Mutações e aberrações cromossômicas

Mutação é uma alteração no material genético. Há dois tipos de mutação, a gênica e a

cromossômica. A mutação gênica é uma alteração no gene devido a mudanças na
frequência das bases nitrogenadas do DNA. A mutação cromossômica (aberração
cromossômica) é uma mudança no número ou na estrutura dos cromossomos. As
mutações podem resultar de uma alteração na sequência dos nucleotídeos, ou de quebras
e mudanças de posição dos fragmentos da molécula de DNA. Portanto são mutações as
alterações numéricas e estruturais dos cromossomos, que persistem através das
autoduplicações, transmitindo-se às células-filhas. Existem também erros que ocorrem
no RNA, no momento das transcrições ou das traduções, e afetam somente a própria
célula.

Agentes Mutagênicos

As mutações são produzidas por agentes mutagênicos, que compreendem

principalmente vários tipos de radiação, dentre os quais os raios ultravioleta, os raios X
e substâncias que interferem na autoduplicação do DNA ou na transcrição do RNAm,
determinando erros nas sequências dos nucleotídeos. Os agentes mutagênicos são
fatores que podem elevar a frequência das mutações. Em 1920, Hermann J. Muller
descobriu quem submetendo drosófilas ao raio X, a frequência das mutações aumentava
cerda de cem vezes em relação à população não exposta. O aumento na taxa de
mutações pode ser obtido pelo emprego de numerosos agentes físicos e químicos.
As aberrações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um
ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas
numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do número do cariótipo
normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas estruturais incluem
os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua
estrutura.Assim, os citologistas reconhecem:

(1) Alterações no Número de Cromossomos (Heteroploidia)

(2) Alterações na Estrutura dos Cromossomos.

Alterações no número de cromossomos

As variações numéricas são de dois tipos: as euploidias, que originam células com
número de cromossomos múltiplo do número haploide, e as aneuploidias, que originam
células onde há falta ou excesso de algum(ns) cromossomo(s). Assim, euploidias são
alterações de todo genoma; quanto a esse aspecto os indivíduos podem ser haploides
(n), diploides (2n), triploides (3n), tetraploides (4n), enfim, poliploides (quando há
vários genomas em excesso). Euploidias são raras em animais, mas bastante comuns e
importantes mecanismos evolutivos nas plantas. Na espécie humana, a ocorrência das
euploidias é incompatível com o desenvolvimento do embrião, determinando a
ocorrência do aborto. Células poliploides cujo número de cromossomos alcança 16n são
encontradas na medula óssea, no fígado e nos rins normais, além de ocorrerem em
células de tumores sólidos e leucemia.
Origem das Aneuploidias

As aneuploidias podem se originar de anomalias ocorridas na meiose (isto é, serem pré-

zigóticas) ou nas mitoses do zigoto (pós-zigóticas). Quando a não-segregação é pré-
zigótica, ela pode ter ocorrido na espermatogênese ou na ovulogênese. Na origem de
indivíduos com dois cromossomos X e um Y, a contribuição feminina é maior do que a
masculina; por outro lado, 77% dos casos onde há apenas um X tem origem em erros
ocorridos na espermatogênese. Nas aneuploidias autossômicas, a influência da idade
materna leva a supor que a participação feminina é maior do que a masculina. As
aneuploidias produzidas por erros na mitose do zigoto ou na segmentação dos
blastômeros são menos frequentes. As aneuploidias devem-se à não separação (ou não-
segregação) de um (ou mais) cromossomo(s) para as células-filhas durante a meiose ou
durante as mitoses do zigoto A não-segregação na mitose decorre do não-rompimento
do centrômero no início da anáfase ou da perda de algum cromossomo por não ter ele se
ligado ao fuso. A não-segregação na meiose é devida à falhas na separação dos
cromossomos ou das cromátides, que se separam ao acaso para um pólo ou outro. Na
meiose a não-segregação tanto pode ocorrer na primeira divisão como na segunda. No
primeiro caso, o gameta com o cromossomo em excesso, em lugar de ter apenas um dos
cromossomos de um dado par, ou seja, terá um cromossomo paterno e um materno. No
segundo, o gameta com o cromossomo em excesso terá dois cromossomos paternos ou
dois maternos, por exemplo. Quando em consequência desses processos de não-
segregação falta um cromossomo de um dado par, isto é, quando o número de
cromossomos da célula é 2n - 1, diz-se, que a célula apresenta monossomia para este
cromossomo. Se faltam os dois elementos do mesmo par 2n - 2, tem-se nulisomia. Se,
pelo contrário, houver aumento do número de cromossomos de um determinado par, a
célula será polissômica para o cromossomo em questão; ela
será trissômica, tetrassômica, pentassômica etc., conforme tiver 1, 2 ou 3
cromossomos a mais, sendo, nesses casos, o seu número cromossômico designado por
(2n + 1), (2n + 2), (2n + 3) etc.

