MEDICINA FETAL

Carlos Alberto Gollo

 MEDICINA FETAL
• A Medicina Fetal
representa um conjunto de
ações de finalidades
preventivas, diagnósticas e
terapêuticas, no sentido de
proteger, avaliar e assistir
a saúde do feto.
Moron, 1994.
 Propedeutica Fetal Não Invasiva

• Aconselhamento genético-reprodutivo (Inclui

avaliação de perdas fetais de repetição)
• Ultra-sonografia de 1º trimestre
• Ultra-sonografia Obstétrica Morfológica
(estrutural)
• Ultra-sonografia Obstétrica Genético-Fetal (frente
às malformações fetais)
• Dopplerfluxometria Obstétrica
• Cardiotocografia Anteparto e Perfil Biofísico Fetal
 Propedeutica Fetal Invasiva
• (Diagnóstica e Terapêutica)
• Biópsia de Vilosidades Coriônicas
• Amniocentese Genética
• Amniocentese para Maturidade Pulmonar Fetal
• Cordocentese
• Punções e/ou Biópsias de Tecidos Fetais (pele, fígado,
outros)
• Amnioinfusão
• Transfusão Intra-Uterina
• Cirurgias Fetais (drenagens e derivações)
 Diagnóstico Pré-Natal
•

Por diagnóstico pré-natal (DPN) entende-se toda

investigação realizada no período de gravidez que vise
identificar a presença de uma anomalia fetal, se algum
fator de risco estiver presente. Existem várias técnicas de
investigação que estão indicadas em função do que se
deseja investigar, do tempo de gestação em que se encontra
a gestante, ou de qualquer outra característica técnica ou
anatômica que inviabilize a realização de um procedimento
sendo obrigatória a opção por outro.
 Diagnóstico pré-natal
•
1 - Gestantes com idade igual ou superior a 35 anos (com
risco aumentado do feto apresentar anomalia
cromossômica);
2 - Casais com gestação anterior em cujo feto ou recém-
nascido foi detectada aberração cromossômica;
3 - Pelo menos um dos membros do casal portador de
rearranjo cromossômico equilibrado;
4 - Casais com história de doença ligada ao cromossomo X
(Distrofias musculares, Hemofilia);
5 - Casais com história familiar de Retardo Mental
relacionado ao cromossomo X (X-frágil);
6 - Casais com filho anterior portador de erro inato do
metabolismo (ligado ao X ou autossômico recessivo);
 Diagnóstico pré-natal
• 7 - Gestantes com filho (feto) que apresenta(ou) múltiplas
malformações;
8 - Gestações em que se diagnosticaram anomalias
anatômicas fetais, alterações da quantidade de líquido
amniótico, anomalias placentárias ou retardo de
crescimento intra-uterino em ultra-sonografia de rotina no
pré-natal;
9 - Gestantes com suspeita de infecção durante a gestação
(toxoplasmose, rubéola ou citomegalovírus);
10- Gestantes expostas a drogas;
11- Casais consangüíneos;
12- Gestantes aloimunizadas (Rh negativas expostas ao
contato com sangue Rh positivo).
 GRUPO DE RISCO

• 1. Grupo de Risco Identificável Previamente a

Gestação
• Idade materna acima de 35 anos
• Abortamentos de repetição
• Malformação fetal em gestação anterior
• Pais portadores de translocações cromossômicas
• Doenças maternas crônicas (hipertensão arterial,
diabetes mellitus, colagenoses, cardiopatias e
outras)
 GRUPO DE RISCO
• 2. Grupo de Risco Identificável Durante a Evolução da
Gestação
• Gestante com Isoimunização (Fator Rh, Fator plaquetário,
outros)
• Soroconversão materna durante a gestação (toxoplasmose,
rubéola, citomegalovírus, herpes, varicela, AIDS, outras)
• Polihidrâmnio ou oligohidrâmnio ao ultrassom de rotina
• Restrição de crescimento intra-uterino
• Suspeita de alteração morfológica fetal
• Suspeita de alteração do ritmo cardíaco fetal
• Alteração no exame dopplerfluxométrico
• Exposição materna a agentes teratogênicos (Drogas, radia
co es ionizantes, agentes infecciosos)
• Rastreamento bioquímico materno alterado
• Doença materna aguda
 Comprimento cabeça-nádega/TN

