ATUALIZAÇÕES EM

ESQUIZOFRENIA

Epidemiologia
e Genética

Martinus T. van de Bilt

• 1. Epidemiologia
• 2. Genética
• 3. Neuropatologia
• 4. Refratariedade
• 5. Primeiro Episódio Psicótico

EPIDEMIOLOGIA

12/05/2018

Medida básica de carga de doença: DALY – Disability Adjusted Life Years

• 1 DALY: 1 ano de vida saudável perdido para uma doença
• Cálculo: soma dos anos vividos com incapacitação + soma dos anos perdidos
devido a morte prematura por uma dada doença.

Ainda que seja uma doença de baixa prevalência, esquizofrenia é a 12ª. mais
Incapacitante de 310 doenças listadas na GDB 2016.

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 GDB 2016 explora:
• Como mudanças no crescimento populacional e
envelhecimento impactam na epidemiologia ao longo do
tempo.
• Como a carga para a doença varia com a geografia e o
status de desenvolvimento.

• início de esquizofrenia na adolescência e na idade adulta jovem

• pico de prevalência por volta dos 40 anos de idade
• declínio nos grupos etários mais velhos
• Sem diferenças de gênero na prevalência.

• Globalmente, a prevalência aumentou de

• 13,1 milhões de casos em 1990 para
• 20,9 milhões de casos em 2016
• 70,8% (ou 14,8 milhões) desses casos na faixa etária de 25 a 54 anos

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 • Leste da Ásia Oriental teve o maior aumento absoluto na
prevalência, de aproximadamente 4,9 milhões de casos
em 1990 para 7,2 milhões de casos em 2016.
• No entanto, os maiores aumentos percentuais no
período de 1990 a 2016 ocorreram no leste da África
Subsaariana (126%) e no Norte da África / Oriente
Médio (128%).
• Estes aumentos são atribuíveis ao significativo
crescimento populacional durante este período.

• Diferenças nos DALYs de acordo com o nível de renda dos países:

• Carga de esquizofrenia em países de renda média e baixa é de
cerca de 4 vezes a carga em países de renda alta
• Atribuível ao crescimento populacional nesses países

• 21 milhões de pessoas estão vivendo com esquizofrenia,

globalmente.
• Este número deverá continuar a aumentar com o
crescimento e o envelhecimento da população.
• A maioria dessas pessoas vive em países de baixa e
média renda.
• maior carga da esquizofrenia está na faixa etária de 25 a
54 anos, em que os indivíduos têm maior probabilidade
de serem economicamente produtivos.

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 • 1. Epidemiologia
• 2. Genética
• 3. Neuropatologia
• 4. Refratariedade
• 5. Primeiro Episódio Psicótico

GENÉTICA

Fatores genéticos e ambientais dependem uns dos outros

Interações gene-ambiente refletem:
• mecanismo causal em que uma ou mais variantes genéticas + um ou mais fatores ambientais
contribuem para a causa de uma condição no mesmo indivíduo
• com os fatores genéticos influenciando a sensibilidade às exposições ambientais

FATORES DE RISCO AMBIENTAIS

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 Embora existam importantes fatores de risco ambientais
que contribuem para uma grande proporção de casos de
SMI, há grandes diferenças individuais no impacto das
exposições ambientais.
As marcantes diferenças individuais na sensibilidade a
exposições potencialmente patogênicas são, pelo menos
parcialmente, devido a fatores genéticos.
A combinação de herdabilidade muito alta e fatores
ambientais sugere que uma grande proporção de casos de
SMI deve ser devida a uma sinergia entre causas genéticas
e ambientais.

• Se um único fator ambiental pode explicar 30 ou 40%

dos casos de uma doença que é 80% hereditária, parte
da herdabilidade deve ser devida à ação conjunta de
genes e ambiente.
• A maneira como a hereditariedade é estimada em
estudos com gêmeos significa que as interações gene-
ambiente envolvendo fatores ambientais que são
compartilhados dentro de uma família são atribuídas ao
componente genético.

