do sono, Insônia.
Abstract
Melatonin, hormone of the pineal gland, exhibits immunomodulatory properties, antiinflamatory actions, antitumor effects, antioxidative
protection and chronobiotic modulation. The period of its secretion occurs at night, and is thereby associated with sleep, lowered core body
temperature and other night time events. Its main function in mammals is to mediate dark signals, transducing information about the length
of the night, with possible implications on circadian rhythm and seasonability controls. Complexes neuroanatomical pathways that connect the
suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus to the pineal gland control its secretion. Its plasmatic levels are small, undetectable in some
individuals, and even minimal exogenous doses can induce sleep in healthy humans. It can also improve the quality of sleep, inducing a sleepiness
state which resembles the natural sleep, without side effects, differently from the effects of the most hypnotics, such the benzodiazepines.
Therefore, melatonin use is considered promising on treatment of sleep disorders, such insomnia.
Keywords: Melatonin, Pineal, Biological rhythms, Sleep, Sleep disorders, Insomnia.
*Professor Doutor Adjunto de Neuroanatomia do Departamento de Morfologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade
Federal de Minas Gerais
**Acadêmico do sexto ano do curso de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, bolsista do Projeto de Iniciação à Docência
do Departamento de Morfologia do ICB/UFMG
Endereço para correspondência:
Júlio Anselmo Sousa Neto
Departamento de Morfologia - ICB - UFMG
Av. Antônio Carlos, 6627
CEP 31270-910 - Belo Horizonte - MG
E-mail: julioanselmo@terra.com.br
72
Dessas funções, a melhor demonstrada é a temperadas, tais evidências são imperceptíveis . Todos
80
cronobiológica e sabe-se hoje que a MEL é o esses dados em conjunto suportam a hipótese de que a
“tradutor neuroendócrino” do ciclo claro-escuro. Sob MEL está envolvida na regulação do ciclo sono-vigília.
o comando do sistema nervoso, a pineal controla,
através da MEL, os ritmos circadianos e as alterações MEL e sono
sazonais dos mamíferos. Em condições normais, a A MEL é capaz de induzir sonolência durante o dia
33,35,69,79,82
produção e secreção de MEL são maiores no inverno em humanos saudáveis , inclusive através de
69
(noites longas) que no verão (noites curtas) e essa administração intranasal . Ela também melhora a
alternância na duração da secreção serve como sinal qualidade do sono em indivíduos com insônia, mas
80
temporal para a organização de funções dependentes não em indivíduos hígidos .
da duração do dia (reprodução, comportamento e O aumento dos níveis de MEL está fortemente
4
crescimento de pelagem em alguns animais) . Assim, a relacionado ao aumento da sonolência e diminuição da
MEL é a mais importante substância sincronizadora temperatura corporal, o que além de propiciar o sono,
18,60
endógena, controlando padrões secretórios de diversas o facilita ainda mais . A hipótese mais aceita é que a
46,63
substâncias (ex: cortisol) . MEL induz o sono através da redução da temperatura
Diferente do que se especulou por décadas, a MEL corporal, provavelmente por meio de sua ação nos seus
não é o hormônio do sono, já que tanto animais de receptores existentes em vasos sanguíneos periféricos,
67
hábitos diurnos quanto de hábitos noturnos possuem resultando em vasodilatação e conseqüente atividade
68
79,80
o mesmo padrão de secreção . Ao contrário, ela seria nos centros do sono do hipotálamo .
o “hormônio da escuridão”, fornecendo ao organismo O efeito soporífico da MEL é observado quando
66
seu nível circulante endógeno é mínimo (de dia) e sua
a informação de que é noite. Como propuseram Arendt
4 administração pela manhã retarda o início da sonolência
e Skene , a Mel é um cronobiótico, substância que 47
noturna por atrasar o ritmo circadiano (atraso de fase) .
sincroniza os ritmos biológicos intrínsecos.
Sua administração à noite pode avançar o ritmo
Quando a MEL é secretada em horários diferentes circadiano, incluindo o horário de início do sono (avanço
do fisiológico, ocorre aumento da sonolência e de fase)
4,36,50,76
. As condições do indivíduo (temperatura,
37
diminuição da temperatura corporal . De forma sonolência, etc.) e do ambiente (luzes acesas, postura
semelhante, se a MEL é inibida pela luz, há diminuição durante o sono, etc.) no momento da administração da
12,60
da sonolência e aumento da temperatura corporal . MEL parecem ser importantes e influenciam a eficácia,
Existe uma relação direta entre a supressão da MEL 80
independentemente da dose . Administração de 2 mg
por ação da luz e a melhora na capacidade de às 17:00 horas sem qualquer controle da luz do ambiente
14 39
permanecer alerta à noite . Mendelson et al. ou da postura do paciente provoca sonolência somente
propuseram que a MEL induz o comportamento 3
após cerca de 3 a 4 semanas , enquanto que pequenas
noturno apropriado a cada espécie, seja ela diurna ou doses (0,1 a 10 mg) administradas a indivíduos em
noturna. A administração de MEL durante o dia a ratos, decúbito e sob luz fraca induzem o sono rapidamente .
19
animais noturnos, induz o despertar, enquanto em Posteriormente, evidenciou-se que tais resultados
animais de hábitos diurnos (como o homem e a galinha) diferiam devido à postura, pois o decúbito facilita a
12
induz o sono. sonolência .