•Comprimento cabeça-nádega em 3-D Feto com coleção de fluído subcutâneo

• atrás do pescoço - Dr Eva Pajkrt
• University of Amsterdam.
 Translucência nucal/CCN

• Valores de referência da translucência nucal com comprimento

• cabeça- nádega, relativamente aos percentis 5, 25, 50, 75 e 95
 Medida da translucência nucal
• CCN 45 a 84mm
• corte sagital adequado
• magnificação imagem 75% (3/4) cabeça/torax
• distinguir pele fetal da membrana amniótica
• medir espaço anecóico
• callipers tipo “+”, 0.1mm
• feto em posição “neutra”
• TN alterada acima percentil 95
FMF - Nicolaides, 1992
 PACIENTES E MÉTODOS
Medida da translucência nucal

• Posicionamento correto dos calipers

 Translucência nucal

• A TN é a aparência ultrassonográfica do acúmulo de fluido

na região cervical posterior do feto no primeiro trimestre
da gravidez.
• O termo TN é utilizado, independentemente da aparência
do acúmulo de líquido e pode restringir-se apenas a região
cervical ou englobar todo o feto.
• A incidência de anomalias, cromossômicas ou não, está
relacionada à medida da TN, não à sua aparência.
• Durante o segundo trimestre, a translucência pode
desaparecer ou, em alguns casos, evoluir para edema nucal
ou higromas císticos, com ou sem hidropsia fetal.
 Translucência nucal
• Treinamento dos ultra-sonografistas em medida da TN e
controle de qualidade:
• Treinamento apropriado dos ultra-sonografistas e adesão à
técnica padronizada para a medida da TN são pré-
requisitos para uma boa prática clínica.
• O sucesso de um programa de rastreamento de trissomia
do cromossomo 21 necessita da presença de um sistema
regular de auditoria dos resultados e da avaliação contínua
da qualidade das imagens.
 Translucência nucal
• O treinamento constitui-se em um curso teórico, em
instrução prática sobre como se obter a imagem adequada
para a medida correta da TN, além da apresentação de uma
coleção de imagens.
• O controle de qualidade baseia-se na avaliação da
distribuição das medidas da TN e no exame de amostra das
imagens obtidas por cada ultra-sonografista envolvido no
programa de rastreamento de trissomia do cromossomo 21.
 Translucência nucal
• Técnica de medida da TN:
• A idade gestacional deve estar compreendida entre 11–
13+6 semanas e o CCN deve medir de 45 a 84 mm.
• Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN
deve ser medida com o feto em posição neutra.
• Somente a cabeça e a parte superior do tórax devem ser
incluídas na imagem.
• A ampliação deve ser a maior possível e sempre de tal
forma que cada movimento mínimo dos calibradores de
medida identifique pelo menos 0,1 mm na medida.
 Translucência nucal
• A espessura máxima da translucência entre a pele e o
tecido celular subcutâneo que recobre a coluna cervical
deve ser medida.
• É importante fazer-se a distinção entre a pele fetal e
âmnio.
• Os calibradores de medida devem ser posicionados sobre
as linhas que definem a TN – de tal maneira, que se tornem
quase invisíveis ao se fundirem com as bordas
hiperecogênicas, e não com o fluido.
• Durante o exame, mais de uma medida deve ser realizada e
a maior delas deve ser utilizada.
 Translucência nucal
• A grande maioria das malformações
associadas com a TN aumentada tem a
possibilidade de ser diagnosticada por
uma série de investigações que podem ser
completadas até as 14 semanas de gestação.
 Translucência nucal
• A espessura aumentada da TN entre 11–
13+6 semanas de gravidez é uma expressão
fenotípica comum de anomalias
cromossômicas e de uma variedade de
malformações fetais e síndromes genéticas.
 TN Alterada