Aneuploidias dos cromossomos sexuais:

Síndrome de Klinefelter

São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo

geralmente 47 XXY. Embora possam ter ereção e ejaculação, são estéreis, pois seus
testículos são pequenos e não produzem espermatozoides devido à atrofia dos canais
seminíferos. Outras características muitas vezes presentes são: estatura elevada, corpo
eunucoide, pênis pequeno, pouca pilosidade no púbis e ginecomastia (crescimento das
mamas). Além dessas alterações do sexo fenotípico, os pacientes com Síndrome de
Klinefelter apresentam uma evidente diminuição do nível intelectual, sendo esta tanto
mais profunda quanto maior for o grau da polissomia. Ao contrário do que ocorre na
Síndrome de Turner, os pacientes Klinefelter apresentam problemas no
desenvolvimento da personalidade, que é imatura e dependente, provavelmente em
decorrência de sua inteligência verbal diminuída.

Sindrome do triplo X ou Super fêmea

Mulheres com cariótipo 47 XXX ocorrem numa frequência relativamente alta: 1 caso
em 700 nascimentos aproximadamente. Elas apresentam fenótipo normal, são férteis,
mas muitas possuem um leve retardamento mental. Apresentam corpúsculo de Barr. Os
casos de mulheres 48 XXXX e 49 XXXXX são raros e se caracterizam por graus
crescentes de retardamento mental.

Sindrome do duplo Y ou Super macho

Indivíduos com cariótipo 47,XYY ocorrem com a frequência de 1 caso por 1.000
nascimentos masculinos. Embora sejam, na maioria, homens normais, os primeiros
estudos sugeriam que entre eles ocorria uma frequência extremamente alta de pacientes
retardados mentalmente e com antecedentes criminais; tais estudos revelaram que cerca
de 2% dos pacientes Internados em instituições penais e hospícios tinha este cariótipo, o
que mostrava serem os indivíduos XYY internados 20 vezes mais numerosos (em lugar
de 1 por mil, 2% corresponde a 20 por mil) do que na população livre. Uma
característica física bem evidente dos XYY é a estatura elevada, pois eles geralmente
têm mais de 180 cm, ou seja. são 15cm mais altos do que a média dos indivíduos
masculinos cromossomicamente normais.

Síndrome de Turner (XO)

É uma monossomia na qual os indivíduos afetados exibem sexo feminino mas

geralmente não possuem cromatina sexual. O exame de seu cariótipo revela comumente
45 cromossomos, sendo que do par dos cromossomos sexuais há apenas um X;
dizemos que esses indivíduos são XO (xis-zero), sendo seu cariótipo representado
por 45 X. Muitas dessas concepções terminam em aborto; é provável que 97% desses
conceitos sejam eliminados chegando a termo apenas 3%, de modo que essa
monossomia constitui uma das causas mais comuns de morte Intra-uterina. Por isso é
uma anomalia cromossômica rara, atingindo apenas 1 entre 3000 mulheres normais.
Trata-se, fundamentalmente, de mulheres com disgenesia gonadal, isto é, cujos ovários
são atrofiados e desprovidos de folículos; portanto, essas mulheres não procriam, exceto
em poucos casos relatados de Turner férteis, em cujos ovários certamente há alguns
folículos. Devido à deficiência de estrógenos elas não desenvolvem as características
sexuais secundárias ao atingir a puberdade, sendo, portanto, identificadas facilmente
pela falta desses caracteres; assim, por exemplo, elas não menstruam (isto é, têm
amenorreia primária). Quando adultas apresentam geralmente baixa estatura, não mais
que 150 cm; infantilismo genital – clitóris pequeno, grandes lábios
despigmentados, escassez de pêlos pubianos; pelve androide, isto é, masculinizada;
pele frouxa devido à escassez de tecidos subcutâneos, o que lhe dá aparência senil;
unhas estreitas; tórax largo e em forma de barril; alterações cardíacas e ósseas. No
recém-nascido frequentemente há edemas nas mãos e nos pés, o que leva a suspeitar da
anomalia.