Acreditava-se que o homem não seria tão sensível Alguns estudos mostraram níveis séricos de MEL
aos efeitos sazonais exercidos pela MEL. Entretanto, diminuídos e atraso no pico de MEL em adultos com
25
constatou-se que há alterações no perfil da secreção insônia, quando comparados com adultos sem insônia .
deste hormônio, sendo estas alterações mais perceptíveis Outros estudos não evidenciaram tal relação e esta
em áreas mais afastadas da linha do equador. Como discrepância deve-se ao fato de ter sido quantificado o
exemplo, evidenciou-se que trabalhadores na Antártida nível de MEL do indivíduo em uma determinada idade,
sofrem atraso de fase na secreção de MEL durante o mas não a queda de MEL ao longo dos anos, o que
75 83
inverno, comparado ao verão . Kauppila et al. parece ser o fator determinante mais importante .
observaram na Finlândia o prolongamento de 2 horas Recentemente foi aprovado nos EUA um medicamento
na secreção de MEL durante o inverno, em comparação agonista dos receptores MT e MT da MEL para uso
30 1 2 56
com o verão . Em outras latitudes próximas às áreas no tratamento de pacientes com insônia .
9
Estudos sobre o uso de MEL em crianças porta- funcionalidade no período diurno. Uma meta-análise
doras de desordens neurológicas múltiplas que cursam avaliou 17 estudos a respeito dos efeitos da MEL sobre
com insônia grave mostraram melhora substancial no o sono, considerando os três primeiros critérios (por
29,40,49,55
padrão e no aumento da duração do sono . serem objetivos) e conclui uma maior eficácia nos
Crianças com desenvolvimento normal e com insônia resultados obtidos com a MEL exógena, demonstrando
crônica também obtiveram melhora com o tratamento assim uma melhora na eficiência do sono que parece
59
com MEL , mas Alves et al. ressaltam que seu uso na ser muito significativa clinicamente.
prática clínica, sobretudo em crianças, ainda carece de Inúmeros pacientes referem sonolência e fadiga
1
maiores estudos . após ingestão de hipnóticos (freqüentemente
Os idosos não parecem ser tão sensíveis à MEL e benzodiazepínicos), enquanto aqueles que usam MEL
há resultados divergentes entre diferentes estudos. Um experienciam uma leve sedação ou anestesia. Um
54
deles utilizou polissonografia e demonstrou que houve estudo comparou os efeitos da MEL (5 mg) com os
redução na latência para o início do sono, porém do benzodiazepínico temazepam (10 mg) sobre a
27
nenhuma melhora na eficiência do sono . desempenho cognitiva. Enquanto o temazepam causou
A MEL também vem sendo empregada no jet lag e uma indução ao sono mais súbita, a MEL gradualmente
na adaptação de trabalhadores noturnos. Neste último aumentou a sonolência e a manteve por um período
caso ocorre alteração crônica do ritmo circadiano, mais de tempo mais significantemente longo. O uso da MEL
danosa à saúde, enquanto no primeiro caso a alteração também resultou em uma menor diminuição na
é súbita. Em ambas as situações a MEL mostrou desempenho, em comparação com o temazepam.
64
resultados satisfatórios , porém não está claro ainda se
A principal diferença entre o tratamento com a MEL
tais resultados resultam da indução ao sono ou do efeito
71,45 e com os hipnóticos comuns é que não há alterações
cronobiótico da MEL .
substanciais na arquitetura do sono ao se utilizar a MEL,
MEL versus hipnóticos comuns independente da dosagem utilizada. Diferentemente dos
Hipnóticos são definidos como drogas que benzodiazepínicos, a MEL produz efeitos nos estágios
21,28
produzem sonolência e facilitam o início e a manutenção 3 e 4 do sono , não havendo registro do efeito de
74,82
do estado de sono semelhante ao sono natural nas suas “ressaca”, comum com o uso de benzodiazepínicos .
características eletroencefalográficas (EEG) e do qual Conclusões
66
o indivíduo pode ser despertado facilmente .
A grande quantidade de estudos realizados sobre a
Entretanto, mesmo os hipnóticos mais conhecidos,
glândula pineal nas últimas cinco décadas levou a um
como os benzodiazepínicos, não preenchem tais
critérios, pois não induzem sono semelhante ao natural, progresso na compreensão da sua morfologia e no
já que aumentam a quantidade de sono REM, ondas mecanismo de ação da MEL. A secreção noturna deste
lentas e de padrão delta e teta no EEG. Ademais, o hormônio predispõe ao comportamento noturno
aumento da dose promove maior sedação, e adequado a cada espécie, sendo, portanto, capaz de
eventualmente coma e morte. Diferentemente, a MEL, induzir o sono em seres humanos. Complexas vias
mesmo em doses altas, é incapaz de promover a perda neuroanatômicas comunicam o hipotálamo, centro
involuntária da consciência ou grande debilidade na regulador neural das vias endócrinas, à pineal,
2,13,33,70
desempenho cognitiva e seus efeitos são descritos estabelecendo um padrão rítmico circadiano da secreção
73
como soporíficos, ao invés de hipnóticos . Há de MEL relacionado com as variações sazonais,
evidências de que esses efeitos soporíficos da MEL fisiológicas e comportamentais.
podem ser suprimidos por um esforço motivacional Em conjunto, estas evidências corroboram uma
para ficar desperto e pela adoção da postura ortostática, possível utilização exógena da MEL para o tratamento
medidas estas ineficazes contra a ação das drogas de distúrbios do sono, como coadjuvante ou substituto
hipnóticas tradicionais. dos hipnóticos. Embora existam evidências de que a
Para análise da eficácia de drogas sobre o sono, os administração da MEL induz sono semelhante ao sono
guidelines europeus definem cinco critérios: latência para natural, ainda são necessários mais estudos para o
o início do sono; eficiência do sono; duração total do esclarecimento dos fatores individuais que determinam
sono; sentimento de sono restaurador; melhora da a sua eficácia.
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