• Feto com 12 semanas, TN 7.5mm (0.75cm), demonstrando o posicionamento correto

dos calipers, em feto com TN alterada
 Translucência nucal
• Fisiopatologia da TN aumentada:
• • Disfunção cardiovascular
• • Congestão venosa na cabeça e na região cervical
• • Composição alterada da matriz extracelular
• • Deficiência na drenagem linfática
• • Anemia fetal
• • Hipoproteinemia fetal
• • Infecção fetal
 Translucência nucal
• Translucência nucal – cálculo do risco específico
para cada paciente:
O risco de trissomias deriva-se da multiplicação
do risco a priori, relacionado à idade materna e à
idade gestacional,pelo fator de correção da TN.
O fator de correção derivado da medida da TN
depende do grau de desvio da medida em relação à
mediana normal para o CCN.
 Translucência nucal
• TN – eficácia no rastreamento para a trissomia do
cromossomo 21:
• Estudos prospectivos em mais de 200.000 gestações,
incluindo mais de 900 fetos com trissomia do cromossomo
21, têm demonstrado que o rastreamento por meio da TN
pode identificar mais de 75% dos fetos com trissomia do
cromossomo 21 para uma taxa de falso-positivo de 5%.
• A TN aumentada não identifica, necessariamente, os fetos
trissômicos fadados ao óbito intra-uterino.
 Osso Nasal
• Exame ultrassonográfico do osso nasal no feto:
A gestação deve estar entre 11–13+6 semanas e o CCN
deve medir de 45 a 84 mm.
A magnificação deve permitir que somente a cabeça e a
parte superior do tórax do feto sejam visíveis.
Um corte longitudinal mediano deve ser obtido e a TN
deve ser medida com o feto em posição neutra, com o
transdutor posicionado paralelamente à direção do osso
nasal.
 Osso Nasal
• Na imagem do nariz, deve haver somente três linhas
distintas. A linha superior representa a pele e a inferior, que
é mais espessa e ecogênica do que a pele sobrejacente,
representa o osso nasal.
• Uma terceira linha, quase em continuidade com a pele, mas
em um nível mais elevado, representa a ponta do nariz.
• Entre 11–13+6 semanas de gestação, o perfil do feto pode
ser examinado com sucesso em mais de 95% dos casos.
 Osso Nasal
• Em fetos cromossomicamente normais, a incidência do
osso nasal não visível é menor do que 1% em populações
de origem caucasiana e cerca de 10% em pacientes de
origem afro-caribenha.
• O osso nasal não é visível em 60% a 70% dos fetos com
trissomia do cromossomo 21, em cerca de 50% dos fetos
com trissomia do cromossomo 18 e em 30% dos fetos com
trissomia do cromossomo 13.
 Ducto Venoso
• Fluxo anormal no ducto venoso e anomalias
cromossômicas
• Entre 11–13+6 semanas, fluxo anormal no
ducto venoso é observado em 5% dos fetos
cromossomicamente normais e em cerca de
80% dos acometidos pela trissomia do
cromossomo 21.
 Ducto Venoso
• A avaliação do ducto venoso pode ser associada ao
rastreamento ultra-sonográfico para a trissomia do
cromossomo 21.
• O exame do fluxo sanguíneo no ducto venoso requer
tempo e operadores altamente treinados, podendo ser
incorporado ao exame ultrassonográfico de rotina no
primeiro trimestre de gravidez.
 Método de rastreamento TD (%)

• Idade materna (IM) 30

• IM e bioquímica sérica materna entre 15–18 semanas 50–
70
• IM e TN entre 11–13+6 semanas 70–80
• IM e TN e dosagem sérica materna da fração livre do
b-hCG e PAPP-A entre 11–13+6 semanas 85–90
• IM e TN e osso nasal fetal (ON) entre 11–13+6 semanas
90
• IM e TN e ON e dosagem sérica materna da fração livre do
b-hCG e PAPP-A entre 11–13+6 semanas 95
 Rastreamento por meio de TN e
bioquímica sérica materna

• Em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo

21 entre 11–13+6 semanas, a concentração sérica da fração
livre do b-hCG está elevada (cerca de 2 MoM) e a de
PAPP-A diminuída (cerca de 0,5 MoM) em relação a fetos
cromossomicamente normais.
• Os marcadores bioquímicos e ultrassonográficos podem
ser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do
que qualquer um deles quando utilizados isoladamente.
 Rastreamento por meio de TN e
bioquímica sérica materna
• Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000
gestantes,incluindo mais de 250 fetos com trissomia do
cromossomo 21, demonstraram que o rastreamento por
meio da combinação da TN com a bioquímica sérica
materna no primeiro ou segundo trimestres da gravidez,
pode identificar 85% a 90% dos fetos acometidos pela
trissomia do cromossomo 21, para uma taxa de falso-
positivo de 5%.
 Ultrassonografia
• Exame ultra-sonográfico no segundo trimestre de gestação:
expressão fenotípica das aberrações cromossômicas