Hermafroditismo

O hermafroditismo é uma anomalia sexual ainda pouco conhecida, configurando um

distúrbio morfológico e fisiológico das gônadas sexuais de um indivíduo, que
simultaneamente manifesta estrutura tecidual testicular e ovariana. Por análise do
cariótipo é sabido que não se trata de uma síndrome genética (mono ou trissomia
halossômica), relacionada aos cromossomos sexuais X ou Y. No entanto, pode estar
associado a uma ocorrência de dispermia, havendo fecundação normal (espermatozoide
e ovócito de segunda ordem - óvulo) e outra fecundação paralela anômola
(espermatozoide e um glóbulo polar – óvulo não diferenciado, em tese, inativo).

Aneuploidias Autossômicas

Síndrome de Down

Doença congênita caracterizada por malformações dos órgãos (coração, rins),

retardamento mental de moderado a severo, língua espessa, pés e mãos de pequenas
dimensões, alterações nas feições. É resultante de uma anormalidade na constituição
cromossômica: os indivíduos afetados apresentam um cromossomo extra - que se
acrescenta ao par de número 21 - em suas células (por esta razão a doença é também
denominada trissomia do 21). O termo mongolismo é um sinônimo usual: a presença de
fendas palpebrais oblíquas faz lembrar os indivíduos das raças orientais. Os pacientes
apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado.
O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, os
olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem
da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos
são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa ("prega
simiesca").

Trissomia do 13 - Patau

A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem

até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I
materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada. O
fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia.
Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos
congênitos e defeitos urigenitais. Com frequência encontram-se fendas labial e palatina,
anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.

Trissomia do 18-Edwards

A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta

trissomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47 XX ou XY, +18. Entre os
restantes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por
situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações. As manifestações
da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, às
vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado na região
occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena. O
pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os genitais externos são
anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio.
Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas.

Aberrações cromossômicas estruturais

São alterações que não modificam a quantidade de cromossomos de uma célula, mas
determinam o aparecimento de cromossomos anormais.
Deficiência ou Deleção

Um pedaço de cromossomo é perdido neste tipo de anomalia , que implica a perda de

muitos genes. Deficiências são percebidas durante o pareamento de cromossomos na
meiose . Um exemplo humano é a síndrome de cri du chat (síndrome do miado do
gato), em que falta um fragmento do braço curto do cromossomo 5. Caracterizada por
retardo mental, microcefalia, aspecto arredondado da face, presença de dobras
epicânticas nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato. Outro exemplo é o
cromossomo 22 curto ("cromossomo Filadélfia"), associado a uma forma de leucemia.

Inversão

Um pedaço de cromossomo se quebra, sofre rotação de 180º e solda-se novamente em

posição invertida. Por causa da alteração da ordem dos genes, o pareamento dos
homólogos na meiose.

Translocação

Trata-se da troca de pedaços entre cromossomos não-homólogos, diferente do que

ocorre no crossing-over, fenômeno normal e corriqueiro. Fala-se em translocaçào
reciproca e heterozigota, em que apenas um elemento de cada par sofre a troca. Na hora
do pareameto meiótico , ocorre uma figura em forma de cruz. É possível que a
translocação tenha sido um mecanismo de formação de novas espécies. Há umas
hipóteses sobre algumas espécies de drosófilas, todas com um numero diferente de
cromossomos, que poderiam ter se originado de uma espécie ancestral, a partir de
translocações de diversos tipos.

Duplicação

Na duplicação, há a formação de um segmento adicional em um dos cromossomos. De

modo geral, as consequências de uma duplicação são bem toleradas, pois não há falta de
material genético.

