1) Os fármacos podem encontrar-se na fase amorfa ou na fase cristalina.

Os
fármacos na fase amorfa são cada vez mais utilizados com o objetivo de
melhorar propriedades biofarmacêuticas.
a) Explique a diferença entre o estado amorfo e o estado cristalino.
Nos materiais cristalinos, o arranjo dos átomos, moléculas ou íons ocorre de
maneira regular obedecendo a uma determinada sequência e orientação dentro
do retículo cristalino.
Nos materiais amorfos, tal regularidade não é observada.
b) Quais são os riscos de se formular um medicamento utilizando fármacos
amorfos?
Apesar de os fármacos amorfos terem um aumento da solubilidade e da
dissolução, geralmente apresentam menor estabilidade termodinâmica, devido
a mudança de fase pode cristalizar-se , gerando, por exemplo, prejuízos para a
biodisponibilidade.
b) Como evitar que tais riscos acarretem problemas para o produto?
A transição polimórfica pode ocorrer durante a produção e/ou o armazenamento
do medicamento. Processos como secagem,101,102 moagem,103,104
granulação,105 extrusão por fusão106 e compressão105 podem induzir esta
transformação.27 Assim, a escolha da tecnologia adequada para a produção
deve ser criteriosa ao levar em consideração possíveis transições de fase.
Um sistema amorfizado de vemurafenibe foi preparado por meio de uma
coprecipitação, na qual foi formada uma dispersão sólida estabilizada por
polímero. Este método empregado foi mais viável que outras técnicas avaliadas,
como a extrusão por fusão e a secagem por aspersão (spray drying).
c) Quais técnicas podem ser utilizadas para caracterizar e monitorar produtos
desenvolvidos com fármacos amorfos?
DRX, DSC, TG, RMN, FTIR, RAMAN

Já é amplamente sabido que diferentes formas cristalinas de um fármaco pode

gerar grandes impactos na biodisponibilidade e em outras propriedades
farmacêuticas.

a) Quais tipos de formas cristalinas um fármaco pode apresentar? Explique

a diferença entre elas.

polimorfos,
O polimorfismo ocorre quando um mesmo composto químico difere em seu
arranjo interno, estrutural

solvatos,
Compostos podem cristalizar-se com moléculas de solventes, fazendo este,
parte da estrutura cristalina e formando solvatos (Figura 3). Quando a água é o
solvente presente na estrutura cristalina, este solvato é denominado hidrato.50
A presença do solvente na estrutura influencia no padrão de interações
intermoleculares e confere propriedades físico-químicas diferenciadas para a
forma sólida.

sais
Alguns IFAs são eletrólitos fracos podendo formar sais (Figura 3). Cada sal
apresenta propriedades físico-químicas únicas, geralmente abrangendo uma
série maior de formas sólidas do que apenas os polimorfos de IFAs puros.53 A
escolha do sal adequado pode ser justificada por possibilitar maior controle da
taxa de absorção, maior estabilidade química, maior biodisponibilidade e
melhores características de processabilidade.

cocristais
Os cocristais (Figura 3) consistem em dois ou mais componentes que são puros
e sólidos à temperatura ambiente. Estes componentes coexistem em uma razão
estequiométrica entre um ou mais IFAs moleculares ou iônicos e um ou mais
coformadores. Diferentemente dos sais, nos cocristais nenhuma transferência
de cargas ocorre, seus componentes interagem por ligações de hidrogênio ou
outras interações não covalentes

b) Além da biodisponibilidade, outras propriedades farmacêuticas podem ser

impactadas. Cite-as.

Empacotamento:
Volume da cela unitária
Densidade
Indice de Refração
Higroscopicidade

Mecânicas:
Dureza
Força de Tensão
Compressibilidade
Fluxo

Superficiais:
Energia Livre de Superfície
Tensão Interfacial
Morfologia
Área Superficial

Termodinâmicas:
Temperatura de Fusão
Entalpia e Entropia
Solubilidade
Pressão de Vapor
Cinéticas:
Taxa de Dissolução
Taxas de Reações no estado sólido
Estabilidade

Espectroscópicas:
Transições Eletrônicas, vibracionais e rotacionais
Transições de Spin Nuclear

c) Por que existem casos de polimorfos que impactam na biodisponibilidade de

fármacos e casos em que esta propriedade não é relevante para tal parâmetro
biofarmacêutico?

polimorfos de IFAs da Classe II, por exemplo, que apresentem diferenças na

solubilidade podem impactar significativamente na biodisponibilidade, não sendo
possível demonstrar bioequivalência entre as formas sólidas.
Em casos que polimorfos diferentes são bioequivalentes

3) O conhecimento da estrutura cristalina de polimorfos é essencial para maior

entendimento de características farmacêuticas de insumos, pois é possível fazer
uma correlação estrutura-propriedade. Além da determinação de estrutura,
variadas técnicas podem ser usadas para identificação do polimorfo presente em
amostras
a) Qual é a técnica principal para a determinação de uma estrutura cristalina
(como as moléculas do fármaco estão dispostas no cristal)?

Difração de Raio X de Monocristal

b) Cite 3 técnicas que podem ser usadas para identificação de polimorfos.

Escolha 1 técnica e explique seu funcionamento e por que ela pode ser usada
neste tipo de caracterização.

RAMAN
Ressonância magnética nuclear no estado sólido (SSNMR)
A difração de raios X de monocristal é utilizada para a determinação detalhada
da estrutura cristalina. Seu espectro fornece informações estruturais sobre os
cristais: parâmetros de cela unitária, densidade, ordem do cristal, conformação
molecular, empacotamento molecular e padrão das ligações de hidrogênio. A
difração de raios X de pó (PXRD) é muito utilizada na identificação qualitativa de
fases ou de misturas de fases e é uma das técnicas mais importantes para a
caracterização e quantificação de polimorfos.

4) Além do polimorfismo e arranjo interno, outras características de estado sólido

de fármacos são importantes e podem gerar impacto em propriedades
farmacêuticas.
a) Cite 2 outras características de estado sólido que devem ser investigadas na
pré-formulação.
Estabilidade e Informação Estrutural

c) Quais técnicas de caraterização podem ser usadas para avaliação das 2

características citadas.
Termogravimetria e Difração de Raio X