• A trissomia do cromossomo 21 está associada a hipoplasia

nasal, aumento da prega nucal, malformações cardíacas,
foco ecogênico intracardíaco ( golf ball), atresia duodenal,
intestino hiperecogênico, hidronefrose discreta,
encurtamento do fêmur e mais acentuadamente do úmero,
afastamento do hálux, clinodactilia ou hipoplasia da
falange média do quinto quirodáctilo.
 Ultrassonografia
• A síndrome de Turner está associada a
higromas císticos,edema generalizado,
derrame pleural discreto, ascite,
malformações cardíacas e rim em ferradura
(a suspeita ultrassonográfica é feita por
meio da detecção de hidronefrose leve
bilateral).
 Ultrassonografia
• A triploidia, na qual os cromossomos em excesso são de
origem paterna, está associada à placenta molar. Nesse
caso, a gestação raramente persiste além da 20ª semana.
Quando a triplodia é de origem materna, a gestação pode
evoluir até terceiro trimestre. A placenta tem consistência
normal, mas fina, e o feto demonstra restrição de
crescimento intra-uterino assimétrico grave. Geralmente,
existe ventriculomegalia leve, micrognatia, malformações
cardíacas, mielomeningocele, sindactilia e hiperestensão
do hálux.
 Ultrassonografia
• A trissomia do cromossomo 13 está
associada a holoprosencefalia,microcefalia,
anomalias faciais, malformações cardíacas,
rins hiperecogênicos e aumentados,
onfalocele e polidactilia pós-axial.
 Ultrassonografia
• A trissomia do cromossomo 18 está associada com a
cabeça em formato de morango, cisto do plexo coróide
(CPC), ausência do corpo caloso, aumento da cisterna
magna, fenda facial, micrognatia, edema nucal,
malformações cardíacas,hérnia diafragmática, atresia do
esôfago, onfalocele, geralmente contendo somente
intestino, artéria umbilical única, defeitos renais, intestino
hiperecogênico, mielomeningocele, restrição de
crescimento intra-uterino, membros curtos, aplasia radial,
sobreposição de dedos e pé torto congênito (pé eqüinovaro
ou pé talo vertical).
 Diagnóstico Invasivo

• O diagnóstico de aberrações cromossômicas fetais requer

teste invasivo.
• O risco de abortamento devido a BVC no primeiro
trimestre é igual ao observado após a amniocentese no
segundo trimestre.
• A amniocentese não deve ser realizada antes da 15a
semana de gravidez.
• A BVC não deve ser feita antes da 11a semana de
gravidez.
• Métodos diagnósticos invasivos devem ser realizados por
operadores devidamente treinados e experientes.
CCN e anomalias cromossômicas

• A trissomia do cromossomo 18 e a triploidia estão

associadas com restrição de crescimento intra-
uterino moderado a severo.
• A trissomia do cromossomo 13 e a síndrome de
Turner estão associadas com restrição de
crescimento intra-uterino leve.
• Na trissomia do cromossomo 21, o crescimento é
essencialmente normal.
 Biopsia de Vilosidades Coriônicas

• O que são Vilosidades Coriônicas?