Síndrome de Wolf- Hirshhorn

Também denominada de síndrome do 4p-, trata-se de um distúrbio genético resultante

da deleção de parte do braço curto do cromossomo 4. Com alta mortalidade pós-natal,
um terço dos recém nascidos não resiste aos primeiros 12 meses devido a complicações
cardíacas e/ou infecções. Apresentam baixa estatura, hipotonia, microcefalia, alterações
cutâneas, fenda palatina, glabela proeminente, orelhas displasias, cardiopatias
congênitas, retardo mental, não há tratamento específico porem fisioterapia e terapia
ocupacional são recomendados para melhorar o quadro geral.

Anomalias causadas por genes mutantes

Hipercolestorolemia familiar é uma doença causada devido á mutação dos genes

responsáveis pela formação dos receptores celulares responsáveis pela fluidez dos
colesteróis no sangue. Nos portadores desse mal, o receptor celular que deveria remover
o LDL do sangue não funciona e a gordura se acumula nas artérias. Os portadores dessa
doença estão propensos a sofrerem infartos na adolescência ou ainda na infância.
Acondroplasia

É uma mutação da transição G para A do nucleotídeo 1138 no cromossomo 4p. Essa

doença afeta o gene do receptor número 3 do fator de crescimento dos fibroblastos
FGFR 3. Apresentam baixa estatura, comprimento normal do tronco, pernas arqueadas,
nariz com dorso achatado, testa proeminente, membros curtos.