Estimativas de herdabilidade de estudos

genéticos de gêmeos e de estudos moleculares
para esquizofrenia (SCHZ), transtorno bipolar
(BPD) e transtorno depressivo maior (MDD)

As grandes “lacunas de herdabilidade”

para esquizofrenia e transtorno bipolar
sugerem que as interações gene-ambiente
podem potencialmente explicar uma grande
proporção de casos de SMI.

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 • Interações gene-ambiente envolvendo variantes
genéticas moleculares específicas

GENE COMT + ABUSO NA INFÂNCIA +

CANNABIS

Alemani, 2011

PE: Psychotic Experiences

• uso de cannabis + SNP Val158Met do gene COMT : sem efeito sobre PEs positivos quando
os indivíduos não são expostos a abuso na infância (linhas vermelha e azul).
• uso de cannabis em indivíduos expostos ao abuso na infância tem efeitos opostos,
dependendo de seu genótipo (linhas roxas e verdes).
• Alelo Met do gene COMT + exposição a abuso infantil sem uso de cannabis :
Pontuação de PEs positivos aumenta (linha verde).
• Alelo Val do gene COMT + exposição a abuso infantil com uso de cannabis :
pontuação de PEs positivos aumenta (linha roxa).
• A COMT e a cannabis podem fazer parte de um complexo mecanismo causal que leva a
sintomas psicóticos e esquizofrenia

GENE AKT1 + CANNABIS

• Polimorfismo (rs2494732) no gene AKT1 que
interage com o uso de cannabis na
patogênese da psicose:
• Portadores do genótipo C / C:
> probabilidade de desenvolver doença
psicótica após uso de cannabis
• Essa interação gene-ambiente entre AKT1
rs2494732
• é altamente plausível: AKT1 codifica
uma serina/treonina quinase que
retransmite sinal dos receptores
canabinoides
• É robusta: replicada em três análises no
relatório primário e uma replicação
independente.
• Uso diário de cannabis por homozigotos
rs2494732 alelos C aumenta o risco de
psicose 7 vezes
• Evitar o uso pesado de cannabis é altamente
recomendável para indivíduos portadores
Winkel, 2011 desse genótipo

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 EXPOSIÇÃO A CMV + VARREDURA DE
GENOMA

• Varredura do genoma por variantes genéticas que poderiam sensibilizar indivíduos para
desenvolvimento de esquizofrenia após serem expostos ao citomegalovírus no útero
• 488 casos de esquizofrenia e 488 controles saudáveis do registro populacional dinamarquês
• Anticorpos contra citomegalovírus em manchas de sangue seco retiradas de bebês no
nascimento
• Extração nas mesmas manchas de sangue de DNA + genotipagem de meio milhão de SNPs.
• o SNP rs7902091 no gene CTNNA3 apresentou interação significativa com a infecção materna
por citomegalovírus em causar esquizofrenia.
Borglum, 2014

DIREÇÕES FUTURAS

• Pesquisas GWAS voltadas para interações gene-ambiente devem ser uma prioridade
• Como o poder estatístico para detectar interações gene-ambiente é menor do que o
poder estatístico para detectar associações diretas de desordens gênicas, serão
necessárias grandes amostras.
• Paradoxalmente, esses esforços sofrem pela indisponibilidade de exposições ambientais
avaliadas com confiabilidade, e não por genotipagem genômica ampla.
• Os últimos GWAS de esquizofrenia envolveram várias dezenas de milhares de casos e
dezenas de milhares de controles. No entanto, a maior investigação de interações gene-
ambiente na esquizofrenia envolveu menos de 1000 casos.
• Evidências têm mostrado que a qualidade da avaliação de variáveis ambientais é
essencial.
• A replicabilidade das interações entre a COMT e o consumo de cannabis pode depender
de como a exposição à cannabis é caracterizada, incluindo a idade e a frequência de
utilização, bem como o tipo de cannabis utilizado.

Obrigado

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