VILO CORIAL (ou vilosidades coriônicas)
consiste na denominação que a placenta
recebe até 12 semanas de gestação.
Também denominado trofoblasto, ele é
derivado do trofoectoderma sendo
geneticamente representativo do feto.
 Biopsia de Vilosidades Coriônicas
• Por Biopsia de Vilo Corial entende-se a coleta de um
fragmento de placenta sob visão ultrassonográfica para
análise genética no pré-natal. A amostra pode ser coletada
por via TRANSABDOMINAL (à partir de 11 semanas de
gestação, incluindo segundo e terceiro trimestres de
gravidez). O procedimento é padronizado e foi introduzido
no Brasil por Gollop em 1985.
 Biopsia de Vilosidades Coriônicas
• A amostra de vilosidades coletada permite o
estudo cromossômico fetal (cariótipo), bem como
a análise do DNA em casos de doenças genéticas
hereditárias (Retardo Mental ligado ao
cromossomo X, Distrofias Musculares, Fibrose
Cística, e atualmente uma grande série de análises
moleculares envolvendo inúmeras doenças ), e
análises bioquímicas para erros inatos do
metabolismo.
• O que é Amniocentese (Amostra de Líquido Amniótico)?
A AMNIOCENTESE é um procedimento médico que
consiste em uma punção abdominal da paciente para coleta
de uma amostra de Líquido Amniótico ( LA) contido no
interior da cavidade cório-amniótica na qual o feto está
completamente imerso, desde o início da gestação. A
amniocentese é um exame bem padronizado e conhecido
mas tem a desvantagem de ser realizada em período mais
avançado da gravidez, ou seja após 15 semanas e demorar
em média 20 dias para a obtenção de resultados.
 Amniocentese
• A AMNIOCENTESE é um procedimento médico
que consiste em uma punção abdominal da
paciente para coleta de uma amostra de Líquido
Amniótico ( LA) contido no interior da cavidade
cório-amniótica na qual o feto está completamente
imerso, desde o início da gestação. A
amniocentese é um exame bem padronizado e
conhecido mas tem a desvantagem de ser realizada
em período mais avançado da gravidez, ou seja
após 15 semanas e demorar em média 20 dias para
a obtenção de resultados.
 GESTAÇÃO MÚLTIPLA

• Em gemelares monozigóticos, a divisão

embrionária nos três primeiros dias de fertilização
resulta em uma gestação diamniótica e
dicoriônica;
• A divisão entre o 3o e o 9o dias leva a uma
gestação diamniótica monocoriônica;
• A divisão entre o 9o e o 12o dias resulta em
gestação monoamniótica e monocoriônica e, após
o 12o dia, o resultado são os gêmeos siameses.
 GESTAÇÃO MÚLTIPLA
• Importância da determinação pré-natal da corionicidade:
• • A corionicidade, e não a zigoticidade, é o fator mais
• importante na determinação do desfecho da gestação.
• • Em gemelares monocoriônicos, as taxas de abortamento
ou óbito perinatal, parto prematuro, restrição de rescimento
• intra-uterino e malformações fetais são mais elevadas do
que em gêmeos dicoriônicos.
• • O óbito intra-uterino de um dos gemelares
monocoriônicos está associado a um alto risco de morte
súbita ou dano neurológico grave no gêmeo sobrevivente.
Avaliação Doppler na Gestação
Reconhecer alterações na
onda de velocidade do
fluxo arterial e venoso,
tem serventia no
diagnóstico dos desvios
concernentes ao adequado
desenvolvimento fetal,
como a manifestação
precoce de
comprometimento
miocárdico, alterando o
risco fetal ao longo do
desenvolvimento
gestacional.
 Intestino

Rins

Membros inferiores
Placenta
 Avaliação Doppler na Gestação
• Primeiro trimestre: avaliação morfo-
genética, 11 a 14 semanas
CCN 45 a 84mm
Morfométricas: TN e ON
Bioquímicas: PAPP-A e b-HCG livre
Hemodinâmicas: DV
 Avaliação Doppler na Gestação
• Segundo trimestre: morfológico fetal, 20 a 26
semanas
Doppler artérias uterina e umbilical, predição para
DHEG e RCIU
• Terceiro trimestre: Doppler artérias uterinas,
artéria umbilical, artéria cerebral média, ducto
venoso: Vitalidade Fetal, Perfil Biofísico Fetal,
Perfil Hemodinâmico Fetal
 Avaliação Doppler na Gestação
• Doppler de onda pulsada
• Doppler color
• Doppler de potência (power)
 Avaliação Doppler na Gestação
OVF