Anomalias hereditárias

Doenças monogênicas
São doenças hereditárias produzidas pela mutação ou alteração na sequência de DNA de
um gene sozinho. Também se chamam doenças hereditarias mendelianas, por se
transmitir na descendência segundo as leis de Mendel. Conhecem-se mais de 6000
doenças hereditárias monogénicas, com uma prevalencia de um caso por cada 200
nascimentos. Exemplos de doenças monogênicas são:
Anemia Falciforme
Anemia drepanocítica, drepanocitose ou anemia falciforme (do latim falci-, foice e -
forme, formato de) é uma doença hematológica hereditária monogénica, caracterizada
pela produção anormal de hemoglobinas, entre as quais a mais comum é a forma HbS
(de Sickle, foice), que sob determinadas condições de desoxigenação, polimeriza,
deformando as hemácias, que assumem uma forma semelhante a foices, causando
deficiência no transporte de oxigénio e gás carbónico e outras complicações, nos
indivíduos acometidos pela doença. Por esse motivo, a anemia drepanocítica é também
conhecida por anemia falciforme. Do ponto de vista patogenético, está classificada entre
as anemias por "defeito da síntese de hemoglobina", a proteína que transporta oxigénio
presente nos glóbulos vermelhos, embora a anemia seja em parte determinada
pela hemólise esplénica. Os sintomas geralmente começam a aparecer entre os 5 e 6
meses de idade. Podem desenvolver-se vários problemas de saúde, tais como crises de
dor, anemia, infecções bacterianas e acidentes vasculares cerebrais. Podem desenvolver-
se dores crónicas à medida que a pessoa envelhece. A esperança média de vida
nos países desenvolvidos varia entre os 40 e 60 anos. A anemia falciforme ocorre
quando a pessoa herda duas cópias anormais do gene de hemoglobina, um de cada
progenitor.
Fibrose cística
A fibrose cística (FC) é uma doença genética que afeta principalmente os pulmões, mas
também o pâncreas, fígado, rins e intestino. Questões de longo prazo incluem
a dificuldade em respirar e tosse com muco, como resultado de frequentes infecções
pulmonares. Outros sinais e sintomas podem incluir infecções do sinus, crescimento
deficiente, fezes gordurosas, hipocratismo dos dedos da mão e do pé, e infertilidade na
maioria dos homens. Diferentes pessoas podem ter diferentes graus dos sintomas. A FC
é herdada de maneira autossômica recessiva. Ela é causada pela presença de mutações
em ambas as cópias do genepara a proteína reguladora da condutância transmembrana
na fibrose cística (CFTR). Aqueles com uma única cópia funcionando são portadores e,
caso contrário, são normais. CFTR está envolvido na produção de
suor, digestivo fluidos, e o muco. Quando CFTR não é funcional, secreções, que são
geralmente finas, em vez disso, tornam-se espessas. A condição é diagnosticada por
um teste do suor e testes genéticos. A triagem de recém-nascidos no parto acontece em
algumas regiões do mundo.
Doença de Batten
A doença de Batten (também conhecida como doença Spielmeyer-Vogt-Sjögren-
Batten) é uma doença genética rara, fatal, incurável e sem tratamento eficiente até o ano
de 2015, autossômica recessiva neurodegenerativa os primeiros sintomas aparecem na
infância, permitindo uma sobrevida de aproximadamente 5 anos. É a forma mais
comum de um grupo de distúrbios chamados ceroidolipofuscinose neuronal (ou LCN).
Os primeiros sintomas são descordenação motora, retrocesso cognitivo, estrabismo e
constipação intestinal crônica. Em estágio avançado a criança dificilmente fala, não
reconhece parentes e não se locomove, mantendo a maior parte do tempo uma feição
característica de língua para fora da boca. Embora a doença de Batten seja geralmente
considerada como a forma juvenil de NCL (ou "Tipo 3"), alguns médicos usam o termo
doença de Batten para descrever todas as formas de NCL. Historicamente, os NCLs
foram classificados por idade de início da doença como infantil NCL (INCL), NCL no
final da infância (LINCL), NCL juvenil (JNCL) ou NCL adulto (ANCL). Pelo menos
vinte genes foram identificados em associação com a doença de Batten, mas NCL
juvenil, a forma mais prevalente da doença de Batten, tem sido associada a mutações no
gene CLN3.
Doença de Huntington
A doença de Huntington ou coreia de Huntington é uma doença hereditária que causa
a morte das células do cérebro. Os primeiros sintomas são geralmente problemas subtis
a nível do humor ou das capacidades mentais. A estes sintomas segue-se falta de
coordenação motora e locomoção instável. À medida que a doença avança, começam-se
a manifestar movimentos do corpo bruscos, descoordenados e sem sentido. As
capacidades físicas vão progressivamente diminuindo até que a coordenação motora se
torna difícil e a pessoa se mostra incapaz de falar. As capacidades mentais geralmente
degeneram em demência. Os sintomas específicos podem variar entre as pessoas. Os
sintomas geralmente têm início entre os 30 e 50 anos de idade, mas podem manifestar-
se em qualquer idade. A cada nova geração, a doença pode-se manifestar cada vez mais
cedo. Cerca de 8% dos casos têm início antes dos 20 anos de idade e é comum
manifestarem sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson. As pessoas com
doença de Huntington muitas vezes desvalorizam a gravidade do problema. A doença
de Huntington é geralmente herdada de um dos pais, embora em 10% dos casos seja
causada por uma nova mutação genética. A doença é causada por uma
mutação autossómica dominante em qualquer uma das duas cópias de
um gene denominado huntingtina. Isto significa que um filho de uma pessoa com a
doença tem 50% de probabilidade de herdar a doença. Este gene fornece a informação
genética para uma proteína também denominada "proteína huntingtina". A expansão da
repetição do tripleto CAG nesse gene resulta numa forma mutante da proteína, que vai
gradualmente destruindo as células no cérebro.
Síndrome de Marfan
A Síndrome de Marfan, é uma desordem do tecido conjuntivo caracterizada
por membros anormalmente longos (aracnodactilia). A doença também afeta outras
estruturas do corpo, incluindo o esqueleto, os pulmões, os olhos, o coração e os vasos
sanguíneos, mas de maneira menos óbvia. A maioria destes indivíduos são altos (56%
têm estatura maior que 90% das pessoas de sua idade) e 88% têm dedos muito longos e
finos (aracnodactilia). Seu nome vem de Antoine Marfan, o pediatra francês que
primeiro a descreveu, em 1896. Indivíduos com esta doença apresentam frequentemente
anomalias a nível esquelético, ocular e cardiovascular, entre outras. Muitos dos
indivíduos afectados têm alterações das válvulas cardíacas e dilatação da aorta. É
identificada em aproximadamente 1 em 5000 indivíduos.
Hemocromatose
Hemocromatose é uma doença na qual ocorre depósito de ferro nos tecidos em virtude
de seu excesso no organismo. Os principais locais de depósito são o fígado, o pâncreas,
o coração e a hipófise. O excesso de ferro nesses órgãos progressivamente lesiona as
células e prejudica seu funcionamento. A hemocromatose pode ser hereditária, quando é
causada por uma anomalia genética, ou secundária, quando é provocada por outra
doença ou por fatores ambientais: um caso famoso é o da família Hemingway, à qual
pertencia o escritor americano Ernest Hemingway.
Deficiência de alfa-1-antitripsina

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma doença genética autossómica recessiva,

descrita pela primeira vez em 1963, de gravidade variável, relativamente rara. A alfa 1
antitripsina (A1-AT) é uma enzima proteica codificada por um gene localizado no braço
longo do cromossoma 14 – 14q –, região 31-32.3. É produzida no fígado e tem como
função inibir a elastase neutrofílica que, quando activa (a elastase neutrofílica), tem a
capacidade de destruir o parênquima pulmonar através da hidrólise das fibras de
elastina. Esta destruição do parênquima pulmonar, resulta em limitação do fluxo de ar
nos pulmões, portanto a deficiência de A1-AT é um dos fatores determinantes na DPOC
(doença pulmonar obstrutiva crônica).
Distrofia muscular de Duchenne
Essa é a forma mais frequente de distrofia muscular. Ocorre em meninos, e os primeiros
sinais de fraqueza muscular surgem assim que começam a caminhar, ao redor dos três
aos cinco anos de idade. Inicialmente percebe-se quedas frequentes, dificuldades para
subir escadas, levantar-se do chão e correr, principalmente quando comparadas a
crianças da mesma faixa etária. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é um
distúrbio genético ligado ao cromossomo X, que afeta principalmente indivíduos do
sexo masculino. Caracteriza-se pela degeneração progressiva e irreversível da
musculatura esquelética, levando a uma fraqueza muscular generalizada. A DMD é uma
doença degenerativa que afeta principalmente crianças do sexo masculino, tendo
incidência de 1,9 a 3,4 casos por 100.000 habitantes. É um distúrbio genético de caráter
recessivo, ligado ao cromossomo X, ocasionado pela deleção do gene que codifica a
proteína distrofina, essencial para a manutenção da membrana da célula muscular. O
gene afetado está localizado no braço curto do cromossomo X, na região Xp21. O
homem possui cromossomos sexuais XY e a mulher XX. Como a distrofina é
codificada no cromossomo X, o homem afetado sempre apresentará a síndrome, o
contrário da mulher que por possuir dois cromossomos X, quando um desses
cromossomos é afetado o outro compensará seu funcionamento, sendo a mulher
somente portadora. Em casos de crianças do sexo feminino que apresentam DMD, é
pelo fato de apresentar simultaneamente síndrome de Turner (cariótipo 45X)ou, mais
raramente, ser filha de pai afetado e mãe portadora. A distrofina é uma proteína presente
na membrana da fibra muscular ou sarcolema, responsável por estabilizar a membrana.
A falta de distrofina faz com que ocorram pequenos rompimentos do sarcolema,
provocando micro furos, que aumentam a passagem de Ca++ para dentro da célula,
levando essa fibra a necrose.
Síndrome do X frágil
Síndrome do X Frágil, Síndrome de Escalante ou Síndrome de Martin & Bell é a 2ª
causa herdada mais comum de retraso mental, e é também a causa conhecida mais
comum do autismo. Estima-se que afete 1 em cada 4000 homens e 1 em cada 6000
mulheres, com 1 em cada 150 mulheres sendo portadora do gene FMR1. É uma
síndrome causada pela mutação do gene FMR1 no cromossoma X, um gene ligado à
formação dos dendritos nos neurônios, uma mutação encontrada em 1 de cada 2000
homens e 1 em cada 4000 mulheres. Normalmente, o gene FMR1 contem entre 6 e 54
repetições do códon CGG (repetições de trinucleotídeos). Portadores do gene, mas com
intelecto normal, possuem entre 55 e 200 repetições. Pessoas com a síndrome do X
frágil, o alelo FMR1 tem mais de 200 repetições deste códon CGG. Uma expansão
desta magnitude resulta na metilação dessa porção do DNA, silenciando a expressão
da proteínaFMR1. A metilação do locus FMR1 resulta numa constrição e fragilidade
do cromossoma X nesse ponto, um fenômeno que deu o nome à síndrome (quanto mais
largo um gene mais fácil é rompê-lo). Homens XY com a síndrome nao aumentam o
número de tripletes nas próximas gerações e não passa o gene X para seus filhos, mas
suas filhas são sempre portadoras. Mulheres XX, tem metade da chance de ter sintomas,
porém seus óvulos podem aumentar o número de tripletes CGG para mais de 200 e
podem passar o gene tanto para seus filhos como para suas filhas.
Hemofilia A
A hemofilia A é um transtorno de coagulação, deficiência recessiva ligada ao sexo,
do fator VIII de coagulação. Segundo cifras da Organização Mundial da Saúde (OMS),
é o tipo mais comum de hemofilia, representando 85% a 90% dos casos divulgados
internacionalmente.
Fenilcetonúria
A Fenilcetonúria (PKU do inglês PhenylKetonUria) é uma doença genética rara
caracterizada por defeito da enzimafenilalanina hidroxilase (PAH).
Esta proteína catalisa o processo de conversão (hidroxilização)
da fenilalanina em tirosina, elemento importante na síntese da melanina. A ação da
fenilalanina hidroxilase (PAH) é transferir um átomo de oxigênio para o anel aromático
da fenilalanina. Posteriormente, um íon de hidrogênio (H+) liga-se ao oxigênio
completando a transformação em tirosina. A doença é autossômica recessiva e afeta
aproximadamente um em cada dez mil indivíduos da população caucasiana. As pessoas
com PKU (fenilcetonúria) possuem uma mutação no gene da PAH (fenilalanina
hidroxilase). Essa mutação pode acontecer em qualquer uma das milhares de bases