Forma: chanfradura, perda de fluxo diastólico,

reversão de fluxo
Índices: Relação S/D
IP = S-D/Vm
IR = S-D/S
 Avaliação Doppler na Gestação
• Leito vascular materno (uterino, ovariano e
tubário): artérias uterinas
• Leito vascular placentário-umbilical-fetal:
Vasos placentários (espaço interviloso),
Artérias umbilicais, Aorta fetal, Artéria
carótida interna fetal, Artéria renal fetal,
Artéria Cerebral Média, Ducto venoso, Veia
Umbilical
 Leito vascular materno uterino
• Doença hipertensiva específica da gestação
• Neoplasia trofoblástica gestacional
• Detecção de fetos com baixo peso
• Diabetes
• Gemelaridade
• Acretismo placentário
• Tumores uterinos
 Leito vascular materno uterino
• •
Leito vascular materno uterino
 Leito vascular materno uterino
• •
 Leito vascular placentário
umbilical
• Dopplervelocimetria artéria umbilical,
metodologia mais sensível para reconhecer
os fetos com baixo peso e vitalidade fetal
Leito vascular placentário
umbilical
 Leito vascular placentário
umbilical
• Power Doppler com visualização da
• Artéria Umbilical no 1º trimestre

• Fluxo normal AU no 2º trimestre

• Fluxo normal AU no 3º trimestre

 Leito vascular fetal
• Aorta fetal
• Artéria carótida interna fetal
• Artéria renal fetal
• Artéria Cerebral Média
Ducto venoso
 Leito vascular fetal

• • Power Doppler com visualização do Círculo de

Willis e Artéria Cerebral Média

• Fluxo normal ACM no 1º trimestre

• Fluxo normal ACM no 2º and 3º trimestre

Leito vascular fetal
DV
• Power Doppler com
visualização do ducto
venoso
 Leito vascular fetal
DV
•
 Leito vascular fetal
DV
•
Dopplervelocimetria na avaliação
da vitalidade fetal
• DHEG, 7% das gestações, caracteriza-se
pelo apareciemnto após a vigésima semana
de gestação da tríade: hipertensão,
proteinúria e edema
• RCIU, 10% das gestações, caracteriza-se
pelo peso fetal abaixo do percentil 10 do
crescimento fetal, simétrico ou assimétrico
Dopplervelocimetria na avaliação
da vitalidade fetal
Doppler Artéria Umbilical

PHF
Doppler ACM
Vitalidade fetal preservada
PHF menor 1

AU

ACM
Vitalidade fetal comprometida
PHF maior 1

ACM

AU
Vitalidade fetal compremetida

Falência de múltiplos órgãos

Hipóxia fetal

Centralização do fluxo
 Centralização do fluxo
• Relação U/C maior que 1
• Distole zero/reversa artéria umbilical
• Redistribuição sanguínea cerebral: ACM
com vasodilatação
• ILA normal/diminuído
• CTR normal (centralização normoxêmica)
• Comprometimento venoso: DV onda “A”
zero/reversa; pulsação veia umbilical
• Morte fetal
 Vitalidade fetal comprometida
• 24 – 28 semanas
• 28- 34 semanas
• Acima de 34 semanas
 Vitalidade fetal comprometida
• Dopplervelocimetria de vasos intra-placentários:
predição de gestações de alto risco
• Relação IR P/U maior que 1, prevê complicações
obstétricas (DHEG, baixo peso fetal, sofrimento
fetal, óbito fetal, descolamento placentário
• Sensibilidade 89.4%, especificidade 69.2%, VPP
80.9% , VPN 81.8%

• Jaffe & Woods

 Vitalidade fetal comprometida
• Trudinger e cols (1986), em estudo
comparativo randomizado entre Doppler da
artéria umbilical e monitorização fetal
anteparto, mostraram ser o Doppler AU
mais eficiente em reconhecer precocemente
as alterações da vitalidade fetal.
 Avaliação Doppler na Gestação
• 1. A ecografia obstétrica é parâmetro suficiente no
acompanhamento da paciente com DHEG?
• 2. Quais as indicações e achados importantes do
Doppler na DHEG?
• 3. Ecocardiofetal, eco 3D/4D e morfológica,
apresentam indicações precisas
no acompanhamento da gestante portadora de
DHEG?
 CONCLUSÕES
• A proposta de um protocolo específico para realização do
Doppler do duto venoso é fruto do amadurecimento e rigor
técnico na realização e análise deste estudo. Tal proposta
deve servir como incentivo, para que profissionais possam
ser adequadamente treinados e capacitados para realização
do exame, no intuito da melhora na qualidade do
atendimento, com diagnósticos gestacionais mais precoces
e precisos, sempre pensando no bem maior, ou seja, o
binômio materno-fetal.