de ADN dentro do gene e mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima.
Algumas mutações fazem com que a enzima não mais reconheça a fenilalanina. Outras
mutações não impedem, mas retardam a ação da enzima. Existem também mutações que
tornam a enzima instável, com o catabolismo (velocidade de degradação) acelerado.
Esta doença pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem neonatal
(conhecida popularmente por teste do pezinho). A forma clássica da apresentação dessa
doença, envolve formação de amiloides tóxicos no cérebro de modo similar ao Mal de
Alzheimer e Mal de Parkinson. Uma forma mais moderada da doença pode ser chamada
de hiperfenilalaninemia (excesso de fenilalanina).
Doenças poligênicas
São um conjunto de doenças hereditárias produzidas pela combinação de múltiplos
fatores ambientais e mutações em vários genes, geralmente de diferentes cromossomos.
Também se chamam doenças multifatoriais. Por exemplo, sabe-se que múltiplos genes
influem na suscetibilidade de apresentar câncer de mama. Estes genes estão localizados
nos cromossomos 6, 11, 13, 14, 15, 17 e 22. Devido a este conjunto de causas
complexas, são bem mais difíceis de analisar que as doenças monogênicas ou os
transtornos cromossômicos. Algumas das doenças crônicas mais freqüentes são
poligênicas, como por exemplo:
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crónica e a forma mais comum
de demência. A doença manifesta-se lentamente e vai-se agravando ao longo do
tempo. O sintoma inicial mais comum é a perda de memória a curto prazo, com
dificuldades em recordar eventos recentes. Os primeiros sintomas são geralmente
confundidos com o processo normal de envelhecimento ou manifestações de stresse. À
medida que a doença evolui, o quadro de sintomas inclui dificuldades na linguagem,
desorientação, perder-se com facilidade, alterações de humor, perda de motivação,
desinteresse por cuidar de si próprio, desinteresse por tarefas quotidianas e
comportamento agressivo. Em grande parte dos casos, a pessoa com Alzheimer afasta-
se progressivamente da família e da sociedade. Gradualmente, o corpo vai perdendo o
controlo das funções corporais, o que acaba por levar à morte. Embora a velocidade de
progressão possa variar, geralmente a esperança de vida após o diagnóstico é de três a
nove anos. A doença de Alzheimer é a causa de 60–70% dos casos de demência. As
causas de Alzheimer ainda não são totalmente compreendidas. Pensa-se que 70% do
risco seja de origem genética com vários genes implicados. Entre outros fatores de
risco estão antecedentes de lesões na cabeça, depressão e hipertensão arterial. O
mecanismo da doença está associado às placas senis e aos novelos
neurofibrilares no cérebro. Quando se suspeita de Alzheimer com base no historial
clínico, o diagnóstico é geralmente confirmado com exames que avaliam o
comportamento e a capacidade de raciocínio da pessoa, podendo ser realizados exames
imagiológicos e análises ao sangue para descartar outras causas. No entanto, só é
possível determinar um diagnóstico definitivo através de um exame ao tecido
cerebral. O risco de Alzheimer pode ser diminuído com exercícios mentais, exercício
físico e controlo da obesidade. No entanto, estas recomendações não são apoiadas por
evidências fortes. Não existem medicamentos ou suplementos que tenham demonstrado
diminuir o risco.
Obesidade
Obesidade é uma condição médica em que se verifica acumulação excessiva de tecido
adiposo ao ponto de poder ter impacto negativo na saúde. Uma pessoa é considerada
obesa quando o seu índice de massa corporal (IMC) é superior a 30 kg/m2, e
com excesso de peso quando o seu IMC é superior a 25–30 kg/m2. O IMC é calculado
dividindo o peso da pessoa pelo quadrado da sua altura. A obesidade aumenta a
probabilidade de ocorrência de várias doenças, em particular de doenças
cardiovasculares, diabetes do tipo 2, apneia do sono obstrutiva, alguns tipos
de cancro, osteoartrite, e depressão. A causa mais comum de obesidade é uma
combinação de dieta hiperenergética, falta de exercício físico e suscetibilidade
genética. Alguns casos são causados por genes, doenças
endócrinas, medicamentos ou perturbações mentais. Não há evidências que apoiem
um metabolismo lento como causa de obesidade em pessoas obesas que comem
pouco. Em média, as pessoas obesas consomem mais energia do que as restantes, uma
vez que quanto maior a massa corporal, maior a necessidade de energia.
Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus, ou simplesmente diabetes, é um grupo de doenças metabólicas em
que se verificam níveis elevados de glicose no sangue durante um longo intervalo de
tempo. Os sintomas da elevada quantidade de glicose incluem necessidade frequente de
urinar e aumento da sede (polidipsia) e da fome (polifagia). Quando não é tratada, a
diabetes pode causar várias complicações. Entre as complicações agudas estão
a cetoacidose, coma hiperosmolar hiperglicémico ou morte. Entre as complicações a
longo prazo estão doenças cardiovasculares, acidentes vasculares cerebrais, doença
renal crónica, úlceras no pé e retinopatia diabética.
Existem várias causas para a diabetes:

Defeitos genéticos no funcionamento da célula β (beta):

Transmissão autossômica dominante de início precoce ('Maturity Onset Diabetes of the

Young')

Mutações no DNA mitocondrial

Defeitos genéticos no processamento de insulina ou ação da insulina

Defeitos na conversão pró-insulina

Mutações de gene responsável pela produção de insulina

Mutações de receptor da insulina

Entre outros.
Anormalidades Fetais
Transposição dos grandes vasos
As artérias do coração têm sua origem invertida, estando a Aorta ligada ao ventrículo
direito e a artéria pulmonar ao ventrículo esquerdo, o oposto da anatomia normal do
coração.
Tetralogia de Fallot
Existem quatro alterações, por isso a denominação “tetralogia”: 1-Comunicação
Interventricular, 2-Dextroposição da aorta, havendo um desalinhamento para a direita da
aorta ao sair do coração, 3-Obstrução de ventrículo direito e 4-Hipertrofia ventricular
direita, por excesso de trabalho deste ventrículo.
Anencefalia
É uma alteração congênita que atinge cerca de 1 / 1.000 bebês. Anencefalia significa
“sem cérebro”, mas o termo não está totalmente correto, já que o bebê atingido não
possui partes do cérebro, mas o tronco cerebral está presente.
Espinha Bífida
A espinha bífida é uma malformação congênita causada por uma ausência de fusão das
estruturas embrionárias da linha média (tubo neural embrionário). Esta patologia é uma
das lesões da medula espinhal mais comumente observada, podendo afetar toda a
extensão da mesma.
Paramiloidose
O seu nome correto é polineuropatia amiloidótica familiar (PAF), ou paramiloidose,
mas é mais conhecida como doença dos pezinhos porque afeta inicialmente os membros
inferiores. É causada pela alteração da estrutura de uma proteína produzida
essencialmente pelo fígado, a transtirretina.